引用本文： 程渊, 赤列群措, 普布卓嘎, 边巴穷达, 美朗曲措, 陈怀磊, 边玛措. 高海拔旅行相关静脉血栓栓塞症研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(2): 142-147. doi: 10.7507/1671-6205.202210066 复制
青藏高原和其他高海拔地区成为我国近年旅游热门地区。游客一般都会关注急性高原病，包括高原性头痛、高原脑水肿和高原肺水肿。现在也越来越关注高海拔环境对哮喘和高血压等基础疾病产生的影响[1]。肺栓塞也是一种高海拔地区常见的疾病，无论是在长途空中飞行还是徒步旅行（例如登山）、或者长期居住于高海拔地区，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发生率均升高[2]。世界范围内对高海拔没有明确的定义。在医学生物学中高海拔的概念是可以使人体产生低氧应激的海拔高度。国际标准（Lake Louise Criteria，Canada，1983）：中度海拔2000～3000 m；高海拔3000～5500 m；极高海拔>5500 m[2]。近年来，国内学者提出以海拔1500 m为高原起点，因为从海拔1500 m起人体最大摄氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）下降，低氧刺激促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）增多，开始出现红细胞增生反应[3]。通常认为海拔高度2500 m是可能出现高原病症状的界值[4]。
VTE最常表现为下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），DVT脱落栓塞肺动脉及其分支引起急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是主要的致死原因。目前尚无可靠预测高海拔相关VTE的生理学及遗传学特征，在高海拔特殊环境下VTE的机制、流行病学、预防、治疗有待进一步探究。从海平面移动到高海拔时，大气压力、氧分压、湿度和气温均会下降[5]。海拔上升幅度、缺氧程度、上升速率、环境适应程度、运动强度、既往高原病病史、遗传和年龄等因素会显著影响海拔上升过程中人体的生理变化[6]。其他因素也会加重高海拔引起的不良生理反应，例如低温、恶劣天气、纬度。几项研究表明在高和极高海拔下，VTE事件的风险增加[7-8]。进一步的临床研究表明，大约在高海拔地区停留1年，VTE事件的风险会增加30倍[9]。现就高海拔旅行相关VTE研究进行综述。
1 流行病学
虽然高海拔目前不是一个公认的VTE危险因素，但有证据表明高海拔和VTE存在相关性，本文中我们以高海拔旅行相关静脉血栓栓塞症（high altitude travel related VTE，HAT-VTE）来命名。中等海拔（2210 m）的美国空军学院的血栓栓塞事件发生率是位于海平面的美国海军学院和美国军事学院的2倍，这表明中等海拔可能是在具有相似风险因素的人群中血栓栓塞性疾病的危险因素[10]。Anand等[9]前瞻性研究了在高海拔地区服役至少1个月的印度士兵，发现与非高海拔地区（文中定义为<3000 m）的士兵相比，血栓形成（包括DVT和缺血性卒中）的优势比（odds ratio，OR）为30.5。Cancienne等[11]对骨科手术患者的回顾性研究显示，在海拔4000英尺的高度对比低海拔队列接受膝关节镜检查、全髋关节置换术和全肩关节置换术者在手术后30 d内发生VTE的OR分别为2.0、1.74和39.5。Yang等[12]的荟萃分析显示高海拔是手术后30/90天VTE的危险因素。Presti等[13]回顾了在高海拔地区Colorado医院进行的7753例尸检，发现与其他机构先前报告的数据相比，急性大块PE的发生率相似，但慢性大块PE发生率增加了9倍。Dutta等[14]描述了53名在高海拔地区连续驻扎长达4个月的印度士兵被诊断出患有PE，其中只有17%的人患有遗传性血栓形成倾向。Khalil等[15]描述了50例在高海拔地区的巴基斯坦士兵中的PE，并认为高海拔是这些士兵罹患PE唯一的危险因素。高原性肺水肿可以表现为类似于PE的症状，尤其是刚到高海拔地区的患者发生PE容易被误诊为高原性肺水肿，这导致高海拔地区PE的发生率可能被低估[16]。Wu等[17]也提出极高海拔地区的PE易被漏诊或者误诊。目前缺乏高海拔地区VTE相关大型的流行病学调查以及严格的前瞻性随机对照研究，难以对HAT-VTE的流行病学及相关性做出结论。但基于目前的循证医学证据，我们推测高海拔很有可能是血栓形成的独立危险因素，但还需要进一步的研究证实。
