引用本文： 赵婷婷, 邱晓华, 高玉娟, 演欣, 石沈云, 肖永龙. 间质性肺疾病患者合并重症肺孢子菌肺炎的临床特征分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(8): 581-586. doi: 10.7507/1671-6205.202207063 复制
肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP）是由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）引起的严重机会性感染。PCP常发生于免疫抑制宿主，包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性、接受肿瘤放化疗后、器官移植术后、长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂等患者。HIV阴性的患者罹患PCP后较HIV阳性者有更高的死亡风险，其死亡率超过30%[1]。间质性肺疾病（intestitial lung disease，ILD）是一组通过炎症及纤维化累及肺实质的一组异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称[2]。既往研究表明ILD本身并非罹患PCP的危险因素[3]，但在临床工作中，并非所有ILD患者的病情允许其仅仅随访观察，不进行干预，特别是结缔组织病（connective tissue disease，CTD）相关的ILD（CTD-ILD）。在临床实践中我们发现一旦ILD在治疗过程中合并PCP，患者病情严重，进展迅速，预后差。国内对于ILD合并PCP的研究较少，本研究旨在探讨ILD患者合并重症PCP的临床特征。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2017年9月—2022年6月在南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科重症监护室（respiratory intensive care unit，RICU）收治的间质性肺疾病合并重症肺孢子菌肺炎的患者。纳入标准：（1）有间质性肺疾病基础；（2）在原有肺疾病的基础上短时间（1个月内）出现咳嗽、气喘加重或发热；（3）肺部影像学：在原有间质性肺炎基础上新出现的两肺弥漫性磨玻璃影或实变影；（4）病原学检测：痰、气道吸出物、肺泡灌洗液或血的肺孢子菌PCR阳性或宏基因组二代测序阳性；（5）符合重症肺炎的诊断标准[4]。排除标准：（1）HIV阳性；（2）未达到重症肺炎标准。本研究经南京鼓楼医院伦理委员会批准。
1.2 方法
收集患者的性别、年龄、基础疾病、发病前糖皮质激素及免疫抑制剂使用情况、入院时实验室检查、PSI评分、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分、治疗、合并其他感染及转归资料。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件。正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，非正态分布者以中位数（范围）表示。定性资料以百分比（%）表示。
2 结果
2.1 患者基本资料
17例患者中男8例（47.1%），女9例（52.9%），年龄（64.6±8.9）岁。10例（58.8%）为CTD-ILD，7例（41.2%）为特发性ILD。在合并PCP前ILD类型方面，非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）9例，机化性肺炎（organized pneumonia，OP）4例，寻常型间质性肺炎（usual interstitial pueumonia，UIP）3例（表1）。ILD的病程为5（3，18）个月。17例患者发病前均未进行PCP的化学预防。10例CTD患者中，9例联合应用糖皮质激素与免疫抑制剂。有16例患者发病前应用了糖皮质激素，合并PCP前糖皮质激素使用时间为3（1，5）个月，余1例合并PCP前未应用糖皮质激素及免疫抑制剂。详见表1。
表1
患者一般临床资料
2.2 PCP的临床表现及严重程度评价
