病历摘要　患者女，70岁，以“反复咳嗽、咳痰4个月”为主诉于2021年12月16日入院。入院前4个月无诱因出现阵发性咳嗽，咳少量白黏痰，无发热，无咯血，无胸闷、气促。就诊于当地医院，行胸部增强CT示：双肺多发结节状及片状密度增高影，边缘模糊，以左肺下叶为甚，增强扫描左下叶病灶及双肺结节见轻度强化。血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）82.48 ng/mL。结核菌素试验阳性。支气管镜检查：左肺下叶基底段及背段可见白色分泌物，在左肺下叶行支气管肺泡灌洗。支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）细菌及真菌涂片+培养、结核菌涂片阴性。BALF涂片未见恶性肿瘤细胞。在CT引导下行右肺上叶结节穿刺活检，病理示支气管及肺泡组织间质中见急、慢性炎性细胞浸润。入院后予“头孢他啶、莫西沙星+多西环素”抗感染治疗后，复查胸部CT示双肺多发斑片状及结节状病灶较前大致相仿。转诊我院，查血半乳甘露聚糖试验、隐球菌荚膜多糖抗原阴性。自身免疫全套：抗核抗体1∶320阳性（+），颗粒型阳性（+），胞浆颗粒型阳性（+），抗Scl-70弱阳性（+）。抗髓过氧化物酶抗体（myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）阳性（++）。胸部CT平扫+增强：左肺下叶支气管扩张伴左肺下叶片状影，双肺多发斑片状及结节状病灶，考虑感染性病变可能（特殊感染），合并转移瘤待除（图1a～c）。在CT引导下行右肺病灶穿刺活检术，病理示纤维组织增生伴肺泡间隔增宽，间质中量急慢性炎症细胞浸润，伴微脓肿形成；肺泡上皮轻度增生，纤维组织增生，伴玻璃样变性（图2a）。穿刺肺组织培养未检出致病菌。考虑“双肺阴影性质待查 感染性病变可能”，予米诺环素抗感染治疗后出院。出院后仍反复咳嗽、咳白黏痰，再次就诊当地医院，查胸部CT：双肺多发结节状及片状密度增高影，边缘较前模糊，部分结节周围见“晕征”，部分病灶较前稍增大。行支气管镜检查：双侧支气管各叶段可见少量白色分泌物。BALF涂片：未见恶性肿瘤细胞。BALF送检宏基因组二代测序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）未检出致病菌。考虑“肺血管炎可能”，予甲泼尼龙20 mg 1次/d（2021-09-17至2021-12-10），16 mg 1次/d（2021-12-11至2021-12-16）抗炎等治疗后，复查胸部CT示双肺多发斑片状及结节状病灶较前增多、增大，边缘较前模糊。为进一步诊治，再次求诊我院，门诊拟“双肺阴影性质待查”收住入院。既往有高血压病10余年；6年前因“子宫肌瘤”行腹腔镜下“全子宫切除术”；3年前因“左肾癌”行“左肾切除术”，术后病理示左肾透明细胞肾细胞癌，术后无定期复查。个人史及家族史无特殊。

图1 胸部CT检查像

a～c. 2021-08-27胸部增强CT，见双肺多发斑片状及结节状病灶，左肺下叶支气管扩张伴左肺下叶片状影。d～f. 2021-12-20全身PET-CT，见双肺多发结节影，边缘呈不规则磨玻璃密度影，代谢增高（标准摄入值最大约6.8）；左肺下叶蜂窝样改变，代谢增高。g～i. 2022-02-12胸部CT，见双肺多发结节，部分病灶较前缩小。

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图2 肺组织活检病理检查像

a. 2021-08-30 CT引导下右肺结节穿刺活检病理（苏木精–伊红×200），纤维组织增生伴肺泡间隔增宽，间质中量急慢性炎症细胞浸润，伴微脓肿形成；肺泡上皮轻度增生，纤维组织增生，伴玻璃样变性。b～c. 2021-12-22 经支气管左舌叶下舌段肺活检病理（苏木精–伊红；b×100，c×200），见异型上皮样细胞排列成乳头状、腺泡状，细胞核大小不一，可见核仁和核分裂像，细胞浆较丰富，大部分呈嗜酸性改变，间质见一些急慢性炎症细胞浸润。

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查体：体温36.2℃，脉搏74次/min，呼吸21次/min，血压128/63 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），末梢血氧饱和度94%（吸空气）。全身无皮疹，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，左下肺闻及中量湿性啰音，右下肺闻及少许湿啰音。心脏及腹部查体无异常。无杵状指。