2 HAT-VTE的危险因素和发生机制
一项荟萃分析显示，空中或地面进行的长途旅行是VTE的一个风险因素，相对风险为2.8，并且呈时间依赖性，每增加2 h的旅行，VTE风险增加18%[18]。下肢静脉相对受压和静脉淤滞很可能是旅行相关VTE的主要机制，且当前研究不支持脱水、经济舱旅行或酒精饮料是危险因素[19]。在LONFLIT研究中，355名低风险受试者没有出现DVT，389名高风险受试者中有11名出现DVT，平均飞行时间为12.4 h[20]。Schreijer等[21]研究发现长途航空旅行旅客中凝血酶生成增加，特别是那些具有凝血因子V基因Leiden突变（Factor V Leiden，FVL）的旅客和（或）服用口服避孕药的女性。但另一项在模拟机舱内对73名健康志愿者进行的对照研究，在低压低氧环境并未观察到凝血、纤溶、血小板活化或内皮细胞活化的显著变化[22]。旅行相关VTE的风险可能会在旅行时间之后持续数周[23]，而且大多数商用飞机客舱均加压到等效高度约2000 m，此情况下大气压大约降低至564 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），因此判断到达高原以后短期发生的VTE是否与旅行相关较为困难。对于高海拔引起血液改变目前研究最为深入和最完善的血液学参数是红细胞含量，且一般都随着缺氧而增加。Kotwal等[24]的一项研究纳入了32名健康受试者，在3500 m居住8个月时显示血红蛋白从基线140 g/L增加到166 g/L。Dutta等[14]研究发现28例患有PE的印度士兵的平均血红蛋白为174 g/L。继发性红细胞增多症是可能由高海拔引起的，但继发性红细胞增多症本身不是一个明确的VTE危险因素[25]。有限的数据表明高海拔可能在体外和健康登山者中诱导内皮功能障碍[26-27]。然而，DeLoughery等[28]研究表明低氧状态下运动不会减少纤维蛋白溶解。研究人群、环境或其他因素的差异可能导致了这些研究结果的异质性。此外，低气温也可能导致血栓形成风险增加。Nagelkirk等[29]研究发现在寒冷天气运动期间凝血酶–抗凝血酶Ⅲ复合物浓度增加，而纤溶指标没有改变[30]。其他研究也发现了低气温引起高凝状态的类似证据，提示低气温引起血液黏滞度、动脉血压、血小板计数、红细胞计数、血细胞比容和血栓素B2增加。糖皮质激素（包括用于预防急性高原病的地塞米松和泼尼松）可能会轻度增加VTE风险[31]。HAT-VTE的一些病例报告和观察性研究没有描述和考虑基础使用的糖皮质激素影响，可能导致归因错误。虽然没有发现HAT-VTE的主要危险因素，但目前已经发现了几个与HAT-VTE相关的因素。在大多数HAT-VTE病例中存在不止一个危险因素，更说明了HAT-VTE的复杂发病机制[32]。
Jha等[33]进行了一项新的全基因组表达分析，用于分析HAT-VTE患者缺氧反应基因的差异表达，与对照组相比，在HAT-VTE患者中发现了截然不同的基因表达谱，但缺氧情况下差异基因表达的意义尚不清楚。从高海拔地区居住的健康受试者中分离出的血小板的转录组学和蛋白质组学检查发现，与居住在海平面的匹配健康受试者相比，高海拔地区居住患者中许多介导血小板活化和血栓形成的转录组学和蛋白质组学上调[34]。Trunk等[35]阐述了高海拔地区VTE可能的发病机制，其发现在低氧和寒冷环境中，凝血酶–抗凝血酶Ⅲ复合物浓度增加，而纤维蛋白溶解没有改变，缺氧导致低氧反应基因的上调，许多这些上调的蛋白介导了血小板活化和血栓形成，作者因此强烈建议，对在高海拔地区旅居期间存在高危因素的患者进行抗凝治疗及预防。Tyagi等[36]在大鼠模型中证明，钙蛋白酶小亚基1（calpain small subunit 1，CAPNS1）响应缺氧而上调，激活钙蛋白酶并导致血小板高反应性和血栓形成，但血小板分子特征的这些变化是否直接导致HAT-VTE仍然未知。在模拟海拔2400 m的低气压低氧环境中，健康受试者中凝血酶原片段1和2、凝血酶–抗凝血酶复合物和Ⅶa因子的活性增加，同时组织途径因子抑制物的活性降低。