在临床表现方面，ILD患者本身具有咳嗽、气喘等常见的呼吸道症状，在合并PCP后，表现为咳喘症状的明显加重，其中有9例（52.9%）出现发热。入院24小时内PSI评分（91.9±20.1）分，APACHEⅡ评分（16.1±3.0）分，氧合指数（146.8±66.4）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸部高分辨CT均表现为在原有ILD基础上新增两肺弥漫性磨玻璃影（图1）。
图1
典型患者发病前后胸部CT检查像
a～c. 发病前；d～f. 发病时。a. 7号患者2020年9月23日发病前胸部CT可见两肺胸膜下网状阴影（红箭）；b. 8号患者2020年11月17日发病前胸部CT可见两下肺胸膜下为主的蜂窝影（红箭）；c. 10号患者2021年2月25日发病前胸部CT可见两下肺多发实变影（红箭）；d. 7号患者2020年11月19日发病时胸部CT可见两肺部较前新增磨玻璃影；e. 8号患者2021年3月14日发病时胸部CT可见在蜂窝影基础上新增弥漫性磨玻璃影；f. 10号患者2021年5月21日发病时胸部CT肺部实变影较前吸收，新增两肺弥漫性磨玻璃影。
2.3 实验室检查
17例患者淋巴细胞计数平均（0.658±0.362）×109/L（参考值：1.1×109～3.2×109/L）。CD4+T淋巴细胞计数（0.170±0.109）×109/L，其中有2例绝对计数超过0.300×109/L，11例低于0.2×109/L，5例介于两者之间。CD8+T淋巴细胞计数0.167（0.075，0.262）×109/L。血清（1，3）-β-Ｄ葡聚糖试验（β-D-glucan test，G试验）中位数为294.5（127.3，695.6）pg/mL，其中有4例G试验低于150 pg/mL。半乳甘露聚糖抗原试验无明显升高，C反应蛋白平均（79.7±55.4）mg/L，乳酸脱氢酶平均（815±345）U/L，均明显升高。D-二聚体中位数3.13（1.57，12.96）mg/L，明显高于参考值（<0.5 mg/L）。
2.4 治疗
患者均使用了复方磺胺甲噁唑进行治疗；14例（82.4%）患者联合使用了卡泊芬净；10例（58.8%）患者联合使用了克林霉素；9例（52.9%）患者应用了复方磺胺甲噁唑+卡泊芬净+克林霉素联合治疗。入院后全部都给予糖皮质激素治疗，起始量为80（50，120）mg/d。11例（64.7%）入RICU时应用了无创机械通气，1例（5.9%）应用了有创机械通气，无创机械通气的患者中有6例（35.3%）住院期间进行了有创机械通气，其中1例进行了体外膜肺治疗。4例（23.5%）加用了丙种球蛋白治疗，4例（23.5%）加用胸腺肽治疗。10例（58.8%）给予了抗凝治疗。
2.5 合并症及转归
患者在住院治疗过程中，易合并各种感染，发生率最高（13例，76.5%）的是细菌感染，细菌感染中以多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌最为常见，其中2例合并肺炎克雷伯菌败血症，1例合并鲍曼不动杆菌败血症；9例（52.9%）合并病毒感染，主要为巨细胞病毒或EB病毒，或两者均有；3例（17.6%）合并曲霉感染。2例（11.8%）合并下肢深静脉血栓。ILD合并重症PCP患者病死率极高，28天病死率为64.7%（11例），90天病死率为82.4%（14例），截止电话随访时（2022年7月）总病死率为88.2%（15例），目前只有2例存活。
3 讨论
耶氏肺孢子菌是一种机会性致病真菌，只特异性感染人类，并有强烈的嗜肺性[5]。与HIV阳性患者相比，HIV阴性患者其PCP相关的肺部炎症反应会更加严重，并且在关于PCP与慢性阻塞性肺疾病的研究中发现，肺孢子菌感染与慢性阻塞性肺疾病的发展与严重程度有关[6]。同样为肺部慢性疾病，ILD的急性加重（AE-ILD）近几年越来越受到临床医师及学者的重视，虽然目前没有公认的AE-ILD的定义，但目前临床上应用较多的是参照特发性肺纤维化急性加重的定义，并受到较多学者的推荐[7]，即：（1）30天内出现的呼吸症状的恶化；（2）胸部CT上出现两肺新增的浸润影；（3）症状加重无法用充血性心力衰竭及液体负荷过重解释[8]。本研究发现ILD患者在治疗过程中一旦发生PCP，可诱发AE-ILD，导致ILD快速进展，危及患者生命。
