引用本文： 冯海沜, 周宸, 罗远明, 魏海龙, 葛慧青, 刘辉国, 张建初, 潘频华, 李先华, 周晖, 谢秀芳, 程丽娜, 易梦秋, 张嘉瑞, 阿地拉·艾力, 彭丽阁, 刘玉, 蒲佳琪, 刘亮, 张小红, 周海霞, 易群. 慢性阻塞性肺疾病急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素、临床特征及短期预后分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(2): 89-95. doi: 10.7507/1671-6205.202302025 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是呼吸系统常见的慢性疾病，具有持续性气流受限及呼吸道症状的特点，是世界第三大死因[1]。我国是慢阻肺高发国家，近期的研究表明，40岁以上的人群患病率已高达13.7%，估算我国慢阻肺患者近一亿[2]。慢阻肺的急性加重是慢阻肺疾病管理中的重要事件，每一次的急性加重，对患者肺功能都是一次打击，也是慢阻肺患者住院和死亡的主要原因[3]；细菌感染既是慢阻肺急性加重的诱发因素也是使慢阻肺急性加重病情加重造成不良预后的重要原因。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa, P.a）属于革兰阴性菌，是临床最常见的非发酵葡萄糖专性需氧菌，也是最常见的从呼吸道分离出的细菌之一[4, 13]。患者呼吸道一旦感染铜绿假单胞菌，无论是社区获得性肺炎还是医院获得性肺炎或是呼吸机相关性肺炎，总病死率均会增高[4]。而对于慢阻肺的患者，本身即具有呼吸道屏障功能受损、自洁能力下降、肺功能差等基础，较正常人相比更容易出现铜绿假单胞菌感染。目前研究慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素的相关研究并不少见，然而各个研究的结果不尽相同，而且大都是单中心、小样本的研究。我们通过一项多中心、大样本的回顾性研究，探讨慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素、临床特征及短期预后，旨在为慢阻肺急性加重患者中铜绿假单胞菌感染的防治提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
研究对象来源于由四川大学华西医院牵头的一项全国多中心的慢阻肺急性加重住院患者的注册登记研究（简称MAGNET研究）。该注册登记研究连续纳入了2017年9月—2021年7月国内10家大型综合三甲医院（四川大学华西医院、广州医科大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中南大学湘雅医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、乐山市人民医院、九江市第一人民医院、成都大学附属医院、内江市第一人民医院）因慢阻肺急性加重住院治疗的患者，收集患者的病史、症状体征、实验室检查、影像学检查和治疗等临床资料，并随访患者的预后。本研究是对上述注册登记研究纳入的慢阻肺急性加重患者临床资料的回顾性分析。慢阻肺急性加重的诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[5]。铜绿假单胞菌感染的诊断标准符合《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022版）》[4]中关于铜绿假单胞菌下呼吸道感染的诊断标准。
纳入标准：（1）因慢阻肺急性加重就诊且需住院治疗的患者；（2）年龄≥40岁。（3）病例组的纳入标准还包括符合铜绿假单胞菌下呼吸道感染的诊断标准[4]。排除标准：（1）铜绿假单胞菌定植的患者（即铜绿假单胞菌痰培养阳性但不符合铜绿假单胞菌感染的情况）；（2）缺乏完整的临床资料。
本研究经四川大学华西医院生物医学伦理分委会批准（2019年审1056号），通过中国临床试验注册中心（ChiCTR2100044625）临床试验注册。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
收集患者入院时的基础情况（年龄、性别、体质指数、吸烟史、稳定期的肺功能等）、合并症、入院时的症状体征、实验室检查指标、胸部影像学表现等信息，记录患者住院期间接受治疗的情况（全身糖皮质激素使用情况、抗生素使用情况、重症监护病房的入住情况、机械通气使用情况等）及预后指标（院内死亡、住院时间及住院费用）。
1.2.2 分组
将住院期间慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的患者作为病例组。在慢阻肺急性加重不合并铜绿假单胞菌感染或定植的病例中，按照2∶1的比例随机选取与病例组同时期同中心住院的患者作为对照组，进行病例对照研究。比较两组患者入院时基础情况、合并症、临床表现、治疗及预后等指标的差异，并探讨慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素。
1.3 统计学方法
采用SPSS 23.0统计学软件。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用独立样本的t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用独立样本的Mann-Whitney U检验。计数资料以例（百分比）［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验。基于单因素分析结果，对慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的可能危险因素进行多因素二元logistic回归分析，计算比值比（odds ratio，OR）值及95%可信区间（confidence interval，CI）。统计学检验为双尾检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
