引用本文: 杨莉, 王海, 于冬梅, 汪浩, 顾晔. LungPoint虚拟导航联合径向超声引导经支气管镜肺活检在肺外周结节的诊断价值. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(10): 698-703. doi: 10.7507/1671-6205.202210050 复制
肺癌是危害人类健康的常见肿瘤之一。国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示,肺癌的发病率位居世界第二位,死亡率位居第一位[1]。近年来,随着胸高分辨率CT的广泛应用,肺外周病变(peripheral pulmonary lesion, PPLs)的检出率有所提高,尤其是越来越多的肺结节(≤3 cm)在筛查中被发现[2]。早期诊断并且规范化的治疗是提高患者生存率的关键[3]。
对于肺外周三分之一的结节,常规支气管镜检查的诊断率很低[4],而经CT引导下的经皮穿刺活检可以更为准确地诊断肺外周病变,但是经皮穿刺活检的并发症较高,气胸和肺内出血风险分别在23%~44%和1%~27%[5-6]。径向支气管内超声(radial probe endobronchial ultrasound,RP-EBUS)是一种支气管镜介导的微创诊断技术,应用超声成像原理,可以将远端支气管周围病变可视化,同时联合应用引导鞘(guide sheath,GS)定位支气管,从该支气管进行支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy,TBLB)及其他取样操作,可显著提高支气管镜对肺外周病变的诊断率[7-8]。此外,径向超声还可以探及病灶周围血供情况,从而避开血供丰富的区域进行取材,提高了取材的安全性[9]。但是其不足之处在于需要操作者依据术前CT影像来确定目标支气管,并能将CT影像和支气管镜下路径进行匹配,准确定位病灶的能力可能高度依赖于操作者的支气管解剖技术和知识,对于操作者的经验有一定的要求[7, 10]。虚拟导航支气管镜(virtual bronchoscopic navigation,VBN)是将患者的术前胸部CT图像经过计算机软件处理后,自动抽提支气管树,生成虚拟镜下图像,并生成通往目标病灶的最佳支气管路径,指引操作者将支气管镜至目标病灶所在的支气管,从而提高操作的效率[11-12]。本研究旨在评估LungPoint虚拟导航支气管镜系统对于径向超声引导经支气管镜肺活检诊断肺外周结节的诊断价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性连续收集2021年1月—2022年3月于上海市肺科医院内镜中心的门诊和住院患者,高分辨率胸部CT显示直径≤3 cm的肺外周结节,患者需行RP-EBUS-GS-TBLB进行诊断,且无支气管镜操作的禁忌症,按照检查顺序纳入分析。根据操作的情况,将患者分为径向超声组(EBUS-GS组)和虚拟导航联合径向超声组(VBN+EBUS-GS组)两组。所有患者均于术前被告知拟接受的检查及潜在的风险,并签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 仪器设备
径向超声探头(UM-S20-17S;Olympus;外径1.4 mm),超声内镜系统(EU-ME2;Olympus),可弯曲支气管镜(BF-P290;Olympus;外径4.0 mm,内径2.0 mm),引导鞘套装(K-201;Olympus;外径1.95 mm),LungPoint虚拟导航系统(Broncus)。
1.2.2 检查方法
按照指南常规行支气管镜术前准备及术前麻醉。EBUS-GS组:由操作医生根据患者的术前胸部CT影像到达目标病灶,使用带GS的径向超声探头,通过气管镜钳道进入目标支气管探查病灶位置,探及病灶后,取出超声探头,GS留置于气道内进行定位,之后通过GS进行活检、刷检及支气管局部冲洗,获取的标本送病理及微生物学检查。观察并处理出血情况后,退镜结束操作。VBN+EBUS-GS组:患者术前行胸部CT检查,要求至少是16排螺旋扫描CT,于吸气末屏气平扫,扫描包含整个肺部范围,扫描层厚≤1.25 mm。然后将CT的DICOM数据导入LungPoint软件中,操作者设置目标病灶,由软件自动生成通往目标病灶的最佳路径。如果目标病灶周围没有支气管进入,可手动添加末端支气管。根据虚拟导航指示的路径,进行支气管内超声操作,步骤同EBUS-GS组。
1.2.3 观察指标
记录患者的临床病理特征,肺结节的大小、分布、性质、内部血供、与支气管的位置关系、支气管镜到达目标病灶所在的支气管且RP-EBUS探查到病灶的时间(到达时间)、支气管镜操作的总时间、支气管镜到达目标病灶且RP-EBUS探及目标病灶异常回声的概率(到达率)、病理诊断率、并发症。
1.2.4 诊断
恶性和良性肿瘤、肉芽肿、机化性肺炎、结核及真菌感染的组织学发现被认为是病理明确诊断。不确定的组织学发现,如非特异性纤维化和炎症,被认为是病理未明确诊断[13-14]。根据病理、微生物学诊断、或通过影像学和临床随访确定最终诊断。除病灶缩小或消失的患者外,所有未确诊病灶的患者均在支气管镜检查后随访至少半年。
1.3 统计学方法
采用SPSS统计软件,符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,不符合正态分布的计量资料以中位数及四分位数表示;Kolmogorov-Smirnov进行连续变量的正态性检验;Mann-Whitney检验进行两个连续型独立样本的比较;计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本资料
本研究共纳入317例患者,其中EBUS组155例,VBN+EBUS组162例。男性190例,女性127例,年龄(57.5±13.5)岁。肺结节大小(1.95±0.66)cm,其中实性结节、纯磨玻璃结节、混合磨玻璃结节分别为234(73.8%)、19(6.0%)和64(20.2%)例。肺结节分别分布于右肺上叶86例(27.1%)、右中叶37例(11.7%)、右下叶68例(21.5%)、左上叶71例(22.4%)、左下叶55例(17.4%)。肺结节与支气管的位置关系分别为通向247例 (77.9%)、相邻56例(17.67%)、远离14例(4.4%);肺结节所在的支气管分级3~4级33例(10.4%),5~6级211例(66.6%),6级以上73例(23.0%)。共入组317例患者,最终诊断为良性结节210例,恶性结节107例。其中VBN-EBUS-GS组良性结节111例,恶性结节51例;EBUS-GS组良性结节99例,恶性结节56例。患者基线资料详见表1,肺结节最终诊断分类详见表2。