ILD患者合并PCP，其临床症状并无特异性，主要表现为原有的呼吸症状加重，约一半患者会出现发热，这要低于文献报道的发热的比例（86.4%）[9]。这可能与此类患者长期服用糖皮质激素有关。17例患者均合并呼吸衰竭，对氧气的需求量明显增加，70.6%的患者需要进行机械通气。PCP可以发生于各种类型的ILD患者，各种类型之间有无差异，目前并不清楚。后续还需要将来扩大样本量进一步研究。
淋巴细胞减少是PCP发病的重要危险因素[10]。在HIV阳性患者中，CD4+T淋巴细胞绝对计数低于0.2×109/L，其患PCP的风险明显增加[11]。但在HIV阴性的患者中，CD4+T淋巴细胞的计数差异比较大，Enomoto 等[12]的研究发现有41.2%的患者其计数超过0.3×109/L，本研究亦有2例患者CD4+T淋巴细胞的计数超过0.3×109/L。故对于HIV阴性的免疫抑制宿主，即使CD4+T淋巴细胞计数不低，也不能完全排除PCP的可能。在一项关于炎症性及自身免疫性疾病合并PCP的研究中，发现CD8+T淋巴细胞计数低于0.160×109/L是死亡率的独立预测因子[13]。本研究发现有41.2%的患者CD8+T淋巴细胞低于0.160×109/L，在ILD人群中，CD8+T细胞对预后有无预测价值需进一步研究。G试验检测是诊断PCP有效、快速且无创的方法，对于无法获得病原学的患者，G试验阳性结合影像学可得出推定诊断，这可以为治疗争取时间。但在病原体负荷量较低或HIV阴性人群中，其敏感性可能降低[14]。本研究中有4例患者G试验并未增高，1例为院外进行过抗PCP治疗，另外3例并未进行相关治疗。故在推定诊断时要结合患者临床及其他检查情况综合判断。此外，纳入的患者均表现为乳酸脱氢酶、C反应蛋白、D-二聚体明显升高，考虑与体内严重的炎症反应有关，但该类指标无特异性，与预后有无相关性需进一步研究。
关于PCP的病原学检查，呼吸道标本镜检发现该病原体为诊断的金标准，但该方法敏感性较差，特别是对于非HIV的PCP患者，本身肺孢子菌的载量比较低，而且多数具有呼吸衰竭，支气管镜等有创操作实施困难，病原体核酸PCR检测成为一个重要的替代手段，并且成为HIV阴性PCP的重要微生物诊断手段[15]，病原体检测比较理想的标本为肺泡灌洗液，也可以是痰液或气道吸出物。若患者无痰，病情重，无法进行支气管镜操作，外周血进行肺孢子菌的DNA检测亦被认为是有效的诊断手段[16]，本研究有9例患者进行了血的病原学宏基因组二代测序，检测出耶氏肺孢子菌阳性，最终诊断。Halsema等[17]的研究发现，虽然血标本的敏感性不及肺泡灌洗液，但纳入的血标本无一例假阳性，提示特异性极高，外周血病原学检测可以降低进行侵入性操作的必要性，并且能缩短诊断时间，为针对性治疗争取时间。
长期应用糖皮质激素可导致机体免疫功能下降，有学者将强的松（或等效剂量的其他糖皮质激素）大于等于20 mg/d，超过4周为罹患PCP的危险因素[10]。本研究纳入的患者，除了1例特发性肺纤维化的患者在既往病程中未追溯到糖皮质激素应用，其他患者糖皮质激素都应用了1～24个月不等；在发生PCP后，所有的患者均使用了糖皮质激素治疗。关于糖皮质激素对于PCP的治疗作用，目前是有争议的。Wieruszewski等[18]的研究发现HIV阴性患者早期应用糖皮质激素并不能改善预后。亦有研究表明在治疗PCP时辅助糖皮质激素治疗可以降低死亡率[19-21]。体外实验表明肺孢子菌对肺部表面活性物质有破坏作用，从而导致肺泡萎陷、气血屏障破坏，从而出现低氧。但完整的肺孢子菌对表面活性物质无明显不利影响，裂解后菌体释放的一些物质可以破坏表面活性物质。菌体的破坏有两个途径，一是机体本身的免疫系统的攻击，另一个是应用抗肺孢子菌活性的抗生素。糖皮质激素可以抑制免疫介导的菌体裂解，从而减少菌体内成分对表面活性物质的破坏[19]。
另外，对于AE-ILD的治疗，目前并没有标准化的治疗策略，多数患者会接受甲泼尼龙的冲击治疗（500～1000 mg/d，连用3 d）[7]，但效果仍不理想。比较认可的治疗原则主要是对症治疗（去除诱因、纠正低氧、缓解症状）[22]。故对于PCP诱发的AE-ILD而言，最重要的治疗策略是抗肺孢子菌的治疗，同时辅助应用糖皮质激素可减轻机体剧烈的炎症反应所带来的继发损伤。