MAGNET注册登记研究总共纳入了14007例慢阻肺急性加重住院患者，其中338例（2.41%）合并铜绿假单胞菌感染（病例组），包含了57例（16.9%）耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌。按照2:1匹配的原则在同时期同一中心住院的患者中随机匹配了676例慢阻肺急性加重不合并铜绿假单胞菌感染或定植的患者作为对照组。
2.2 病例组及对照组的基础情况
病例组年龄中位数为71.80岁，小于对照组的73.62岁（P<0.05）。病例组中女性占比为32.5%，高于对照组（26.5%）（P<0.05）。病例组的体重指数（ body mass index ， BMI）为（21.26±3.86）kg/m2，较对照组（22.27±4.34）kg/m2低（P<0.05）。在有吸烟史的患者比例上，病例组（50.6%）低于对照组（60.9%）（P<0.05）。在稳定期肺功能指标方面，两组的差异并无统计学意义。合并症方面，病例组合并支气管扩张、慢性肺源性心脏病、帕金森病、结缔组织疾病的比例明显高于对照组（均P<0.05）。而两组患者在合并高血压、冠心病、充血性心力衰竭、支气管哮喘、间质性肺炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、糖尿病、恶性肿瘤、慢性肾功能不全、脑卒中、阿尔兹海默症、深静脉血栓方面差异无统计学意义（均P>0.05）。结果见表1。
表1
病例组和对照组的基础情况［M（Q1，Q3）/例（%）/（
）］
2.3 病例组及对照组的临床特征比较
病例组合并咳嗽、咯痰、脓痰、呼吸困难的比例较对照组高（P<0.05），合并胸闷的比例较对照组低（P<0.05）；两组在喘息、咯血、心悸、胸痛、意识不清、疲乏等症状方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。病例组的中性粒细胞百分比、血小板计数、红细胞沉降率、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平均高于对照组，嗜酸性粒细胞百分比、血清白蛋白水平较对照组更低，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组在红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数、pH、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、尿素氮、肌酐、D-二聚体、纤维蛋白原、降钙素原、C反应蛋白水平方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。病例组的支气管扩张肺部CT影像学表现比例明显高于对照组，除此以外，其他影像学表现的差异均无统计学意义（均P>0.05）。 结果见表2。
表2
病例组和对照组的症状体征、实验室检查、CT表现比较［例（%）/（
）/M（Q1，Q3］
2.4 病例组和对照组的治疗情况及预后
病例组在住院期间接受有创机械通气的比例、使用抗生素的比例明显高于对照组（P<0.05）；两组在住院期间使用全身糖皮质激素、使用无创机械通气、入住重症监护病房方面的差异无统计学意义（P>0.05）。在预后方面，病例组在住院期间死亡率、住院时间方面明显高于对照组（P<0.05）；二者在住院的总费用方面的差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表3。
表3
病例组和对照组的在院治疗情况及预后［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.5 慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的危险因素分析
通过上述的单因素分析，结合各因素的临床意义，将性别（女）、慢性肺源性心脏病、支气管扩张症病史或影像学所见支气管扩张、帕金森病、结缔组织疾病、PaCO2≥45 mm Hg、血清白蛋白<35 g/L、使用抗生素、有创机械通气作为慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的潜在危险因素纳入了多因素logistic回归分析。结果表明：合并支气管扩张、合并帕金森病、PaCO2≥45 mm Hg、血清白蛋白<35 g/L、有创机械通气是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素（P<0.05）。结果见表4。
表4
慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的危险因素分析
3 讨论
慢阻肺急性加重住院患者容易合并铜绿假单胞菌感染，因其治疗困难、耐药率高而被大家所重视。围绕这方面的研究大多集中在细菌耐药机制、药敏特征方面[15]，而针对临床特征、危险因素、预后分析的研究相对较少，且多为小样本单中心研究，结论也不尽相同。我们通过一项多中心、大样本的回顾性研究，探讨了慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素、临床特征及短期预后。结果发现慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的发病率为2.41%，国内外文献报道约1.11%～20%的慢阻肺急性加重患者呼吸道存在铜绿假单胞菌[6-7]，这与我们的结果基本相符。我们发现慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染组的预后较对照组更差，具体表现为住院死亡率更高、住院时间更长。所以在慢阻肺急性加重住院患者中做到早期预警、识别及诊治铜绿假单胞菌感染，对改善患者预后具有重要意义。