蔡婷婷等[37]的回顾性研究表明长期居住在更高海拔地区的PE患者常伴有更显著的低氧血症以及血红蛋白和D-二聚体升高。然而，一项对在5340 m高海拔地区登山的76名受试者的研究表明，这些登山者的D-二聚体均为阴性，提示可能不存在潜在血栓风险[38]。Gupta等[39]研究发现缺氧会刺激由缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）介导的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性体复合物的激活，从而导致血栓形成。Gupta等[40]认为在高海拔地区关于凝血相关指标的研究有时会出现相互矛盾的结果。综上，可能引起HAT-VTE相关的分子机制包括凝血酶生成增加，钙蛋白酶小亚基 1上调，凝血酶原片段1和2和凝血酶–抗凝血酶复合物活性Ⅶa因子的活性增加，HIF-1α介导的NLRP3炎性体复合物激活，血栓素B2增加，以及组织途径因子抑制物活性降低等。
3 风险评估
美国胸科医师学会指南中提到针对旅行的VTE危险因素有：既往VTE、近期手术或创伤、活动性恶性肿瘤、怀孕、使用雌激素、高龄（年龄>65岁）、行动不便、严重肥胖［体重指数（body mass index，BMI）>25 kg/m2］或易栓症[41]。其他与航空旅行期间VTE风险相关的患者因素包括女性[42]、身高<165 cm或>185 cm、BMI>25 kg/m2[43]、HAT-VTE病史，以及与旅行相关的VTE也应被视为HAT-VTE重要危险因素。目前并不清楚在内科和外科患者使用的风险预测模型（例如Caprini和Padua风险评估模型）是否可以应用于对HAT-VTE的风险评估。临床医生可以在长途旅行（包括前往高海拔地区）之前使用临床信息对患者进行VTE风险分层。每个危险因素的风险程度不一定相同，但血栓形成风险可能会随着同时发生的危险因素的数量而增加。有HAT-VTE相关的病例报告提示患者合并血栓形成倾向相关疾病，包括蛋白S缺乏症[44]和抗磷脂综合征。应注意血栓家族史，评估潜在遗传性易栓症，但易栓症在不同人种的患病率不同，例如，FVL或凝血酶原G20210A的杂合突变（普通人群中FVL突变杂合子的VTE风险约为5%，在易栓症家族中可高达20%），白种人中患病率分别为5.3%和1%～2%，亚裔美国人的患病率更低，在中国人群无具体数据报道[45-47]。旅行时间和在高海拔地区的逗留时间也可能影响风险，旅行超过6 h（美国胸科医师协会建议）和（或）在高海拔停留5个月以上可能会进一步增加HAT-VTE风险[9]。
4 预防措施
目前没有关于降低HAT-VTE风险的研究或指南（模拟高海拔环境的长途航班除外），无法为前往高海拔的旅行者提供基于循证证据的建议。因此，在获得更多证据之前，以下均为临床建议。长途旅行是明确定义的VTE危险因素，而且在到达高海拔之前经常需要长途旅行，降低HAT-VTE风险的方法主要基于预防长途旅行引起的VTE。Watson等[23]提供了有关旅行期间预防VTE的建议，包括前往高海拔的旅行。对于有相关危险因素的患者，可以考虑非药物和药物干预措施。非药物干预措施推荐梯度压力弹力袜（graduated compression stocking，GCS）和缩短高海拔滞留持续时间；药物干预措施推荐新型口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC），低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）仅为弱推荐，而阿司匹林为不推荐药物。
4.1 非药物干预措施
美国胸科医师协会指南建议往返高海拔地区的长途旅行时采取非药物干预措施，包括经常走动、选择靠过道的座位、坐位时锻炼小腿肌肉，以及为VTE或有VTE危险因素的患者使用GCS[41]。一篇纳入11项随机试验的Meta分析报道，航空旅行中持续穿戴大小合适、膝下的GCS至少4 h，可降低无症状VTE的发生率（风险比0.10，95%置信区间0.04～0.25）；而且与VTE低危旅行者相比，高危旅行者使用GCS的获益最大[48]。航空旅行者自身可能会采取避免饮用酒精饮料、升级经济舱或增加液体摄入量等措施预防VTE，虽然没有证据支持但无明显不良反应。逐步提升至高海拔、吸氧或缩短高海拔暴露时间等措施可以用于降低其他高原病的风险，但对HAT-VTE风险的影响尚不清楚。计划在高海拔地区长时间逗留的高危患者，上述研究表明长期逗留5个月或更长时间会增加风险，建议尽量缩短实际高海拔滞留持续时间。在高海拔期间使用GCS可能是一种安全的干预措施，可能导致一些患者感到不适，但整体安全性好。