实验室检查和辅助检查：血常规：白细胞计数12.8×10⁹/L，嗜酸性粒细胞计数0.04×10⁹/L，中性粒细胞百分比80.2%，血红蛋白140 g/L，血小板计数174×10⁹/L。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）4.31 mg/L。红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）28 mm/1 h。D-二聚体0.85 mg/L。自身免疫抗体：抗核抗体1∶100阳性（+），颗粒型阳性（+）。MPO-ANCA阳性（+）。血CEA 103.80 ng/mL。尿常规：隐血（红细胞）（+），白细胞（+++），细菌466.3个/μL。降钙素原（procalcitonin，PCT）、体液免疫、T淋巴细胞亚群、术前八项：未见异常。全身正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）：（1）双肺多发结节影，代谢增高（标准摄入值最大约6.8）；左肺下叶蜂窝样改变，代谢增高，免疫相关性病变？转移瘤待排（图1d～f）。（2）左侧上颌窦腔内片状高密度影（部分突向鼻道），代谢增高（标准摄入值9.2）。（3）余未见占位性病变。左侧鼻窦肿物活检病理：Schneiderian乳头状瘤（内翻型），上皮低级别上皮内瘤变（轻度异型性增生），细胞生长活跃。患者于2021-12-22行支气管镜检查示双侧主支气管及各叶段支气管黏膜稍充血肿胀，在左舌叶下舌段予生理盐水灌洗，并在该处行经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）。BALF细胞学分类：中性粒细胞86%，淋巴细胞9%，巨噬细胞5%。BALF细菌、真菌培养阴性。病理示：送检肺活检组织，见少量异型细胞浸润，结合免疫组织化学检查结果，符合转移性肾细胞癌（图2b～c）。免疫组织化学检查：PXA8（–），vimentin（–），TTF1（–），NaspinA（–），Ki67（20%+），CD10（–），CA9（+++），P504s（+++）。

该患者最终通过第三次肺部结节病理活检明确诊断为肾透明细胞癌肺转移，予口服培唑帕尼治疗1个月后复查胸部CT提示部分肺部病灶较前缩小（图1g～i）。

多科讨论　黄丽萍（呼吸与危重症医学科）：（1）患者70岁老年女性，病程4个月，主要症状为咳嗽、咳白痰。（2）3年前行左肾透明细胞癌切除术。（3）胸部CT主要表现为双肺多发实性结节，部分结节周围伴晕征，PET-CT显示高代谢。（4）血CEA明显升高，血MPO-ANCA阳性，两次肺穿刺活检病理未见肿瘤细胞，见急慢性炎症细胞浸润，伴微脓肿形成。发病初血常规及PCT、ESR、CRP无明显异常，72 h结核菌素试验阳性，BALF培养及mNGS未检出致病菌，血GM试验及隐球菌荚膜抗原阴性。本例患者的主要鉴别点在于影像学上双肺多发结节伴晕征的鉴别诊断。晕征是指在肺结节、肿块或实变周围的环形磨玻璃样阴影，可见单发或多发，任何使肺实质、远端气腔空气含量减少而又不使肺泡全部闭塞的因素都可引起晕征。晕轮中心的实质成分可分为原发或转移性肿瘤组织、坏死性血管炎症、梗死、肉芽肿性病变，而晕征的病理特征可分为出血、渗出、肿瘤细胞的浸润状态。