本研究中所有患者均进行了积极抗肺孢子菌治疗，包括联合应用卡泊芬净、林可霉素，但仍有88.2%的患者死亡，考虑的原因：第一，患者本身有肺部间质性改变，肺功能基线较无肺部基础疾病者差，呼吸代偿能力差；第二，在治疗过程中，合并了其他病原体的感染，特别是多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等，此类细菌为RICU常见的耐药菌，抗生素疗效不佳，治疗难度大。
在重症肺炎中，呼吸支持是非常重要的治疗手段。但在关于AE-IPF的研究中发现，有创机械通气并不能改善此类患者的预后[23]。本研究发现2例存活的患者均未进行机械通气。进行机械通气的12例患者（7例最终进行有创通气）全部死亡。亦有可能与需要进行机械通气的患者本身病情重是导致其死亡的主要原因。
ILD患者一旦合并PCP，死亡率极高。本研究截止电话随访时88.2%的患者死亡。既往研究发现HIV阴性PCP一旦合并呼吸衰竭，1年的死亡率亦有80%[24]，故预防肺孢子菌的感染尤为重要。关于PCP的化学预防，由于免疫抑制人群背景不同，其化学预防的指征亦不同，如HIV阳性患者，若CD4+T细胞计数一旦低于0.2×109/L，即需要开始预防；实体器官移植受者，则是推荐最少移植6个月后开始进行化学预防，部分接受肺移植或小肠移植或慢性巨细胞病毒感染或有PCP病史的患者则需终生进行化学预防；一项meta分析纳入了HIV阴性免疫抑制宿主进行PCP预防的随机试验，认为当PCP风险高于6%时，有必要进行预防[25-26]。Ghembaza等[10]认为CTD-ILD患者（包括肌炎/多肌炎），治疗过程中糖皮质激素量超过20 mg/d，连续超过4周是患PCP最高风险的一类，推荐进行化学预防，但对于特发性间质性肺炎，是否积极启动化学预防，文中并未提及。本研究中纳入的患者均未进行化学预防，如果前期积极进行预防，是否会改变其结局未可知。对于接受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的ILD患者，还需要进一步研究明确化学预防的指征。
综上所述，ILD患者合并重症PCP起病急，病情重，临床表现为AE-ILD，病死率极高。在今后的ILD诊治过程中，需严密观察患者各项免疫指标情况。但本研究存在不足。一方面，纳入样本有限，不能进行亚组分析。另一方面，影像学资料未应用定量方法。后续研究不仅应提高样本量，而且在行组间对比时可考虑加用量化影像学资料，另外还需进一步评判PCP的化学预防的指征及获益。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP）是由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）引起的严重机会性感染。PCP常发生于免疫抑制宿主，包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性、接受肿瘤放化疗后、器官移植术后、长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂等患者。HIV阴性的患者罹患PCP后较HIV阳性者有更高的死亡风险，其死亡率超过30%[1]。间质性肺疾病（intestitial lung disease，ILD）是一组通过炎症及纤维化累及肺实质的一组异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称[2]。既往研究表明ILD本身并非罹患PCP的危险因素[3]，但在临床工作中，并非所有ILD患者的病情允许其仅仅随访观察，不进行干预，特别是结缔组织病（connective tissue disease，CTD）相关的ILD（CTD-ILD）。在临床实践中我们发现一旦ILD在治疗过程中合并PCP，患者病情严重，进展迅速，预后差。国内对于ILD合并PCP的研究较少，本研究旨在探讨ILD患者合并重症PCP的临床特征。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2017年9月—2022年6月在南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科重症监护室（respiratory intensive care unit，RICU）收治的间质性肺疾病合并重症肺孢子菌肺炎的患者。纳入标准：（1）有间质性肺疾病基础；（2）在原有肺疾病的基础上短时间（1个月内）出现咳嗽、气喘加重或发热；（3）肺部影像学：在原有间质性肺炎基础上新出现的两肺弥漫性磨玻璃影或实变影；（4）病原学检测：痰、气道吸出物、肺泡灌洗液或血的肺孢子菌PCR阳性或宏基因组二代测序阳性；（5）符合重症肺炎的诊断标准[4]。排除标准：（1）HIV阳性；（2）未达到重症肺炎标准。本研究经南京鼓楼医院伦理委员会批准。