4.2 药物干预措施
分析药物措施预防旅行相关VTE的安全性和有效性的数据很少，目前的指南不建议长途旅行者使用阿司匹林或抗凝药物预防VTE[41]。目前没有任何抗凝或者抗血小板药物用于预防HAT-VTE的研究。对于旅行相关的VTE，仅研究了LMWH和阿司匹林。尽管一项前瞻性研究表明LMWH降低了无症状DVT的发生率[49]，但该研究检验效能低，不足以评估药物预防对于高风险人群的有效性和安全性，而且该研究退出率高，旅行者离开机场后就没有进行随访，可能低估随后VTE的发生率。新型DOAC对VTE预防和治疗具有出色的安全性和有效性，它可能是LMWH的更合适替代品，但对于预防HAT-VTE收益不明确，存在同样的出血风险，在有更多的循证医学证据之前，临床医生应谨慎、保守地使用抗凝治疗，而且不推荐使用阿司匹林[23]。Trunk等[35]做出了一些关于抗凝的最佳时机、剂量和持续时间临床推荐。临床医生有可能会在长途旅行前为VTE高风险、没有主要药物–药物相互作用、充分了解抗凝的风险和收益以及大出血风险低的患者提供预防性剂量DOAC。例如出发前立即使用单剂量的Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班2.5 mg、艾多沙班30 mg或利伐沙班10 mg，这些DOAC具有相似的半衰期，并适用于其他情况下的VTE预防。到达高海拔地区后，对于VTE风险最高、出血风险最低以及对HAT-VTE预防性抗凝的风险和收益有非常充分理解的患者可考虑继续抗凝治疗。例如可以考虑为有HAT-VTE或VTE倾向病史、未接受抗凝治疗且不会从事登山等创伤性活动的年轻患者建议继续抗凝治疗。已经使用抗凝药物进行VTE预防或治疗复发性VTE的患者，强烈建议在旅行期间和逗留高海拔地区期间继续服用。用于避孕或激素替代疗法的口服雌激素可能会增加VTE风险，尤其是在具有血栓形成倾向的情况下；但是，旅行前停药可能会产生其他影响，包括意外怀孕或妇科疾病恶化。因此不常规建议女性患者停用雌激素，而是仔细考虑其他VTE预防措施。
5 抗凝和治疗持续时间
目前缺乏HAT-VTE抗凝治疗的前瞻性研究，因此以下推荐均是基于低海拔地区及活动性恶性肿瘤患者的抗凝治疗循证医学证据。
5.1 初始抗凝治疗
尚不清楚哪种抗凝药物更适合治疗HAT-VTE患者，但对于中高危的肺栓塞，一般先使用普通肝素或LMWH，以免后续出现病情变化而需要溶栓治疗。
5.2 后续抗凝治疗及治疗持续时间
建议抗凝时间一般不低于3个月，具体选择哪种药物通常基于临床医生的经验以及出血风险、患者基础疾病、个人意愿、经济因素和监测依从性。
如前文所述，VTE危险因素可以叠加，患者可能不止存在一个危险因素。存在其他已知可去除危险因素的VTE患者，可以考虑接受3个月以上抗凝后，临床医生充分评估风险以后再停止抗凝治疗。如未发现任何已知危险因素，临床医生考虑HAT-VTE，病情稳定后建议尽快转至低海拔地区。对于不能离开高海拔地区、出血风险不高、复发性VTE［特别是多次近端DVT和（或）症状性PE］，参考活动性恶性肿瘤患者的抗凝治疗[50]，推荐进行延长抗凝治疗时间甚至无限期抗凝治疗而非仅治疗3个月。与华法林相比，DOAC通常因为便捷性及低出血风险而更容易为临床医生和患者接受。非恶性肿瘤患者VTE的延长给药方案中，可使用利伐沙班10 mg/d的方案[51]，但对于活动性恶性肿瘤患者，临床医生一般不会考虑减量使用。基于此种经验，如果临床医生评估为HAT-VTE，推荐20 mg/d的剂量给药。对于出血风险较高的患者，延长抗凝治疗时间及无限期抗凝治疗的益处并不明确，应根据具体的血栓复发和出血风险权衡考虑。
6 结语
既往研究表明暴露于高海拔可能是VTE的一个风险因素，高海拔导致机体出现低氧应激、凝血指标变化、血小板活化、内皮功能障碍以及血液瘀滞等一系列重要的生理学变化，这会促进静脉血栓形成和发展。临床因素和环境危险因素的相互作用引起VTE，HAT-VTE相关的临床特征、遗传因素、种族因素仍有待进一步研究。高危人群可以考虑预防措施，推荐非药物干预措施，特定情况下可以考虑使用预防性抗凝治疗。已经发生VTE的患者，应考虑尽量减少高海拔地区停留时间。最佳抗凝治疗药物及治疗时间仍不清楚，有待进一步临床试验证实。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