肺部结节伴晕征的疾病包括感染性疾病、肿瘤性疾病和非感染非肿瘤性疾病^[1]。首先，感染性疾病包括：（1）真菌：a）曲霉：侵袭性肺曲霉病有多种CT影像特征，可表现为空洞、空气新月征等，常见于免疫正常宿主，且主要在感染后期出现，而晕征则常见于免疫抑制宿主患者侵袭性肺曲霉病起病早期阶段。曲霉侵袭肺中小血管引起血栓及出血性梗死，结节周围的晕征相当于出血性坏死。b）其他真菌：如毛霉、念珠菌、隐球菌、球孢子菌感染也可表现为晕征。（2）病毒：最常表现为肺部CT上晕征的是单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、黏液病毒，病理检查发现病毒性肺炎的晕征一般是肺泡内出血。（3）细菌：如缓慢生长的细菌，伯纳特氏立克次氏体，放线菌的感染，导致炎性细胞或渗出物浸润肺部从而形成晕征。（4）分枝杆菌：结核分支杆菌和鸟分支杆菌也可表现为肺部结节周围的磨玻璃晕征，其晕征形成的机制可能为肺泡出血或非出血的肉芽肿反应。（5）寄生虫：如血吸虫、肺吸虫感染。其次，肿瘤性疾病包括：（1）出血性的肿瘤结节：一些富血管性的肿瘤在生长过程中伴随脆弱的新生血管破裂出血，可引起CT上肺部结节周围的磨玻璃晕征，如转移性的血管肉瘤、绒毛膜癌、黑色素瘤、骨肉瘤和肾细胞癌。其中，绒毛膜癌的肿瘤细胞拥有侵蚀血管的能力特征，从而造成出血。一些原发性的肺部肿瘤，如肺血管肉瘤、卡波西肉瘤也可引起肺部结节周边出血性晕征。（2）肿瘤细胞浸润：肿瘤在肺部的生长有两种形式：最常见的形式是肿瘤细胞的增殖破坏肺组织（膨胀性生长），另一种形式是肿瘤细胞在肺泡内生长或沿着肺泡壁生长（贴壁生长），而不破坏肺部原有结构，如细支气管肺泡癌，消化道、胰腺及肺部的转移性腺癌。由于肿瘤细胞的生长占据了部分肺泡腔，并引起肺泡壁增厚，从而表现为CT上的晕征。其他的肺部原发肿瘤，如鳞状细胞癌、黏液囊腺瘤也可表现为晕征。肺部原发性淋巴瘤（如黏膜相关淋巴组织淋巴瘤）、继发性淋巴瘤以及移植后淋巴增殖性疾病也可表现为肺部实变影单发或多发结节伴周围晕征。最后，非感染非肿瘤性疾病也可表现为结节周围出血性晕征和非出血性晕征。（1）出血性结节：韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG）可引起肺部坏死性肉芽肿伴局灶性中小血管坏死性血管炎，从而表现为CT上结节周围晕征。而肺部子宫内膜异位症在月经期子宫内膜组织出血也可表现为肺部出血性结节。（2）非出血性结节：非出血性晕征主要是由于肺泡间质淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润或炎性渗出所致，如结节病、机化性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、肺淀粉样变、胺碘酮所致的内源性类脂性肺炎。

吴建满（放射科）：该患者外院胸部CT显示肺内多发结节，较大结节位于右肺上叶胸膜下，呈分叶状，大部分结节周围伴晕征，结合患者有“肾癌”术后病史，多次查血CEA均明显升高，转移瘤应该首先给予鉴别，但患者PET-CT显示全身异常浓聚集中在肺部，未发现其他部位的异常浓聚，且右肺上叶病灶两次组织病理结果均无支持肿瘤的证据，查MPO-ANCA阳性（++），显然要排除抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV）。影像表现为肺部多发结节灶的AAV最常见类型属肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）很少表现为肺内多发结节，嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）临床上常同时伴有哮喘样症状和外周血嗜酸粒细胞增高。GPA的肺部结节灶除了可以伴有晕征，结节大部分沿着支气管血管束分布，容易出现空洞，激素治疗有效。本例影像上不支持GPA，主要原因：结节分布上大部分不是沿着支气管血管束分布，倾向随机分布；多次复查结节均未出现空洞，激素治疗后复查提示病灶无吸收、仍进展；临床上GPA多与胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody，c-ANCA）相关性较强，与MPO-ANCA相关性较弱。表现为肺部结节样改变的嗜酸粒细胞性肺炎少见，嗜酸粒细胞肺炎一般表现为非叶段分布、外周分布为主、游走性的斑片磨玻璃或实变影为主要表现，激素治疗有效，所以结合临床，容易鉴别。机化性肺炎有时表现为肺部多发结节时，确实跟肺内转移瘤及原发肿瘤相似，鉴别困难，但机化性肺炎也常沿血管支气管束分布，常伴有邻近的支气管牵拉扩张，激素治疗有效，结合患者激素治疗后仍进展，可以排除。至于淋巴瘤，包括原发性及继发性，本例需要跟罕见的原发性淋巴瘤鉴别，尤其需要与最好发的低度恶性的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）鉴别。MALT主要表现为结节、肿块或实变影，以结节及实变影混合出现为比较典型的表现，也常沿血管支气管束分布，出现空气支气管征，常合并有纵隔淋巴结肿大，虽然鉴别困难，但经过两次活检，均未提示有淋巴组织的单克隆的增生，也可以基本排除。

