引用本文： 贺慧为, 夏文翰, 陈志, 杨春丽, 杨小刚, 何招辉, 黄翠兰, 陈小红. 血液灌流吸附炎症因子治疗脓毒症的疗效分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(1): 13-17. doi: 10.7507/1671-6205.202210045 复制
脓毒症是临床常见的危重症疾病，尽管医疗技术在不断进步，但脓毒症和脓毒性休克患者的发病率和病死率仍很高[1-2]。内毒素释放在脓毒症的发病机制中起关键作用[3]，它所引起的炎症因子风暴与脓毒症患者的高病死率直接相关[4]。降钙素原（procalcitonin，PCT）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等标志物可以在内毒素的诱导下产生，是目前临床上广泛使用的脓毒症的特异性诊断和预后的生物标志物[5]。研究显示多黏菌素B血液灌流能降低脓毒症患者循环中的内毒素水平从而降低炎症因子风暴，减轻患者的全身炎症反应[6]。但多黏菌素B血液灌流能否改善脓毒症休克患者的病死率尚不明确，为此进行的一些相关随机对照研究（randomized controlled trials，RCT）结果并不一致，近期做的Meta分析之间结论也互相矛盾[7-8]。考虑到成本和效益等因素，多黏菌素B血液灌流在国内使用较少，国内更倾向于使用炎症因子吸附血液灌流来清除脓毒症患者循环中的大量炎症因子以重建炎症稳态[9]，而这种治疗是否能给患者带来获益还需要更多的研究来证实。本研究旨在通过对脓毒症患者进行血液灌流吸附炎症因子，评价该治疗方法对脓毒症患者的理化指标及预后的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
采用前瞻性随机对照研究方法，收集2019年6月—2021年12月入住我院重症医学科（intensive care unit，ICU）的脓毒症患者60例。患者符合脓毒症的诊断标准[10-13]：感染或疑似感染的患者，当序贯器官衰竭评分（sequential organ failure score，SOFA）≥2分即可诊断脓毒症；如果患者在此基础上出现持续性低血压，且在充分容量复苏后仍使用血管活性药物才能维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同时患者血乳酸>2 mmol/L即为脓毒性休克。纳入标准：（1）任何原因感染导致的脓毒症患者；（2）预计ICU入住时间大于72 h；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）孕妇；（2）患者或家属拒绝；（3）采取姑息性治疗的患者；（4）入组前已经接受过血液灌流吸附炎症因子治疗。研究者入组流程见图1。本研究符合医学伦理学标准，研究方案经江西省人民医院伦理委员会批准［审批号：2022-049（伦）］，所有入选者或家属均签署知情同意书。
图1
研究者入组流程
1.2 方法
1.2.1 分组及治疗方法
采用随机数字表法将患者随机分为研究组和对照组，每组30例患者。两组患者均按照2016年脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南[11]进行常规的治疗，包括液体复苏、机械通气、抗感染以及血管活性药物的应用。对于合并肾衰竭的患者使用肾脏替代治疗（renal eplacement therapy，RRT）。研究组在入组后的第0 h和24 h分别给予血液灌流吸附炎症因子治疗2次，每次持续6 h。治疗过程中严密监测各项生命体征。由2名研究者每周进行电话随访至28 d。
1.2.2 观察指标