青藏高原和其他高海拔地区成为我国近年旅游热门地区。游客一般都会关注急性高原病，包括高原性头痛、高原脑水肿和高原肺水肿。现在也越来越关注高海拔环境对哮喘和高血压等基础疾病产生的影响[1]。肺栓塞也是一种高海拔地区常见的疾病，无论是在长途空中飞行还是徒步旅行（例如登山）、或者长期居住于高海拔地区，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发生率均升高[2]。世界范围内对高海拔没有明确的定义。在医学生物学中高海拔的概念是可以使人体产生低氧应激的海拔高度。国际标准（Lake Louise Criteria，Canada，1983）：中度海拔2000～3000 m；高海拔3000～5500 m；极高海拔>5500 m[2]。近年来，国内学者提出以海拔1500 m为高原起点，因为从海拔1500 m起人体最大摄氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）下降，低氧刺激促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）增多，开始出现红细胞增生反应[3]。通常认为海拔高度2500 m是可能出现高原病症状的界值[4]。
VTE最常表现为下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），DVT脱落栓塞肺动脉及其分支引起急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是主要的致死原因。目前尚无可靠预测高海拔相关VTE的生理学及遗传学特征，在高海拔特殊环境下VTE的机制、流行病学、预防、治疗有待进一步探究。从海平面移动到高海拔时，大气压力、氧分压、湿度和气温均会下降[5]。海拔上升幅度、缺氧程度、上升速率、环境适应程度、运动强度、既往高原病病史、遗传和年龄等因素会显著影响海拔上升过程中人体的生理变化[6]。其他因素也会加重高海拔引起的不良生理反应，例如低温、恶劣天气、纬度。几项研究表明在高和极高海拔下，VTE事件的风险增加[7-8]。进一步的临床研究表明，大约在高海拔地区停留1年，VTE事件的风险会增加30倍[9]。现就高海拔旅行相关VTE研究进行综述。
1 流行病学
虽然高海拔目前不是一个公认的VTE危险因素，但有证据表明高海拔和VTE存在相关性，本文中我们以高海拔旅行相关静脉血栓栓塞症（high altitude travel related VTE，HAT-VTE）来命名。中等海拔（2210 m）的美国空军学院的血栓栓塞事件发生率是位于海平面的美国海军学院和美国军事学院的2倍，这表明中等海拔可能是在具有相似风险因素的人群中血栓栓塞性疾病的危险因素[10]。Anand等[9]前瞻性研究了在高海拔地区服役至少1个月的印度士兵，发现与非高海拔地区（文中定义为<3000 m）的士兵相比，血栓形成（包括DVT和缺血性卒中）的优势比（odds ratio，OR）为30.5。Cancienne等[11]对骨科手术患者的回顾性研究显示，在海拔4000英尺的高度对比低海拔队列接受膝关节镜检查、全髋关节置换术和全肩关节置换术者在手术后30 d内发生VTE的OR分别为2.0、1.74和39.5。Yang等[12]的荟萃分析显示高海拔是手术后30/90天VTE的危险因素。Presti等[13]回顾了在高海拔地区Colorado医院进行的7753例尸检，发现与其他机构先前报告的数据相比，急性大块PE的发生率相似，但慢性大块PE发生率增加了9倍。Dutta等[14]描述了53名在高海拔地区连续驻扎长达4个月的印度士兵被诊断出患有PE，其中只有17%的人患有遗传性血栓形成倾向。Khalil等[15]描述了50例在高海拔地区的巴基斯坦士兵中的PE，并认为高海拔是这些士兵罹患PE唯一的危险因素。高原性肺水肿可以表现为类似于PE的症状，尤其是刚到高海拔地区的患者发生PE容易被误诊为高原性肺水肿，这导致高海拔地区PE的发生率可能被低估[16]。Wu等[17]也提出极高海拔地区的PE易被漏诊或者误诊。目前缺乏高海拔地区VTE相关大型的流行病学调查以及严格的前瞻性随机对照研究，难以对HAT-VTE的流行病学及相关性做出结论。但基于目前的循证医学证据，我们推测高海拔很有可能是血栓形成的独立危险因素，但还需要进一步的研究证实。