在临床特点方面，本研究发现慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的患者有咳嗽、咯痰、咯脓痰、呼吸困难的比例较对照组更高，这与既往报道的一致[16]。实验室检查方面，病例组的炎症指标（包括白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、红细胞沉降率、降钙素原等）均高于对照组，但仅中性粒细胞及红细胞沉降率有统计学意义，这提示慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染后肺部及全身的炎性反应可能更重，对肺功能的打击可能也更严重[21]。而病例组的血清白蛋白水平较对照组更低，并且出现低蛋白血症的比例更高，进一步多因素分析显示低蛋白血症是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素之一，这与以往的文献报道一致[8-9]。影像学方面，除了支气管扩张以外，慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的病例组与对照组相比并未有任何其他特征性的表现，所以单从影像学特征上很难判断慢阻肺急性加重是否合并铜绿假单胞菌感染。
本研究发现支气管扩张、有创机械通气、血清白蛋白低于35 g/L、PaCO2≥45 mm Hg、帕金森病是慢阻肺急性加重住院患者合并铜绿假单胞菌感染的危险因素。支气管扩张是公认的铜绿假单胞菌感染或定植的危险因素[17-19]，我们的研究再次在慢阻肺急性加重患者中证实了这一点。支气管扩张的患者因为其气道的正常结构被破坏，可出现支气管黏膜纤毛清除功能损害、支气管阻塞或牵拉、气道分泌物潴留等情况，从而更容易发生病原体感染。扩张的支气管一旦出现铜绿假单胞菌定植便难以清除[24-25, 27]，容易导致反复感染和病情急性加重。我们发现有创机械通气也是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素，这也被一些研究证实[14, 28-30]；有创机械通气的人工气道建立属于侵入性操作，气道黏膜中定植的铜绿假单胞菌可凭借气流逆行地进入肺部而发生感染[12]。低蛋白血症在慢阻肺患者中比较常见。血清白蛋白不仅可以评价患者的营养状态，亦可以提示患者的肺功能恶化和高病死率风险[10]。在此之前已有文献报道称低蛋白血症是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素，我们的研究也证实了这一发现[20]。低蛋白血症能够让尿道黏膜、呼吸道合成分泌型IgA的能力降低，从而让铜绿假单胞菌感染的风险增加[11]。之前有研究报道称高碳酸血症性呼吸衰竭是慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染或定植的独立危险因素，这与我们的研究结果一致[21]；但该研究未提及可能的机制，所以高碳酸血症增高铜绿假单胞菌感染风险的机制还需要进一步研究。令人意外的是我们的研究还发现帕金森病可能是慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的危险因素，且在所有危险因素中权重最高，合并帕金森病的慢阻肺急性加重患者发生铜绿假单胞菌感染的风险是不合并这一疾病患者的5.14倍。对于帕金森病，其发病原因尚不明确，有报道称其发病与颅内的复杂混合性感染有关系，并在大脑切片中发现属于铜绿假单胞菌的DNA特征性片段[13]，这说明帕金森病的患者体内大概率存在铜绿假单胞菌的定植；然而帕金森病与慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的关系目前尚未见文献报道。我们推测因为帕金森病患者容易发生误吸，导致上气道定植的铜绿假单胞菌更易进入下呼吸道从而增加感染风险。另外，本研究中合并帕金森病的慢阻肺急性加重患者总体样本量偏少，所以帕金森病是否会增加慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的风险仍需要大样本的研究来进一步验证。
既往有研究发现铜绿假单胞菌感染与全身糖皮质激素使用[14, 22]及抗生素的使用[23, 26]有关，但我们的研究提示病例组与对照组在是否使用全身糖皮质激素方面的差异无统计学意义。本研究虽然发现病例组抗生素使用比例较对照组更高，但最终的多因素logistic回归分析结果显示抗生素使用并不是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素。但本研究仅记录了住院期间是否使用抗生素，并未采集抗生素的种类、使用时间等信息，这可能是造成与文献研究结果不一致的原因。另外，有文献报道合并慢性肺源性心脏病也可能是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素[8, 14]，本研究的单因素分析也发现该因素在病例组与对照组之间存在差异，但最后多因素logistic回归模型并未纳入这一因素，所以全身糖皮质激素、抗生素的使用以及慢性肺源性心脏病是否是危险因素尚有待进一步研究。