2.2 两组间RP-EBUS到达病灶的情况
通过LungPoint虚拟导航根据术前胸部CT,自动抽提支气管树,并生成到达目标病灶的最佳路径,辅助RP-EBUS到达病灶,见图1。RP-EBUS探查到病灶287例(287/317,90.5%),其中VBN+EBUS-GS组159例(159/162,98.1%),EBUS-GS组128例 (128/155,82.6%),两组间径向超声到达率的差异有统计学意义(P<0.001),详见表3。

a. 胸部CT显示左肺上叶实性结节(红箭);b. LungPoint虚拟导航自动重建3D支气管树、生成到达目标病灶的路径,蓝色曲线示从气管支气管到达肺结节(绿色团块)的路径;c. 肺结节在径向超声下的表现,可见低回声团块影。

2.3 两组间诊断率比较
所有病例通过RP-EBUS明确病理诊断共200例,包括恶性结节73例,良性结节127例,诊断率为63.1%(200/317)。
VBN+EBUS-GS组明确病理诊断105例,包括恶性结节35例,良性结节70例,总诊断率为64.8%(105/162),恶性结节诊断率为68.6%(35/51),良性结节诊断率为63.1%(70/111)。
EBUS-GS组明确病理诊断95例,包括恶性结节38例,良性结节57例,总诊断率为61.3%(95/155),恶性结节诊断率为67.9%(38/56),良性结节诊断率为57.6%(57/99)。对于恶性结节及良性结节的诊断,VBN+EBUS-GS组和EBUS-GS组间比较,差异均没有统计学意义(均P>0.05),见表4。

2.4 并发症
EBUS-GS组检查后发生轻度气胸1例,经过保守治疗后痊愈。轻度出血92例(59.4%),均小于5 mL。VBN+EBUS组无气胸,轻度出血98例(60.5%),均小于5 mL。两组间并发症发生率差异无统计学意义(均P>0.05),见表5。