2 HAT-VTE的危险因素和发生机制
一项荟萃分析显示，空中或地面进行的长途旅行是VTE的一个风险因素，相对风险为2.8，并且呈时间依赖性，每增加2 h的旅行，VTE风险增加18%[18]。下肢静脉相对受压和静脉淤滞很可能是旅行相关VTE的主要机制，且当前研究不支持脱水、经济舱旅行或酒精饮料是危险因素[19]。在LONFLIT研究中，355名低风险受试者没有出现DVT，389名高风险受试者中有11名出现DVT，平均飞行时间为12.4 h[20]。Schreijer等[21]研究发现长途航空旅行旅客中凝血酶生成增加，特别是那些具有凝血因子V基因Leiden突变（Factor V Leiden，FVL）的旅客和（或）服用口服避孕药的女性。但另一项在模拟机舱内对73名健康志愿者进行的对照研究，在低压低氧环境并未观察到凝血、纤溶、血小板活化或内皮细胞活化的显著变化[22]。旅行相关VTE的风险可能会在旅行时间之后持续数周[23]，而且大多数商用飞机客舱均加压到等效高度约2000 m，此情况下大气压大约降低至564 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），因此判断到达高原以后短期发生的VTE是否与旅行相关较为困难。对于高海拔引起血液改变目前研究最为深入和最完善的血液学参数是红细胞含量，且一般都随着缺氧而增加。Kotwal等[24]的一项研究纳入了32名健康受试者，在3500 m居住8个月时显示血红蛋白从基线140 g/L增加到166 g/L。Dutta等[14]研究发现28例患有PE的印度士兵的平均血红蛋白为174 g/L。继发性红细胞增多症是可能由高海拔引起的，但继发性红细胞增多症本身不是一个明确的VTE危险因素[25]。有限的数据表明高海拔可能在体外和健康登山者中诱导内皮功能障碍[26-27]。然而，DeLoughery等[28]研究表明低氧状态下运动不会减少纤维蛋白溶解。研究人群、环境或其他因素的差异可能导致了这些研究结果的异质性。此外，低气温也可能导致血栓形成风险增加。Nagelkirk等[29]研究发现在寒冷天气运动期间凝血酶–抗凝血酶Ⅲ复合物浓度增加，而纤溶指标没有改变[30]。其他研究也发现了低气温引起高凝状态的类似证据，提示低气温引起血液黏滞度、动脉血压、血小板计数、红细胞计数、血细胞比容和血栓素B2增加。糖皮质激素（包括用于预防急性高原病的地塞米松和泼尼松）可能会轻度增加VTE风险[31]。HAT-VTE的一些病例报告和观察性研究没有描述和考虑基础使用的糖皮质激素影响，可能导致归因错误。虽然没有发现HAT-VTE的主要危险因素，但目前已经发现了几个与HAT-VTE相关的因素。在大多数HAT-VTE病例中存在不止一个危险因素，更说明了HAT-VTE的复杂发病机制[32]。
Jha等[33]进行了一项新的全基因组表达分析，用于分析HAT-VTE患者缺氧反应基因的差异表达，与对照组相比，在HAT-VTE患者中发现了截然不同的基因表达谱，但缺氧情况下差异基因表达的意义尚不清楚。从高海拔地区居住的健康受试者中分离出的血小板的转录组学和蛋白质组学检查发现，与居住在海平面的匹配健康受试者相比，高海拔地区居住患者中许多介导血小板活化和血栓形成的转录组学和蛋白质组学上调[34]。Trunk等[35]阐述了高海拔地区VTE可能的发病机制，其发现在低氧和寒冷环境中，凝血酶–抗凝血酶Ⅲ复合物浓度增加，而纤维蛋白溶解没有改变，缺氧导致低氧反应基因的上调，许多这些上调的蛋白介导了血小板活化和血栓形成，作者因此强烈建议，对在高海拔地区旅居期间存在高危因素的患者进行抗凝治疗及预防。Tyagi等[36]在大鼠模型中证明，钙蛋白酶小亚基1（calpain small subunit 1，CAPNS1）响应缺氧而上调，激活钙蛋白酶并导致血小板高反应性和血栓形成，但血小板分子特征的这些变化是否直接导致HAT-VTE仍然未知。在模拟海拔2400 m的低气压低氧环境中，健康受试者中凝血酶原片段1和2、凝血酶–抗凝血酶复合物和Ⅶa因子的活性增加，同时组织途径因子抑制物的活性降低。蔡婷婷等[37]的回顾性研究表明长期居住在更高海拔地区的PE患者常伴有更显著的低氧血症以及血红蛋白和D-二聚体升高。