薛鸿（呼吸与危重症医学科）：随着研究的不断发现，血CEA水平的升高不仅见于结直肠癌，也见于其他类型的癌症和非肿瘤性疾病^[2]，如胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌等肿瘤及炎症性肠病、胰腺炎、结肠息肉、肝硬化、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、阿尔兹海默病等疾病，血CEA升高还可见于妊娠期女性及吸烟者。由于CEA在正常组织中表达有限，而在肿瘤中呈现高表达，因而本例患者多次查血CEA均明显升高，甚至高达103.80 ng/mL（正常值<5 ng/mL），因此需高度怀疑肿瘤。患者先后行胃肠镜检查未见肠道肿瘤病变，全身PET-CT除了肺部及鼻窦呈现高代谢病灶外，未见其他占位性病变，故考虑肿瘤性病灶定位于肺部及鼻窦。患者行鼻窦肿物活检病理未见肿瘤细胞，结合患者既往3年前行左肾癌手术病史，肺部表现为多发结节，亦需考虑肾癌复发转移可能。

姚秀娟（呼吸与危重症医学科）：该患者入院查MPO-ANCA阳性，ANCA是以中性粒细胞及单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要包括胞浆型ANCA（cytoplasmic ANCA，c-ANCA）和核周型ANCA（perinuclear ANCA，p-ANCA）两种模式。髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是p-ANCA的主要靶抗原，蛋白酶3（proteinase 3，PR3）是c-ANCA的主要靶抗原。研究表明，ANCA作为小血管炎的生物标志物，主要存在于AAV的患者中，包括MPA、GPA以及EGPA。然而，临床上非AAV的其他疾病也可呈现ANCA阳性^[3-4]，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化等结缔组织疾病，自身免疫性肝病、炎症性肠病、抗肾小球基底膜疾病、间质性肺病、感染、肿瘤及药物不良反应。最理想的AAV诊断是有组织病理学的证据，然而在临床实践中组织病理活检常常未能实现，因此临床上AAV的诊断主要依据的是患者的临床特征以及ANCA血清学检测结果。有研究表明更高的血清ANCA水平以及更多脏器受累与诊断AAV相关，血清ANCA水平≥4倍正常上限值是区分AAV和非AAV的其他诊断的合理截点^[5]。该患者发病前仅服用降压药物“氨氯地平”，未服用其他药物，且无结缔组织疾病及炎症性肠病的其他临床表现，临床上主要表现为咳嗽症状，双肺多发结节伴晕征，无其他脏器受累表现，且两次肺部病灶穿刺活检病理未提示血管炎表现，因而不支持血管炎诊断。在过去几年中，有一些学者报告了ANCA在没有血管炎的癌症患者中呈阳性^[6-8]，这表明它的产生在癌症中具有独立于自身免疫发生的作用。有研究发现当切除肿瘤后ANCA降低甚至消失^[9-10]，提示ANCA的产生可能与恶性肿瘤的进展和发展有关。结合该患者既往有肾癌病史，血CEA明显升高，双肺多发结节，应高度怀疑肾癌肺转移可能。

林明（呼吸与危重症医学科）：该患者CT表现为双肺多发结节伴晕征，左肺下叶支气管扩张伴片状影，两种不同形态的病变，动态观察多次CT影像，左下肺病变无明显变化，同时调阅3年前当地医院肾癌术前胸片提示左下肺见条索状、片状影，故考虑左下肺病变为支气管扩张陈旧病灶，与双肺多发结节非同源。患者先后经抗感染、抗炎治疗后双肺多发结节增多进展，结合既往有肾癌病史，多次查CEA明显升高，故需警惕肾癌肺转移可能性大，此外患者多次查MPO-ANCA阳性，故不排除ANCA相关性血管炎可能，但两次肺穿刺活检结果均不支持肿瘤及血管炎，因而需再行活检进一步明确。患者最终经支气管镜活检病理证实为肾癌肺转移，对于前两次右肺上叶病灶穿刺活检病理无支持转移瘤证据，猜测可能两次活检取材的均是肿瘤的周边区域组织。