2.5 操作时间
VBN+EBUS-GS组外周超声探查到目标病灶位置的中位时间为4.0(3.0~5.0)min,相较于EBUS-GS组的7.0(5.0~9.0)min明显减少(P<0.05);VBN+EBUS-GS组总操作时间比EBUS-GS组也明显降低,分别为16(14~18)及18(16~20)min(P<0.05),见表6。

3 讨论
肺结节的病理诊断对于患者具有重要意义,不仅可以将良性和恶性结节区分,避免不必要的手术,减少医疗费用,还可以通过肺癌的早期诊断提高患者生存率,此外,组织病理学还有助于新型肿瘤治疗方案的选择,如免疫治疗等[15]。
细支气管镜及超细支气管镜的问世,进一步扩大了经支气管镜诊断肺外周病灶的范围[16]。传统的经支气管的肺外周病灶活检,主要是操作者根据胸部CT的阅片确定病灶所在支气管位置,对于医生的阅片能力以及气管镜操作能力要求较高。由于外周病灶所在的支气管分支多,对于经验欠丰富的初学者,难以准确辨别外周病灶所在的支气管,甚至可能由于操作者的水平而影响诊断率。研究显示,在没有术中透视的情况下,操作者需要经过3年或者大约完成400次EBUS-GS操作后,才能熟练地掌握该技术并达到稳定的诊断率[17]。VBN技术是通过处理CT数据,形成与CT图片匹配的支气管镜下虚拟图像,从而生成最佳的活检路径,精确地引导支气管镜到达病灶所在的部位,简化了EBUS-GS的操作,有助于初级呼吸内镜专业医师的培训。研究显示,在VBN辅助下,初学者经过约30次的EBUS-GS操作后,可以获得稳定的诊断率[18]。
本研究结果显示虚拟导航可以提高支气管镜的到达率,并缩短了支气管镜到达病灶部位的时间以及总操作时间,提示了虚拟导航可以提高支气管镜肺外周病灶的效率。多中心随机对照研究结果显示,传统TBLB、RP-EBUS-GS-TBLB和VBN联合RP-EBUS-GS-TBLB对于孤立性肺结节的诊断率分别为41.2%、72.3%和74.3%,尽管虚拟导航没有进一步提高径向超声的诊断率,但是可以明显缩短支气管镜到达目标病灶的时间[19]。另外一项荟萃分析纳入了6项随机对照研究,共1626例患者,结果同样显示虚拟导航联合的支气管镜和非虚拟导航联合的支气管镜的总体诊断率无明显差异(74.17%比69.51%)[11]。
通过对比联合LungPoint虚拟导航与未联合虚拟导航的EBUS-GS患者的临床病理资料,本研究显示虚拟导航未显著提高EBUS-GS对于肺结节的诊断率。其原因可能有以下几点:首先,尽管部分病例通过虚拟导航的引导后,外周超声探查到病灶,但是由于病灶与支气管相邻、没有明显侵犯支气管黏膜等原因,造成活检及刷检取材不理想,未获取到病灶部位的组织及细胞,故没有进一步提高诊断率。其次,本研究中EBUS-GS组中未探查到病灶的病例,操作者根据术前影像及术中判断,在可疑的部位进行TBLB、刷检、灌洗取材,仍有部分病例获得明确诊断(51.9%,14/27)。第三,由于本研究病例的内镜操作医师,均为年资超过5年以上的专职呼吸内镜医师,操作经验丰富,可根据术前影像较为精准地判断病灶所在部位,未能突出虚拟导航的优势。
肺部病灶是否具有支气管征对于经支气管镜活检成功的关键。有研究显示CT上存在支气管征是预测RP-EBUS采样成功的唯一独立预测指标,CT显示有支气管征的病灶对于径向超声的敏感性及诊断率分别为87.3%和86.7%,而没有支气管征的的分别仅为12.5%和11.1%[20]。由于本研究的大部分肺结节具有支气管征(303/317,95.6%),难以评估支气管征对于RP-EBUS诊断的意义。
综上所述,LungPoint虚拟导航可提高径向超声引导下支气管镜在肺外周结节的到达率,且明显缩短了支气管镜的到达时间和操作总时间,具有很好的临床应用价值。
利益冲突:本研究不涉及任何利益冲突。
肺癌是危害人类健康的常见肿瘤之一。国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示,肺癌的发病率位居世界第二位,死亡率位居第一位[1]。近年来,随着胸高分辨率CT的广泛应用,肺外周病变(peripheral pulmonary lesion, PPLs)的检出率有所提高,尤其是越来越多的肺结节(≤3 cm)在筛查中被发现[2]。早期诊断并且规范化的治疗是提高患者生存率的关键[3]。
对于肺外周三分之一的结节,常规支气管镜检查的诊断率很低[4],而经CT引导下的经皮穿刺活检可以更为准确地诊断肺外周病变,但是经皮穿刺活检的并发症较高,气胸和肺内出血风险分别在23%~44%和1%~27%[5-6]。径向支气管内超声(radial probe endobronchial ultrasound,RP-EBUS)是一种支气管镜介导的微创诊断技术,应用超声成像原理,可以将远端支气管周围病变可视化,同时联合应用引导鞘(guide sheath,GS)定位支气管,从该支气管进行支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy,TBLB)及其他取样操作,可显著提高支气管镜对肺外周病变的诊断率[7-8]。