综上所述，慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的发病率较高，预后较差。帕金森病、支气管扩张、有创机械通气、血清白蛋白<35 g/L、PaCO2≥45 mm Hg是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素。在临床实践中，对合并上述危险因素的慢阻肺急性加重患者应提高警惕，以做到早发现早干预铜绿假单胞菌感染，从而提高临床疗效、降低病死率、改善患者预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是呼吸系统常见的慢性疾病，具有持续性气流受限及呼吸道症状的特点，是世界第三大死因[1]。我国是慢阻肺高发国家，近期的研究表明，40岁以上的人群患病率已高达13.7%，估算我国慢阻肺患者近一亿[2]。慢阻肺的急性加重是慢阻肺疾病管理中的重要事件，每一次的急性加重，对患者肺功能都是一次打击，也是慢阻肺患者住院和死亡的主要原因[3]；细菌感染既是慢阻肺急性加重的诱发因素也是使慢阻肺急性加重病情加重造成不良预后的重要原因。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa, P.a）属于革兰阴性菌，是临床最常见的非发酵葡萄糖专性需氧菌，也是最常见的从呼吸道分离出的细菌之一[4, 13]。患者呼吸道一旦感染铜绿假单胞菌，无论是社区获得性肺炎还是医院获得性肺炎或是呼吸机相关性肺炎，总病死率均会增高[4]。而对于慢阻肺的患者，本身即具有呼吸道屏障功能受损、自洁能力下降、肺功能差等基础，较正常人相比更容易出现铜绿假单胞菌感染。目前研究慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素的相关研究并不少见，然而各个研究的结果不尽相同，而且大都是单中心、小样本的研究。我们通过一项多中心、大样本的回顾性研究，探讨慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素、临床特征及短期预后，旨在为慢阻肺急性加重患者中铜绿假单胞菌感染的防治提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
研究对象来源于由四川大学华西医院牵头的一项全国多中心的慢阻肺急性加重住院患者的注册登记研究（简称MAGNET研究）。该注册登记研究连续纳入了2017年9月—2021年7月国内10家大型综合三甲医院（四川大学华西医院、广州医科大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中南大学湘雅医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、乐山市人民医院、九江市第一人民医院、成都大学附属医院、内江市第一人民医院）因慢阻肺急性加重住院治疗的患者，收集患者的病史、症状体征、实验室检查、影像学检查和治疗等临床资料，并随访患者的预后。本研究是对上述注册登记研究纳入的慢阻肺急性加重患者临床资料的回顾性分析。慢阻肺急性加重的诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[5]。铜绿假单胞菌感染的诊断标准符合《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022版）》[4]中关于铜绿假单胞菌下呼吸道感染的诊断标准。
纳入标准：（1）因慢阻肺急性加重就诊且需住院治疗的患者；（2）年龄≥40岁。（3）病例组的纳入标准还包括符合铜绿假单胞菌下呼吸道感染的诊断标准[4]。排除标准：（1）铜绿假单胞菌定植的患者（即铜绿假单胞菌痰培养阳性但不符合铜绿假单胞菌感染的情况）；（2）缺乏完整的临床资料。
本研究经四川大学华西医院生物医学伦理分委会批准（2019年审1056号），通过中国临床试验注册中心（ChiCTR2100044625）临床试验注册。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
收集患者入院时的基础情况（年龄、性别、体质指数、吸烟史、稳定期的肺功能等）、合并症、入院时的症状体征、实验室检查指标、胸部影像学表现等信息，记录患者住院期间接受治疗的情况（全身糖皮质激素使用情况、抗生素使用情况、重症监护病房的入住情况、机械通气使用情况等）及预后指标（院内死亡、住院时间及住院费用）。
1.2.2 分组
将住院期间慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的患者作为病例组。在慢阻肺急性加重不合并铜绿假单胞菌感染或定植的病例中，按照2∶1的比例随机选取与病例组同时期同中心住院的患者作为对照组，进行病例对照研究。比较两组患者入院时基础情况、合并症、临床表现、治疗及预后等指标的差异，并探讨慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素。
1.3 统计学方法
采用SPSS 23.0统计学软件。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本的t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用独立样本的Mann-Whitney U检验。计数资料以例（百分比）［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验。基于单因素分析结果，对慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的可能危险因素进行多因素二元logistic回归分析，计算比值比（odds ratio，OR）值及95%可信区间（confidence interval，CI）。统计学检验为双尾检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