1.2 方法
收集患者的性别、年龄、基础疾病、发病前糖皮质激素及免疫抑制剂使用情况、入院时实验室检查、PSI评分、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分、治疗、合并其他感染及转归资料。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布者以中位数（范围）表示。定性资料以百分比（%）表示。
2 结果
2.1 患者基本资料
17例患者中男8例（47.1%），女9例（52.9%），年龄（64.6±8.9）岁。10例（58.8%）为CTD-ILD，7例（41.2%）为特发性ILD。在合并PCP前ILD类型方面，非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）9例，机化性肺炎（organized pneumonia，OP）4例，寻常型间质性肺炎（usual interstitial pueumonia，UIP）3例（表1）。ILD的病程为5（3，18）个月。17例患者发病前均未进行PCP的化学预防。10例CTD患者中，9例联合应用糖皮质激素与免疫抑制剂。有16例患者发病前应用了糖皮质激素，合并PCP前糖皮质激素使用时间为3（1，5）个月，余1例合并PCP前未应用糖皮质激素及免疫抑制剂。详见表1。
表1
患者一般临床资料
2.2 PCP的临床表现及严重程度评价
在临床表现方面，ILD患者本身具有咳嗽、气喘等常见的呼吸道症状，在合并PCP后，表现为咳喘症状的明显加重，其中有9例（52.9%）出现发热。入院24小时内PSI评分（91.9±20.1）分，APACHEⅡ评分（16.1±3.0）分，氧合指数（146.8±66.4）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸部高分辨CT均表现为在原有ILD基础上新增两肺弥漫性磨玻璃影（图1）。
图1
典型患者发病前后胸部CT检查像
a～c. 发病前；d～f. 发病时。a. 7号患者2020年9月23日发病前胸部CT可见两肺胸膜下网状阴影（红箭）；b. 8号患者2020年11月17日发病前胸部CT可见两下肺胸膜下为主的蜂窝影（红箭）；c. 10号患者2021年2月25日发病前胸部CT可见两下肺多发实变影（红箭）；d. 7号患者2020年11月19日发病时胸部CT可见两肺部较前新增磨玻璃影；e. 8号患者2021年3月14日发病时胸部CT可见在蜂窝影基础上新增弥漫性磨玻璃影；f. 10号患者2021年5月21日发病时胸部CT肺部实变影较前吸收，新增两肺弥漫性磨玻璃影。
2.3 实验室检查
17例患者淋巴细胞计数平均（0.658±0.362）×109/L（参考值：1.1×109～3.2×109/L）。CD4+T淋巴细胞计数（0.170±0.109）×109/L，其中有2例绝对计数超过0.300×109/L，11例低于0.2×109/L，5例介于两者之间。CD8+T淋巴细胞计数0.167（0.075，0.262）×109/L。血清（1，3）-β-Ｄ葡聚糖试验（β-D-glucan test，G试验）中位数为294.5（127.3，695.6）pg/mL，其中有4例G试验低于150 pg/mL。半乳甘露聚糖抗原试验无明显升高，C反应蛋白平均（79.7±55.4）mg/L，乳酸脱氢酶平均（815±345）U/L，均明显升高。D-二聚体中位数3.13（1.57，12.96）mg/L，明显高于参考值（<0.5 mg/L）。
2.4 治疗
患者均使用了复方磺胺甲噁唑进行治疗；14例（82.4%）患者联合使用了卡泊芬净；10例（58.8%）患者联合使用了克林霉素；9例（52.9%）患者应用了复方磺胺甲噁唑+卡泊芬净+克林霉素联合治疗。入院后全部都给予糖皮质激素治疗，起始量为80（50，120）mg/d。11例（64.7%）入RICU时应用了无创机械通气，1例（5.9%）应用了有创机械通气，无创机械通气的患者中有6例（35.3%）住院期间进行了有创机械通气，其中1例进行了体外膜肺治疗。4例（23.5%）加用了丙种球蛋白治疗，4例（23.5%）加用胸腺肽治疗。10例（58.8%）给予了抗凝治疗。