此外,径向超声还可以探及病灶周围血供情况,从而避开血供丰富的区域进行取材,提高了取材的安全性[9]。但是其不足之处在于需要操作者依据术前CT影像来确定目标支气管,并能将CT影像和支气管镜下路径进行匹配,准确定位病灶的能力可能高度依赖于操作者的支气管解剖技术和知识,对于操作者的经验有一定的要求[7, 10]。虚拟导航支气管镜(virtual bronchoscopic navigation,VBN)是将患者的术前胸部CT图像经过计算机软件处理后,自动抽提支气管树,生成虚拟镜下图像,并生成通往目标病灶的最佳支气管路径,指引操作者将支气管镜至目标病灶所在的支气管,从而提高操作的效率[11-12]。本研究旨在评估LungPoint虚拟导航支气管镜系统对于径向超声引导经支气管镜肺活检诊断肺外周结节的诊断价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性连续收集2021年1月—2022年3月于上海市肺科医院内镜中心的门诊和住院患者,高分辨率胸部CT显示直径≤3 cm的肺外周结节,患者需行RP-EBUS-GS-TBLB进行诊断,且无支气管镜操作的禁忌症,按照检查顺序纳入分析。根据操作的情况,将患者分为径向超声组(EBUS-GS组)和虚拟导航联合径向超声组(VBN+EBUS-GS组)两组。所有患者均于术前被告知拟接受的检查及潜在的风险,并签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 仪器设备
径向超声探头(UM-S20-17S;Olympus;外径1.4 mm),超声内镜系统(EU-ME2;Olympus),可弯曲支气管镜(BF-P290;Olympus;外径4.0 mm,内径2.0 mm),引导鞘套装(K-201;Olympus;外径1.95 mm),LungPoint虚拟导航系统(Broncus)。
1.2.2 检查方法
按照指南常规行支气管镜术前准备及术前麻醉。EBUS-GS组:由操作医生根据患者的术前胸部CT影像到达目标病灶,使用带GS的径向超声探头,通过气管镜钳道进入目标支气管探查病灶位置,探及病灶后,取出超声探头,GS留置于气道内进行定位,之后通过GS进行活检、刷检及支气管局部冲洗,获取的标本送病理及微生物学检查。观察并处理出血情况后,退镜结束操作。VBN+EBUS-GS组:患者术前行胸部CT检查,要求至少是16排螺旋扫描CT,于吸气末屏气平扫,扫描包含整个肺部范围,扫描层厚≤1.25 mm。然后将CT的DICOM数据导入LungPoint软件中,操作者设置目标病灶,由软件自动生成通往目标病灶的最佳路径。如果目标病灶周围没有支气管进入,可手动添加末端支气管。根据虚拟导航指示的路径,进行支气管内超声操作,步骤同EBUS-GS组。
1.2.3 观察指标
记录患者的临床病理特征,肺结节的大小、分布、性质、内部血供、与支气管的位置关系、支气管镜到达目标病灶所在的支气管且RP-EBUS探查到病灶的时间(到达时间)、支气管镜操作的总时间、支气管镜到达目标病灶且RP-EBUS探及目标病灶异常回声的概率(到达率)、病理诊断率、并发症。
1.2.4 诊断
恶性和良性肿瘤、肉芽肿、机化性肺炎、结核及真菌感染的组织学发现被认为是病理明确诊断。不确定的组织学发现,如非特异性纤维化和炎症,被认为是病理未明确诊断[13-14]。根据病理、微生物学诊断、或通过影像学和临床随访确定最终诊断。除病灶缩小或消失的患者外,所有未确诊病灶的患者均在支气管镜检查后随访至少半年。
1.3 统计学方法
采用SPSS统计软件,符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,不符合正态分布的计量资料以中位数及四分位数表示;Kolmogorov-Smirnov进行连续变量的正态性检验;Mann-Whitney检验进行两个连续型独立样本的比较;计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本资料
本研究共纳入317例患者,其中EBUS组155例,VBN+EBUS组162例。男性190例,女性127例,年龄(57.5±13.5)岁。肺结节大小(1.95±0.66)cm,其中实性结节、纯磨玻璃结节、混合磨玻璃结节分别为234(73.8%)、19(6.0%)和64(20.2%)例。肺结节分别分布于右肺上叶86例(27.1%)、右中叶37例(11.7%)、右下叶68例(21.5%)、左上叶71例(22.4%)、左下叶55例(17.4%)。肺结节与支气管的位置关系分别为通向247例 (77.9%)、相邻56例(17.67%)、远离14例(4.4%);肺结节所在的支气管分级3~4级33例(10.4%),5~6级211例(66.6%),6级以上73例(23.0%)。共入组317例患者,最终诊断为良性结节210例,恶性结节107例。其中VBN-EBUS-GS组良性结节111例,恶性结节51例;EBUS-GS组良性结节99例,恶性结节56例。患者基线资料详见表1,肺结节最终诊断分类详见表2。