MAGNET注册登记研究总共纳入了14007例慢阻肺急性加重住院患者，其中338例（2.41%）合并铜绿假单胞菌感染（病例组），包含了57例（16.9%）耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌。按照2:1匹配的原则在同时期同一中心住院的患者中随机匹配了676例慢阻肺急性加重不合并铜绿假单胞菌感染或定植的患者作为对照组。
2.2 病例组及对照组的基础情况
病例组年龄中位数为71.80岁，小于对照组的73.62岁（P<0.05）。病例组中女性占比为32.5%，高于对照组（26.5%）（P<0.05）。病例组的体重指数（ body mass index ， BMI）为（21.26±3.86）kg/m2，较对照组（22.27±4.34）kg/m2低（P<0.05）。在有吸烟史的患者比例上，病例组（50.6%）低于对照组（60.9%）（P<0.05）。在稳定期肺功能指标方面，两组的差异并无统计学意义。合并症方面，病例组合并支气管扩张、慢性肺源性心脏病、帕金森病、结缔组织疾病的比例明显高于对照组（均P<0.05）。而两组患者在合并高血压、冠心病、充血性心力衰竭、支气管哮喘、间质性肺炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、糖尿病、恶性肿瘤、慢性肾功能不全、脑卒中、阿尔兹海默症、深静脉血栓方面差异无统计学意义（均P>0.05）。结果见表1。
表1
病例组和对照组的基础情况［M（Q1，Q3）/例（%）/（）］
2.3 病例组及对照组的临床特征比较
病例组合并咳嗽、咯痰、脓痰、呼吸困难的比例较对照组高（P<0.05），合并胸闷的比例较对照组低（P<0.05）；两组在喘息、咯血、心悸、胸痛、意识不清、疲乏等症状方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。病例组的中性粒细胞百分比、血小板计数、红细胞沉降率、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平均高于对照组，嗜酸性粒细胞百分比、血清白蛋白水平较对照组更低，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组在红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数、pH、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、尿素氮、肌酐、D-二聚体、纤维蛋白原、降钙素原、C反应蛋白水平方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。病例组的支气管扩张肺部CT影像学表现比例明显高于对照组，除此以外，其他影像学表现的差异均无统计学意义（均P>0.05）。 结果见表2。
表2
病例组和对照组的症状体征、实验室检查、CT表现比较［例（%）/（）/M（Q1，Q3］
2.4 病例组和对照组的治疗情况及预后
病例组在住院期间接受有创机械通气的比例、使用抗生素的比例明显高于对照组（P<0.05）；两组在住院期间使用全身糖皮质激素、使用无创机械通气、入住重症监护病房方面的差异无统计学意义（P>0.05）。在预后方面，病例组在住院期间死亡率、住院时间方面明显高于对照组（P<0.05）；二者在住院的总费用方面的差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表3。
表3
病例组和对照组的在院治疗情况及预后［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.5 慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的危险因素分析
通过上述的单因素分析，结合各因素的临床意义，将性别（女）、慢性肺源性心脏病、支气管扩张症病史或影像学所见支气管扩张、帕金森病、结缔组织疾病、PaCO2≥45 mm Hg、血清白蛋白<35 g/L、使用抗生素、有创机械通气作为慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的潜在危险因素纳入了多因素logistic回归分析。结果表明：合并支气管扩张、合并帕金森病、PaCO2≥45 mm Hg、血清白蛋白<35 g/L、有创机械通气是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素（P<0.05）。结果见表4。
表4
慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的危险因素分析
3 讨论
慢阻肺急性加重住院患者容易合并铜绿假单胞菌感染，因其治疗困难、耐药率高而被大家所重视。围绕这方面的研究大多集中在细菌耐药机制、药敏特征方面[15]，而针对临床特征、危险因素、预后分析的研究相对较少，且多为小样本单中心研究，结论也不尽相同。我们通过一项多中心、大样本的回顾性研究，探讨了慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素、临床特征及短期预后。结果发现慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的发病率为2.41%，国内外文献报道约1.11%～20%的慢阻肺急性加重患者呼吸道存在铜绿假单胞菌[6-7]，这与我们的结果基本相符。我们发现慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染组的预后较对照组更差，具体表现为住院死亡率更高、住院时间更长。所以在慢阻肺急性加重住院患者中做到早期预警、识别及诊治铜绿假单胞菌感染，对改善患者预后具有重要意义。