记录患者入住ICU时的基本情况，以及入组时的各项生命体征，并对所有患者进行急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分。对纳入患者从入组到转出ICU或死亡进行评价，由2名研究者每周进行电话随访至28 d。记录两组患者入组时的平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）用量、氧合指数（PaO2/FiO2），并留取血标本进行PCT和IL-6等生物标志物以及血乳酸的测定。入组后第24 h和48 h再次记录患者的生命体征以及相关理化指标。主要观察指标为28 d的转归，次要观察指标为患者的理化指标的改善情况。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件。正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，两组一般资料比较采用t检验，两组患者治疗前后的理化指标比较采用重复测量数据的方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，采用Wilcoxon秩和检验。率的比较使用χ2检验。入住ICU超过72 h且随访至28 d的患者纳入Kaplan-Meier分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料的比较
两组患者入组时的性别、年龄、原发感染部位、是否接受RRT、APACHEⅡ评分、MAP等指标差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表1。
表1
两组患者一般资料比较［n=30，（
）］
2.2 两组患者28 d生存情况的比较
研究组的中位生存时间为22 d，对照组的中位生存时间为21 d，两组患者的28天生存率差异无统计学意义（χ2=0.211，P=0.646）。结果见图2。
图2
两组患者28 d的Kaplan-Meier生存曲线
2.3 两组患者治疗前后理化指标变化的比较
研究组在治疗后24 h及48 h后NE用量［（0.77±0.48）μg·kg–1·min–1比（0.92±0.62）μg·kg–1·min–1，P=0.030］及血乳酸水平［（2.70±1.43）mmol/L比（4.05±2.60）mmol/L，P=0.001］均明显较对照组下降，研究组的氧合指数在治疗24 h后高于对照组［（212±68）mm Hg比（197±42）mm Hg，P=0.042］。研究组炎症反应相关指标PCT［（17±24）ng/mL比（32±36）ng/mL，P=0.013］及IL-6［299（102，853）pg/mL比937（247，2230）pg/mL，P=0.026］在治疗48 h后均较对照组显著降低（P<0.05）。研究组治疗后的NE用量、氧合指数、PCT、IL-6以及血乳酸水平都较治疗前有所改善（P<0.05），对照组上述指标在治疗前后改善不显著（P>0.05），两组治疗前后氧合指数无明显变化（P>0.05）。结果见表2。
表2
两组患者治疗前后理化指标变化［n=30，（
）］
3 讨论
脓毒症曾经被定义为“感染导致的全身炎症反应综合征”[12]，随着人们对脓毒症的本质的理解不断深刻，认为这个定义敏感性高但特异性太低，不利于临床医生甄别出真正的重症患者。2016年的Sepsis-3.0定义脓毒症为“机体对感染的反应失调损伤了自身组织，从而出现的一种威胁生命的状况” [13]。如果在脓毒症的基础上出现了循环衰竭和细胞代谢的异常，即为脓毒性休克。也就是说，脓毒症其实与机体的促炎和抗炎反应的早期激活密切相关，尤其是革兰阴性菌感染导致的内毒素释放会造成炎症因子生成的级联反应，导致多器官功能障碍综合征，这在脓毒症和脓毒性休克的发展过程中起了重要的作用[14]。由于静脉应用多黏菌素的局限性，十多年前就有研究者使用多黏菌素B固定的聚苯乙烯纤维血液灌流器应用于脓毒症患者的血液净化治疗，曾改善了部分患者的临床症状，但对预后的影响仍不明确[15]。多黏菌素B血液灌流的优势在于不但可以吸附脓毒症患者血液中的内毒素，还可以吸附多数的炎症介质以及单核细胞，对脓毒症患者血流动力学和氧合的改善均有帮助[16-18]。考虑到多黏菌素B血液灌流器价格昂贵且不易获得，而血浆内毒素的阳性率又较低，所以本研究将关注的重点放在清除血液中的炎性标志物上，如PCT、IL-6以及血乳酸等。