2.2 两组间RP-EBUS到达病灶的情况
通过LungPoint虚拟导航根据术前胸部CT,自动抽提支气管树,并生成到达目标病灶的最佳路径,辅助RP-EBUS到达病灶,见图1。RP-EBUS探查到病灶287例(287/317,90.5%),其中VBN+EBUS-GS组159例(159/162,98.1%),EBUS-GS组128例 (128/155,82.6%),两组间径向超声到达率的差异有统计学意义(P<0.001),详见表3。

a. 胸部CT显示左肺上叶实性结节(红箭);b. LungPoint虚拟导航自动重建3D支气管树、生成到达目标病灶的路径,蓝色曲线示从气管支气管到达肺结节(绿色团块)的路径;c. 肺结节在径向超声下的表现,可见低回声团块影。

2.3 两组间诊断率比较
所有病例通过RP-EBUS明确病理诊断共200例,包括恶性结节73例,良性结节127例,诊断率为63.1%(200/317)。
VBN+EBUS-GS组明确病理诊断105例,包括恶性结节35例,良性结节70例,总诊断率为64.8%(105/162),恶性结节诊断率为68.6%(35/51),良性结节诊断率为63.1%(70/111)。
EBUS-GS组明确病理诊断95例,包括恶性结节38例,良性结节57例,总诊断率为61.3%(95/155),恶性结节诊断率为67.9%(38/56),良性结节诊断率为57.6%(57/99)。对于恶性结节及良性结节的诊断,VBN+EBUS-GS组和EBUS-GS组间比较,差异均没有统计学意义(均P>0.05),见表4。

2.4 并发症
EBUS-GS组检查后发生轻度气胸1例,经过保守治疗后痊愈。轻度出血92例(59.4%),均小于5 mL。VBN+EBUS组无气胸,轻度出血98例(60.5%),均小于5 mL。两组间并发症发生率差异无统计学意义(均P>0.05),见表5。