然而，一项对在5340 m高海拔地区登山的76名受试者的研究表明，这些登山者的D-二聚体均为阴性，提示可能不存在潜在血栓风险[38]。Gupta等[39]研究发现缺氧会刺激由缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）介导的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性体复合物的激活，从而导致血栓形成。Gupta等[40]认为在高海拔地区关于凝血相关指标的研究有时会出现相互矛盾的结果。综上，可能引起HAT-VTE相关的分子机制包括凝血酶生成增加，钙蛋白酶小亚基 1上调，凝血酶原片段1和2和凝血酶–抗凝血酶复合物活性Ⅶa因子的活性增加，HIF-1α介导的NLRP3炎性体复合物激活，血栓素B2增加，以及组织途径因子抑制物活性降低等。
3 风险评估
美国胸科医师学会指南中提到针对旅行的VTE危险因素有：既往VTE、近期手术或创伤、活动性恶性肿瘤、怀孕、使用雌激素、高龄（年龄>65岁）、行动不便、严重肥胖［体重指数（body mass index，BMI）>25 kg/m2］或易栓症[41]。其他与航空旅行期间VTE风险相关的患者因素包括女性[42]、身高<165 cm或>185 cm、BMI>25 kg/m2[43]、HAT-VTE病史，以及与旅行相关的VTE也应被视为HAT-VTE重要危险因素。目前并不清楚在内科和外科患者使用的风险预测模型（例如Caprini和Padua风险评估模型）是否可以应用于对HAT-VTE的风险评估。临床医生可以在长途旅行（包括前往高海拔地区）之前使用临床信息对患者进行VTE风险分层。每个危险因素的风险程度不一定相同，但血栓形成风险可能会随着同时发生的危险因素的数量而增加。有HAT-VTE相关的病例报告提示患者合并血栓形成倾向相关疾病，包括蛋白S缺乏症[44]和抗磷脂综合征。应注意血栓家族史，评估潜在遗传性易栓症，但易栓症在不同人种的患病率不同，例如，FVL或凝血酶原G20210A的杂合突变（普通人群中FVL突变杂合子的VTE风险约为5%，在易栓症家族中可高达20%），白种人中患病率分别为5.3%和1%～2%，亚裔美国人的患病率更低，在中国人群无具体数据报道[45-47]。旅行时间和在高海拔地区的逗留时间也可能影响风险，旅行超过6 h（美国胸科医师协会建议）和（或）在高海拔停留5个月以上可能会进一步增加HAT-VTE风险[9]。
4 预防措施
目前没有关于降低HAT-VTE风险的研究或指南（模拟高海拔环境的长途航班除外），无法为前往高海拔的旅行者提供基于循证证据的建议。因此，在获得更多证据之前，以下均为临床建议。长途旅行是明确定义的VTE危险因素，而且在到达高海拔之前经常需要长途旅行，降低HAT-VTE风险的方法主要基于预防长途旅行引起的VTE。Watson等[23]提供了有关旅行期间预防VTE的建议，包括前往高海拔的旅行。对于有相关危险因素的患者，可以考虑非药物和药物干预措施。非药物干预措施推荐梯度压力弹力袜（graduated compression stocking，GCS）和缩短高海拔滞留持续时间；药物干预措施推荐新型口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC），低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）仅为弱推荐，而阿司匹林为不推荐药物。
4.1 非药物干预措施
美国胸科医师协会指南建议往返高海拔地区的长途旅行时采取非药物干预措施，包括经常走动、选择靠过道的座位、坐位时锻炼小腿肌肉，以及为VTE或有VTE危险因素的患者使用GCS[41]。一篇纳入11项随机试验的Meta分析报道，航空旅行中持续穿戴大小合适、膝下的GCS至少4 h，可降低无症状VTE的发生率（风险比0.10，95%置信区间0.04～0.25）；而且与VTE低危旅行者相比，高危旅行者使用GCS的获益最大[48]。航空旅行者自身可能会采取避免饮用酒精饮料、升级经济舱或增加液体摄入量等措施预防VTE，虽然没有证据支持但无明显不良反应。逐步提升至高海拔、吸氧或缩短高海拔暴露时间等措施可以用于降低其他高原病的风险，但对HAT-VTE风险的影响尚不清楚。计划在高海拔地区长时间逗留的高危患者，上述研究表明长期逗留5个月或更长时间会增加风险，建议尽量缩短实际高海拔滞留持续时间。在高海拔期间使用GCS可能是一种安全的干预措施，可能导致一些患者感到不适，但整体安全性好。