2.5 合并症及转归
患者在住院治疗过程中，易合并各种感染，发生率最高（13例，76.5%）的是细菌感染，细菌感染中以多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌最为常见，其中2例合并肺炎克雷伯菌败血症，1例合并鲍曼不动杆菌败血症；9例（52.9%）合并病毒感染，主要为巨细胞病毒或EB病毒，或两者均有；3例（17.6%）合并曲霉感染。2例（11.8%）合并下肢深静脉血栓。ILD合并重症PCP患者病死率极高，28天病死率为64.7%（11例），90天病死率为82.4%（14例），截止电话随访时（2022年7月）总病死率为88.2%（15例），目前只有2例存活。
3 讨论
耶氏肺孢子菌是一种机会性致病真菌，只特异性感染人类，并有强烈的嗜肺性[5]。与HIV阳性患者相比，HIV阴性患者其PCP相关的肺部炎症反应会更加严重，并且在关于PCP与慢性阻塞性肺疾病的研究中发现，肺孢子菌感染与慢性阻塞性肺疾病的发展与严重程度有关[6]。同样为肺部慢性疾病，ILD的急性加重（AE-ILD）近几年越来越受到临床医师及学者的重视，虽然目前没有公认的AE-ILD的定义，但目前临床上应用较多的是参照特发性肺纤维化急性加重的定义，并受到较多学者的推荐[7]，即：（1）30天内出现的呼吸症状的恶化；（2）胸部CT上出现两肺新增的浸润影；（3）症状加重无法用充血性心力衰竭及液体负荷过重解释[8]。本研究发现ILD患者在治疗过程中一旦发生PCP，可诱发AE-ILD，导致ILD快速进展，危及患者生命。
ILD患者合并PCP，其临床症状并无特异性，主要表现为原有的呼吸症状加重，约一半患者会出现发热，这要低于文献报道的发热的比例（86.4%）[9]。这可能与此类患者长期服用糖皮质激素有关。17例患者均合并呼吸衰竭，对氧气的需求量明显增加，70.6%的患者需要进行机械通气。PCP可以发生于各种类型的ILD患者，各种类型之间有无差异，目前并不清楚。后续还需要将来扩大样本量进一步研究。
淋巴细胞减少是PCP发病的重要危险因素[10]。在HIV阳性患者中，CD4+T淋巴细胞绝对计数低于0.2×109/L，其患PCP的风险明显增加[11]。但在HIV阴性的患者中，CD4+T淋巴细胞的计数差异比较大，Enomoto 等[12]的研究发现有41.2%的患者其计数超过0.3×109/L，本研究亦有2例患者CD4+T淋巴细胞的计数超过0.3×109/L。故对于HIV阴性的免疫抑制宿主，即使CD4+T淋巴细胞计数不低，也不能完全排除PCP的可能。在一项关于炎症性及自身免疫性疾病合并PCP的研究中，发现CD8+T淋巴细胞计数低于0.160×109/L是死亡率的独立预测因子[13]。本研究发现有41.2%的患者CD8+T淋巴细胞低于0.160×109/L，在ILD人群中，CD8+T细胞对预后有无预测价值需进一步研究。G试验检测是诊断PCP有效、快速且无创的方法，对于无法获得病原学的患者，G试验阳性结合影像学可得出推定诊断，这可以为治疗争取时间。但在病原体负荷量较低或HIV阴性人群中，其敏感性可能降低[14]。本研究中有4例患者G试验并未增高，1例为院外进行过抗PCP治疗，另外3例并未进行相关治疗。故在推定诊断时要结合患者临床及其他检查情况综合判断。此外，纳入的患者均表现为乳酸脱氢酶、C反应蛋白、D-二聚体明显升高，考虑与体内严重的炎症反应有关，但该类指标无特异性，与预后有无相关性需进一步研究。
关于PCP的病原学检查，呼吸道标本镜检发现该病原体为诊断的金标准，但该方法敏感性较差，特别是对于非HIV的PCP患者，本身肺孢子菌的载量比较低，而且多数具有呼吸衰竭，支气管镜等有创操作实施困难，病原体核酸PCR检测成为一个重要的替代手段，并且成为HIV阴性PCP的重要微生物诊断手段[15]，病原体检测比较理想的标本为肺泡灌洗液，也可以是痰液或气道吸出物。若患者无痰，病情重，无法进行支气管镜操作，外周血进行肺孢子菌的DNA检测亦被认为是有效的诊断手段[16]，本研究有9例患者进行了血的病原学宏基因组二代测序，检测出耶氏肺孢子菌阳性，最终诊断。Halsema等[17]的研究发现，虽然血标本的敏感性不及肺泡灌洗液，但纳入的血标本无一例假阳性，提示特异性极高，外周血病原学检测可以降低进行侵入性操作的必要性，并且能缩短诊断时间，为针对性治疗争取时间。