在临床特点方面，本研究发现慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的患者有咳嗽、咯痰、咯脓痰、呼吸困难的比例较对照组更高，这与既往报道的一致[16]。实验室检查方面，病例组的炎症指标（包括白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、红细胞沉降率、降钙素原等）均高于对照组，但仅中性粒细胞及红细胞沉降率有统计学意义，这提示慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染后肺部及全身的炎性反应可能更重，对肺功能的打击可能也更严重[21]。而病例组的血清白蛋白水平较对照组更低，并且出现低蛋白血症的比例更高，进一步多因素分析显示低蛋白血症是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素之一，这与以往的文献报道一致[8-9]。影像学方面，除了支气管扩张以外，慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的病例组与对照组相比并未有任何其他特征性的表现，所以单从影像学特征上很难判断慢阻肺急性加重是否合并铜绿假单胞菌感染。
本研究发现支气管扩张、有创机械通气、血清白蛋白低于35 g/L、PaCO2≥45 mm Hg、帕金森病是慢阻肺急性加重住院患者合并铜绿假单胞菌感染的危险因素。支气管扩张是公认的铜绿假单胞菌感染或定植的危险因素[17-19]，我们的研究再次在慢阻肺急性加重患者中证实了这一点。支气管扩张的患者因为其气道的正常结构被破坏，可出现支气管黏膜纤毛清除功能损害、支气管阻塞或牵拉、气道分泌物潴留等情况，从而更容易发生病原体感染。扩张的支气管一旦出现铜绿假单胞菌定植便难以清除[24-25, 27]，容易导致反复感染和病情急性加重。我们发现有创机械通气也是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素，这也被一些研究证实[14, 28-30]；有创机械通气的人工气道建立属于侵入性操作，气道黏膜中定植的铜绿假单胞菌可凭借气流逆行地进入肺部而发生感染[12]。低蛋白血症在慢阻肺患者中比较常见。血清白蛋白不仅可以评价患者的营养状态，亦可以提示患者的肺功能恶化和高病死率风险[10]。在此之前已有文献报道称低蛋白血症是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素，我们的研究也证实了这一发现[20]。低蛋白血症能够让尿道黏膜、呼吸道合成分泌型IgA的能力降低，从而让铜绿假单胞菌感染的风险增加[11]。之前有研究报道称高碳酸血症性呼吸衰竭是慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染或定植的独立危险因素，这与我们的研究结果一致[21]；但该研究未提及可能的机制，所以高碳酸血症增高铜绿假单胞菌感染风险的机制还需要进一步研究。令人意外的是我们的研究还发现帕金森病可能是慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的危险因素，且在所有危险因素中权重最高，合并帕金森病的慢阻肺急性加重患者发生铜绿假单胞菌感染的风险是不合并这一疾病患者的5.14倍。对于帕金森病，其发病原因尚不明确，有报道称其发病与颅内的复杂混合性感染有关系，并在大脑切片中发现属于铜绿假单胞菌的DNA特征性片段[13]，这说明帕金森病的患者体内大概率存在铜绿假单胞菌的定植；然而帕金森病与慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的关系目前尚未见文献报道。我们推测因为帕金森病患者容易发生误吸，导致上气道定植的铜绿假单胞菌更易进入下呼吸道从而增加感染风险。另外，本研究中合并帕金森病的慢阻肺急性加重患者总体样本量偏少，所以帕金森病是否会增加慢阻肺急性加重患者合并铜绿假单胞菌感染的风险仍需要大样本的研究来进一步验证。
既往有研究发现铜绿假单胞菌感染与全身糖皮质激素使用[14, 22]及抗生素的使用[23, 26]有关，但我们的研究提示病例组与对照组在是否使用全身糖皮质激素方面的差异无统计学意义。本研究虽然发现病例组抗生素使用比例较对照组更高，但最终的多因素logistic回归分析结果显示抗生素使用并不是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素。但本研究仅记录了住院期间是否使用抗生素，并未采集抗生素的种类、使用时间等信息，这可能是造成与文献研究结果不一致的原因。另外，有文献报道合并慢性肺源性心脏病也可能是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素[8, 14]，本研究的单因素分析也发现该因素在病例组与对照组之间存在差异，但最后多因素logistic回归模型并未纳入这一因素，所以全身糖皮质激素、抗生素的使用以及慢性肺源性心脏病是否是危险因素尚有待进一步研究。
综上所述，慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的发病率较高，预后较差。帕金森病、支气管扩张、有创机械通气、血清白蛋白<35 g/L、PaCO2≥45 mm Hg是慢阻肺急性加重合并铜绿假单胞菌感染的危险因素。在临床实践中，对合并上述危险因素的慢阻肺急性加重患者应提高警惕，以做到早发现早干预铜绿假单胞菌感染，从而提高临床疗效、降低病死率、改善患者预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