4.2 药物干预措施
分析药物措施预防旅行相关VTE的安全性和有效性的数据很少，目前的指南不建议长途旅行者使用阿司匹林或抗凝药物预防VTE[41]。目前没有任何抗凝或者抗血小板药物用于预防HAT-VTE的研究。对于旅行相关的VTE，仅研究了LMWH和阿司匹林。尽管一项前瞻性研究表明LMWH降低了无症状DVT的发生率[49]，但该研究检验效能低，不足以评估药物预防对于高风险人群的有效性和安全性，而且该研究退出率高，旅行者离开机场后就没有进行随访，可能低估随后VTE的发生率。新型DOAC对VTE预防和治疗具有出色的安全性和有效性，它可能是LMWH的更合适替代品，但对于预防HAT-VTE收益不明确，存在同样的出血风险，在有更多的循证医学证据之前，临床医生应谨慎、保守地使用抗凝治疗，而且不推荐使用阿司匹林[23]。Trunk等[35]做出了一些关于抗凝的最佳时机、剂量和持续时间临床推荐。临床医生有可能会在长途旅行前为VTE高风险、没有主要药物–药物相互作用、充分了解抗凝的风险和收益以及大出血风险低的患者提供预防性剂量DOAC。例如出发前立即使用单剂量的Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班2.5 mg、艾多沙班30 mg或利伐沙班10 mg，这些DOAC具有相似的半衰期，并适用于其他情况下的VTE预防。到达高海拔地区后，对于VTE风险最高、出血风险最低以及对HAT-VTE预防性抗凝的风险和收益有非常充分理解的患者可考虑继续抗凝治疗。例如可以考虑为有HAT-VTE或VTE倾向病史、未接受抗凝治疗且不会从事登山等创伤性活动的年轻患者建议继续抗凝治疗。已经使用抗凝药物进行VTE预防或治疗复发性VTE的患者，强烈建议在旅行期间和逗留高海拔地区期间继续服用。用于避孕或激素替代疗法的口服雌激素可能会增加VTE风险，尤其是在具有血栓形成倾向的情况下；但是，旅行前停药可能会产生其他影响，包括意外怀孕或妇科疾病恶化。因此不常规建议女性患者停用雌激素，而是仔细考虑其他VTE预防措施。
5 抗凝和治疗持续时间
目前缺乏HAT-VTE抗凝治疗的前瞻性研究，因此以下推荐均是基于低海拔地区及活动性恶性肿瘤患者的抗凝治疗循证医学证据。
5.1 初始抗凝治疗
尚不清楚哪种抗凝药物更适合治疗HAT-VTE患者，但对于中高危的肺栓塞，一般先使用普通肝素或LMWH，以免后续出现病情变化而需要溶栓治疗。
5.2 后续抗凝治疗及治疗持续时间
建议抗凝时间一般不低于3个月，具体选择哪种药物通常基于临床医生的经验以及出血风险、患者基础疾病、个人意愿、经济因素和监测依从性。
如前文所述，VTE危险因素可以叠加，患者可能不止存在一个危险因素。存在其他已知可去除危险因素的VTE患者，可以考虑接受3个月以上抗凝后，临床医生充分评估风险以后再停止抗凝治疗。如未发现任何已知危险因素，临床医生考虑HAT-VTE，病情稳定后建议尽快转至低海拔地区。对于不能离开高海拔地区、出血风险不高、复发性VTE［特别是多次近端DVT和（或）症状性PE］，参考活动性恶性肿瘤患者的抗凝治疗[50]，推荐进行延长抗凝治疗时间甚至无限期抗凝治疗而非仅治疗3个月。与华法林相比，DOAC通常因为便捷性及低出血风险而更容易为临床医生和患者接受。非恶性肿瘤患者VTE的延长给药方案中，可使用利伐沙班10 mg/d的方案[51]，但对于活动性恶性肿瘤患者，临床医生一般不会考虑减量使用。基于此种经验，如果临床医生评估为HAT-VTE，推荐20 mg/d的剂量给药。对于出血风险较高的患者，延长抗凝治疗时间及无限期抗凝治疗的益处并不明确，应根据具体的血栓复发和出血风险权衡考虑。
6 结语
既往研究表明暴露于高海拔可能是VTE的一个风险因素，高海拔导致机体出现低氧应激、凝血指标变化、血小板活化、内皮功能障碍以及血液瘀滞等一系列重要的生理学变化，这会促进静脉血栓形成和发展。临床因素和环境危险因素的相互作用引起VTE，HAT-VTE相关的临床特征、遗传因素、种族因素仍有待进一步研究。高危人群可以考虑预防措施，推荐非药物干预措施，特定情况下可以考虑使用预防性抗凝治疗。已经发生VTE的患者，应考虑尽量减少高海拔地区停留时间。最佳抗凝治疗药物及治疗时间仍不清楚，有待进一步临床试验证实。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。