PCT是降钙素的前体，在脓毒症患者中异常升高，监测PCT的变化可预测脓毒症和脓毒性休克的预后。在脓毒症的动物模型中，PCT下降能明显降低病死率[19]。IL-6是一种促炎细胞因子，它在成纤维细胞、内皮细胞、T淋巴细胞和单核细胞中产生，是脓毒症急性炎症期重要的细胞介质，预示着脓毒症的严重程度[20]。血乳酸虽然不是炎症介质，但是它可以有助于识别隐匿性休克，并对脓毒症的预后判断有重要价值[21]。Hawchar等[22]曾给20例早期感染性休克的内科患者进行体外炎症细胞因子吸附治疗，结果显示与对照组相比，可以降低去甲肾上腺素的用量以及PCT和大内皮素-1水平，但由于样本含量较小且未纳入肾功能衰竭需行RRT的患者，无法对器官功能和预后的影响做出明确的结论。另外一项回顾性研究分析了重症新型冠状病毒感染致急性呼吸窘迫综合征患者在使用炎症因子吸附血液灌流治疗后氧合指数升高和IL-6水平下降，因而推断该治疗可以降低促炎因子的血液浓度并防止继发性肺损伤，但是否能产生新冠病毒的特异性免疫还有待进一步研究证实[23]。
本研究的主要观察指标28天生存率在研究组有轻度的优势但未显示差异有统计学意义，原因可能与样本含量较小有关。但患者的病死率受多种因素影响，不能仅仅因为没有改善28天生存率就认为该治疗无效。与对照组相比，在治疗的24 h和48 h，随着炎症细胞因子水平的下降，患者的多项理化指标明显得到改善，而早期理化指标的改善才能为脓毒症患者争取更多的治疗机会。NE用量的减少以及氧合指数增加表明休克缓解后组织缺血缺氧的状态得到纠正，组织器官功能障碍也能得以改善，因此我们认为炎症因子吸附血液灌流治疗是有意义的。
本研究也存在一定的局限性。首先，样本含量偏小，对患者28天生存率的评价可能受到其他因素的干扰，比如患者的基础疾病以及入组时器官功能的状态等，在今后的研究中可以扩大样本含量并分亚组进行研究平衡混杂因素；第二，研究未能做到双盲，可能会对治疗者的决策造成一定的主观影响；第三，血流感染导致的脓毒症和脓毒性休克，内毒素及其他炎症因子水平增高明显，可能成为血液灌流吸附炎症因子治疗的最大受益者，但临床较难获得足够的病例数，并不是本次研究的主要人群，推广到其他部位感染导致的脓毒性休克，结果可能不完全相同。
综上所述，血液灌流吸附炎症因子治疗虽然不能降低脓毒症患者28天病死率，但可以显著改善患者的早期理化指标，为后续的治疗争取机会，是否能改善远期预后还需更多的临床研究证实。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
脓毒症是临床常见的危重症疾病，尽管医疗技术在不断进步，但脓毒症和脓毒性休克患者的发病率和病死率仍很高[1-2]。内毒素释放在脓毒症的发病机制中起关键作用[3]，它所引起的炎症因子风暴与脓毒症患者的高病死率直接相关[4]。降钙素原（procalcitonin，PCT）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等标志物可以在内毒素的诱导下产生，是目前临床上广泛使用的脓毒症的特异性诊断和预后的生物标志物[5]。研究显示多黏菌素B血液灌流能降低脓毒症患者循环中的内毒素水平从而降低炎症因子风暴，减轻患者的全身炎症反应[6]。但多黏菌素B血液灌流能否改善脓毒症休克患者的病死率尚不明确，为此进行的一些相关随机对照研究（randomized controlled trials，RCT）结果并不一致，近期做的Meta分析之间结论也互相矛盾[7-8]。考虑到成本和效益等因素，多黏菌素B血液灌流在国内使用较少，国内更倾向于使用炎症因子吸附血液灌流来清除脓毒症患者循环中的大量炎症因子以重建炎症稳态[9]，而这种治疗是否能给患者带来获益还需要更多的研究来证实。本研究旨在通过对脓毒症患者进行血液灌流吸附炎症因子，评价该治疗方法对脓毒症患者的理化指标及预后的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