2.5 操作时间
VBN+EBUS-GS组外周超声探查到目标病灶位置的中位时间为4.0(3.0~5.0)min,相较于EBUS-GS组的7.0(5.0~9.0)min明显减少(P<0.05);VBN+EBUS-GS组总操作时间比EBUS-GS组也明显降低,分别为16(14~18)及18(16~20)min(P<0.05),见表6。

3 讨论
肺结节的病理诊断对于患者具有重要意义,不仅可以将良性和恶性结节区分,避免不必要的手术,减少医疗费用,还可以通过肺癌的早期诊断提高患者生存率,此外,组织病理学还有助于新型肿瘤治疗方案的选择,如免疫治疗等[15]。
细支气管镜及超细支气管镜的问世,进一步扩大了经支气管镜诊断肺外周病灶的范围[16]。传统的经支气管的肺外周病灶活检,主要是操作者根据胸部CT的阅片确定病灶所在支气管位置,对于医生的阅片能力以及气管镜操作能力要求较高。由于外周病灶所在的支气管分支多,对于经验欠丰富的初学者,难以准确辨别外周病灶所在的支气管,甚至可能由于操作者的水平而影响诊断率。研究显示,在没有术中透视的情况下,操作者需要经过3年或者大约完成400次EBUS-GS操作后,才能熟练地掌握该技术并达到稳定的诊断率[17]。VBN技术是通过处理CT数据,形成与CT图片匹配的支气管镜下虚拟图像,从而生成最佳的活检路径,精确地引导支气管镜到达病灶所在的部位,简化了EBUS-GS的操作,有助于初级呼吸内镜专业医师的培训。研究显示,在VBN辅助下,初学者经过约30次的EBUS-GS操作后,可以获得稳定的诊断率[18]。
本研究结果显示虚拟导航可以提高支气管镜的到达率,并缩短了支气管镜到达病灶部位的时间以及总操作时间,提示了虚拟导航可以提高支气管镜肺外周病灶的效率。多中心随机对照研究结果显示,传统TBLB、RP-EBUS-GS-TBLB和VBN联合RP-EBUS-GS-TBLB对于孤立性肺结节的诊断率分别为41.2%、72.3%和74.3%,尽管虚拟导航没有进一步提高径向超声的诊断率,但是可以明显缩短支气管镜到达目标病灶的时间[19]。另外一项荟萃分析纳入了6项随机对照研究,共1626例患者,结果同样显示虚拟导航联合的支气管镜和非虚拟导航联合的支气管镜的总体诊断率无明显差异(74.17%比69.51%)[11]。
通过对比联合LungPoint虚拟导航与未联合虚拟导航的EBUS-GS患者的临床病理资料,本研究显示虚拟导航未显著提高EBUS-GS对于肺结节的诊断率。其原因可能有以下几点:首先,尽管部分病例通过虚拟导航的引导后,外周超声探查到病灶,但是由于病灶与支气管相邻、没有明显侵犯支气管黏膜等原因,造成活检及刷检取材不理想,未获取到病灶部位的组织及细胞,故没有进一步提高诊断率。其次,本研究中EBUS-GS组中未探查到病灶的病例,操作者根据术前影像及术中判断,在可疑的部位进行TBLB、刷检、灌洗取材,仍有部分病例获得明确诊断(51.9%,14/27)。第三,由于本研究病例的内镜操作医师,均为年资超过5年以上的专职呼吸内镜医师,操作经验丰富,可根据术前影像较为精准地判断病灶所在部位,未能突出虚拟导航的优势。
肺部病灶是否具有支气管征对于经支气管镜活检成功的关键。有研究显示CT上存在支气管征是预测RP-EBUS采样成功的唯一独立预测指标,CT显示有支气管征的病灶对于径向超声的敏感性及诊断率分别为87.3%和86.7%,而没有支气管征的的分别仅为12.5%和11.1%[20]。由于本研究的大部分肺结节具有支气管征(303/317,95.6%),难以评估支气管征对于RP-EBUS诊断的意义。
综上所述,LungPoint虚拟导航可提高径向超声引导下支气管镜在肺外周结节的到达率,且明显缩短了支气管镜的到达时间和操作总时间,具有很好的临床应用价值。
利益冲突:本研究不涉及任何利益冲突。