长期应用糖皮质激素可导致机体免疫功能下降，有学者将强的松（或等效剂量的其他糖皮质激素）大于等于20 mg/d，超过4周为罹患PCP的危险因素[10]。本研究纳入的患者，除了1例特发性肺纤维化的患者在既往病程中未追溯到糖皮质激素应用，其他患者糖皮质激素都应用了1～24个月不等；在发生PCP后，所有的患者均使用了糖皮质激素治疗。关于糖皮质激素对于PCP的治疗作用，目前是有争议的。Wieruszewski等[18]的研究发现HIV阴性患者早期应用糖皮质激素并不能改善预后。亦有研究表明在治疗PCP时辅助糖皮质激素治疗可以降低死亡率[19-21]。体外实验表明肺孢子菌对肺部表面活性物质有破坏作用，从而导致肺泡萎陷、气血屏障破坏，从而出现低氧。但完整的肺孢子菌对表面活性物质无明显不利影响，裂解后菌体释放的一些物质可以破坏表面活性物质。菌体的破坏有两个途径，一是机体本身的免疫系统的攻击，另一个是应用抗肺孢子菌活性的抗生素。糖皮质激素可以抑制免疫介导的菌体裂解，从而减少菌体内成分对表面活性物质的破坏[19]。
另外，对于AE-ILD的治疗，目前并没有标准化的治疗策略，多数患者会接受甲泼尼龙的冲击治疗（500～1000 mg/d，连用3 d）[7]，但效果仍不理想。比较认可的治疗原则主要是对症治疗（去除诱因、纠正低氧、缓解症状）[22]。故对于PCP诱发的AE-ILD而言，最重要的治疗策略是抗肺孢子菌的治疗，同时辅助应用糖皮质激素可减轻机体剧烈的炎症反应所带来的继发损伤。
本研究中所有患者均进行了积极抗肺孢子菌治疗，包括联合应用卡泊芬净、林可霉素，但仍有88.2%的患者死亡，考虑的原因：第一，患者本身有肺部间质性改变，肺功能基线较无肺部基础疾病者差，呼吸代偿能力差；第二，在治疗过程中，合并了其他病原体的感染，特别是多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等，此类细菌为RICU常见的耐药菌，抗生素疗效不佳，治疗难度大。
在重症肺炎中，呼吸支持是非常重要的治疗手段。但在关于AE-IPF的研究中发现，有创机械通气并不能改善此类患者的预后[23]。本研究发现2例存活的患者均未进行机械通气。进行机械通气的12例患者（7例最终进行有创通气）全部死亡。亦有可能与需要进行机械通气的患者本身病情重是导致其死亡的主要原因。
ILD患者一旦合并PCP，死亡率极高。本研究截止电话随访时88.2%的患者死亡。既往研究发现HIV阴性PCP一旦合并呼吸衰竭，1年的死亡率亦有80%[24]，故预防肺孢子菌的感染尤为重要。关于PCP的化学预防，由于免疫抑制人群背景不同，其化学预防的指征亦不同，如HIV阳性患者，若CD4+T细胞计数一旦低于0.2×109/L，即需要开始预防；实体器官移植受者，则是推荐最少移植6个月后开始进行化学预防，部分接受肺移植或小肠移植或慢性巨细胞病毒感染或有PCP病史的患者则需终生进行化学预防；一项meta分析纳入了HIV阴性免疫抑制宿主进行PCP预防的随机试验，认为当PCP风险高于6%时，有必要进行预防[25-26]。Ghembaza等[10]认为CTD-ILD患者（包括肌炎/多肌炎），治疗过程中糖皮质激素量超过20 mg/d，连续超过4周是患PCP最高风险的一类，推荐进行化学预防，但对于特发性间质性肺炎，是否积极启动化学预防，文中并未提及。本研究中纳入的患者均未进行化学预防，如果前期积极进行预防，是否会改变其结局未可知。对于接受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的ILD患者，还需要进一步研究明确化学预防的指征。
综上所述，ILD患者合并重症PCP起病急，病情重，临床表现为AE-ILD，病死率极高。在今后的ILD诊治过程中，需严密观察患者各项免疫指标情况。但本研究存在不足。一方面，纳入样本有限，不能进行亚组分析。另一方面，影像学资料未应用定量方法。后续研究不仅应提高样本量，而且在行组间对比时可考虑加用量化影像学资料，另外还需进一步评判PCP的化学预防的指征及获益。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