采用前瞻性随机对照研究方法，收集2019年6月—2021年12月入住我院重症医学科（intensive care unit，ICU）的脓毒症患者60例。患者符合脓毒症的诊断标准[10-13]：感染或疑似感染的患者，当序贯器官衰竭评分（sequential organ failure score，SOFA）≥2分即可诊断脓毒症；如果患者在此基础上出现持续性低血压，且在充分容量复苏后仍使用血管活性药物才能维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同时患者血乳酸>2 mmol/L即为脓毒性休克。纳入标准：（1）任何原因感染导致的脓毒症患者；（2）预计ICU入住时间大于72 h；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）孕妇；（2）患者或家属拒绝；（3）采取姑息性治疗的患者；（4）入组前已经接受过血液灌流吸附炎症因子治疗。研究者入组流程见图1。本研究符合医学伦理学标准，研究方案经江西省人民医院伦理委员会批准［审批号：2022-049（伦）］，所有入选者或家属均签署知情同意书。
图1
研究者入组流程
1.2 方法
1.2.1 分组及治疗方法
采用随机数字表法将患者随机分为研究组和对照组，每组30例患者。两组患者均按照2016年脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南[11]进行常规的治疗，包括液体复苏、机械通气、抗感染以及血管活性药物的应用。对于合并肾衰竭的患者使用肾脏替代治疗（renal eplacement therapy，RRT）。研究组在入组后的第0 h和24 h分别给予血液灌流吸附炎症因子治疗2次，每次持续6 h。治疗过程中严密监测各项生命体征。由2名研究者每周进行电话随访至28 d。
1.2.2 观察指标
记录患者入住ICU时的基本情况，以及入组时的各项生命体征，并对所有患者进行急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分。对纳入患者从入组到转出ICU或死亡进行评价，由2名研究者每周进行电话随访至28 d。记录两组患者入组时的平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）用量、氧合指数（PaO2/FiO2），并留取血标本进行PCT和IL-6等生物标志物以及血乳酸的测定。入组后第24 h和48 h再次记录患者的生命体征以及相关理化指标。主要观察指标为28 d的转归，次要观察指标为患者的理化指标的改善情况。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组一般资料比较采用t检验，两组患者治疗前后的理化指标比较采用重复测量数据的方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，采用Wilcoxon秩和检验。率的比较使用χ2检验。入住ICU超过72 h且随访至28 d的患者纳入Kaplan-Meier分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料的比较
两组患者入组时的性别、年龄、原发感染部位、是否接受RRT、APACHEⅡ评分、MAP等指标差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表1。
表1
两组患者一般资料比较［n=30，（）］
2.2 两组患者28 d生存情况的比较
研究组的中位生存时间为22 d，对照组的中位生存时间为21 d，两组患者的28天生存率差异无统计学意义（χ2=0.211，P=0.646）。结果见图2。
图2
两组患者28 d的Kaplan-Meier生存曲线
2.3 两组患者治疗前后理化指标变化的比较
研究组在治疗后24 h及48 h后NE用量［（0.77±0.48）μg·kg–1·min–1比（0.92±0.62）μg·kg–1·min–1，P=0.030］及血乳酸水平［（2.70±1.43）mmol/L比（4.05±2.60）mmol/L，P=0.001］均明显较对照组下降，研究组的氧合指数在治疗24 h后高于对照组［（212±68）mm Hg比（197±42）mm Hg，P=0.042］。研究组炎症反应相关指标PCT［（17±24）ng/mL比（32±36）ng/mL，P=0.013］及IL-6［299（102，853）pg/mL比937（247，2230）pg/mL，P=0.026］在治疗48 h后均较对照组显著降低（P<0.05）。研究组治疗后的NE用量、氧合指数、PCT、IL-6以及血乳酸水平都较治疗前有所改善（P<0.05），对照组上述指标在治疗前后改善不显著（P>0.05），两组治疗前后氧合指数无明显变化（P>0.05）。结果见表2。
表2
两组患者治疗前后理化指标变化［n=30，（）］
3 讨论
脓毒症曾经被定义为“感染导致的全身炎症反应综合征”[12]，随着人们对脓毒症的本质的理解不断深刻，认为这个定义敏感性高但特异性太低，不利于临床医生甄别出真正的重症患者。2016年的Sepsis-3.0定义脓毒症为“机体对感染的反应失调损伤了自身组织，从而出现的一种威胁生命的状况” [13]。如果在脓毒症的基础上出现了循环衰竭和细胞代谢的异常，即为脓毒性休克。也就是说，脓毒症其实与机体的促炎和抗炎反应的早期激活密切相关，尤其是革兰阴性菌感染导致的内毒素释放会造成炎症因子生成的级联反应，导致多器官功能障碍综合征，这在脓毒症和脓毒性休克的发展过程中起了重要的作用[14]。由于静脉应用多黏菌素的局限性，十多年前就有研究者使用多黏菌素B固定的聚苯乙烯纤维血液灌流器应用于脓毒症患者的血液净化治疗，曾改善了部分患者的临床症状，但对预后的影响仍不明确[15]。多黏菌素B血液灌流的优势在于不但可以吸附脓毒症患者血液中的内毒素，还可以吸附多数的炎症介质以及单核细胞，对脓毒症患者血流动力学和氧合的改善均有帮助[16-18]。考虑到多黏菌素B血液灌流器价格昂贵且不易获得，而血浆内毒素的阳性率又较低，所以本研究将关注的重点放在清除血液中的炎性标志物上，如PCT、IL-6以及血乳酸等。
PCT是降钙素的前体，在脓毒症患者中异常升高，监测PCT的变化可预测脓毒症和脓毒性休克的预后。在脓毒症的动物模型中，PCT下降能明显降低病死率[19]。IL-6是一种促炎细胞因子，它在成纤维细胞、内皮细胞、T淋巴细胞和单核细胞中产生，是脓毒症急性炎症期重要的细胞介质，预示着脓毒症的严重程度[20]。血乳酸虽然不是炎症介质，但是它可以有助于识别隐匿性休克，并对脓毒症的预后判断有重要价值[21]。Hawchar等[22]曾给20例早期感染性休克的内科患者进行体外炎症细胞因子吸附治疗，结果显示与对照组相比，可以降低去甲肾上腺素的用量以及PCT和大内皮素-1水平，但由于样本含量较小且未纳入肾功能衰竭需行RRT的患者，无法对器官功能和预后的影响做出明确的结论。另外一项回顾性研究分析了重症新型冠状病毒感染致急性呼吸窘迫综合征患者在使用炎症因子吸附血液灌流治疗后氧合指数升高和IL-6水平下降，因而推断该治疗可以降低促炎因子的血液浓度并防止继发性肺损伤，但是否能产生新冠病毒的特异性免疫还有待进一步研究证实[23]。
本研究的主要观察指标28天生存率在研究组有轻度的优势但未显示差异有统计学意义，原因可能与样本含量较小有关。但患者的病死率受多种因素影响，不能仅仅因为没有改善28天生存率就认为该治疗无效。与对照组相比，在治疗的24 h和48 h，随着炎症细胞因子水平的下降，患者的多项理化指标明显得到改善，而早期理化指标的改善才能为脓毒症患者争取更多的治疗机会。NE用量的减少以及氧合指数增加表明休克缓解后组织缺血缺氧的状态得到纠正，组织器官功能障碍也能得以改善，因此我们认为炎症因子吸附血液灌流治疗是有意义的。
本研究也存在一定的局限性。首先，样本含量偏小，对患者28天生存率的评价可能受到其他因素的干扰，比如患者的基础疾病以及入组时器官功能的状态等，在今后的研究中可以扩大样本含量并分亚组进行研究平衡混杂因素；第二，研究未能做到双盲，可能会对治疗者的决策造成一定的主观影响；第三，血流感染导致的脓毒症和脓毒性休克，内毒素及其他炎症因子水平增高明显，可能成为血液灌流吸附炎症因子治疗的最大受益者，但临床较难获得足够的病例数，并不是本次研究的主要人群，推广到其他部位感染导致的脓毒性休克，结果可能不完全相同。
综上所述，血液灌流吸附炎症因子治疗虽然不能降低脓毒症患者28天病死率，但可以显著改善患者的早期理化指标，为后续的治疗争取机会，是否能改善远期预后还需更多的临床研究证实。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