林瀛（病理科）：肺部是其他器官肿瘤最常见的转移部位之一，而肺转移性肿瘤与原发性肿瘤在形态学和免疫表型上有一定程度的相似性，临床鉴别肺原发性肿瘤与转移性肿瘤、明确转移性肿瘤来源及病理类型至关重要。研究显示，在肺转移性肿瘤中，肾透明细胞癌占13.7%，肾透明细胞癌肺转移在组织学上主要表现为癌细胞排列成实性巢索状、腺泡状、管状或乳头状，间质为薄壁血管构成的网状间隔，癌细胞立方形、柱状、楔形，胞质透明，其特有的形态学特点为排列成巢状的透明细胞被丰富的血管网围绕^[11]。透明细胞性肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC），是肾肿瘤中最常见的亚型，占所有肾肿瘤的70%～80%。研究表明正常的肾实质和大多数肾脏肿瘤表达PAX8和PAX2，有助于鉴别转移肿瘤来源，为肾脏的有用标志物，然而在高级别肿瘤中，这两个标志物可均为阴性^[12]。Vimentin是肾肿瘤的另一个常见标志物，在肾乳头状癌和肾透明细胞癌中可呈现阳性。其他有助于进一步鉴别肾癌具体病理类型的标志物还包括CA-IX、AMACR（P504s）、CD10、EMA、CA9，在肾透明细胞癌中，其均可表现为染色阳性。当非肾脏部位出现的肿瘤怀疑为转移性肾细胞癌时，联合应用免疫组织化学检查非常有必要，和原发部位相比较，转移部位CD10的表达常常减少，然而CD10阴性并不能排除转移性RCC的可能性。本例患者第三次病理免疫组织化学检查显示TTF-1和NapsinA为阴性，结合患者影像学表现为双肺多发结节，故可排除肺部原发性肿瘤，该患者免疫组织化学检查结果显示CA9和P504s呈强阳性，结合患者既往有透明细胞性肾细胞癌病史，故考虑肾透明细胞癌肺转移。此外，该患者原发肾脏肿瘤免疫组织化学检查提示Vimentin、CD10均为阳性，而肺部转移病灶Vimentin、CD10均为阴性，提示与原发部位相比，部分分子在转移部位的表达可能减少。

专家点评　谢宝松（呼吸与危重症医学科）：肺转移性肾透明细胞癌常发生于老年患者，肺部可表现为单发或多发结节，本例患者表现为双肺多发结节伴周围晕征，提示可能存在结节周围肿瘤细胞浸润生长或新生血管破裂出血所致。该患者既往有肾癌病史，出现咳嗽伴双肺多发结节，且血CEA明显升高，PET-CT未见其他部位占位病灶，故临床上首先考虑肾癌肺转移可能性大，该患者就诊期间前两次行CT引导下经皮右肺结节穿刺活检，病理均未提示肿瘤性病变，第三次行支气管镜下TBLB取左肺结节组织标本进行病理检查后才明确肾癌肺转移的诊断。CT引导下的肺穿刺活检，由于创伤性小且能在CT引导下准确定位活检病灶部位，临床上广泛应用于贴近胸壁肺部病灶的组织活检，然而由于其所取得的组织标本为小标本，故需要有经验的医生结合患者的病史特点及肺部病灶特点，选取更符合病变特点的部位进行取材，有条件的情况下可考虑多取几条组织标本从而提高活检的阳性率。临床上对于肺部结节活检方式的选择，是选择TBLB还是选择经皮肺穿刺活检，主要还是依据肺部结节病灶的部位而定。病理诊断对于该例患者的最终诊断至关重要，不仅需要取材良好的组织标本，更需要经验丰富的病理科医生结合患者病史，通过镜下形态学表现及免疫组织化学检查结果进行鉴别诊断。此外，本例患者在诊治过程中两次查血ANCA阳性，但无其他脏器受累情况，且肺部病灶活检病理也未见血管炎表现，故诊断血管炎的依据不足，使用激素治疗不合适。临床医生应该避免陷入ANCA阳性就等于存在AAV的误区，因为临床上非AAV的许多其他疾病也可呈现血ANCA阳性，临床上诊断AAV应该寻找更多支持血管炎的临床证据。该患者最终通过第三次病理活检明确诊断为肾透明细胞癌肺转移，予口服培唑帕尼抗肿瘤治疗后部分肺部病灶较前缩小也证实了该诊断。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

病历摘要　患者女，70岁，以“反复咳嗽、咳痰4个月”为主诉于2021年12月16日入院。入院前4个月无诱因出现阵发性咳嗽，咳少量白黏痰，无发热，无咯血，无胸闷、气促。就诊于当地医院，行胸部增强CT示：双肺多发结节状及片状密度增高影，边缘模糊，以左肺下叶为甚，增强扫描左下叶病灶及双肺结节见轻度强化。血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）82.48 ng/mL。结核菌素试验阳性。支气管镜检查：左肺下叶基底段及背段可见白色分泌物，在左肺下叶行支气管肺泡灌洗。支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）细菌及真菌涂片+培养、结核菌涂片阴性。BALF涂片未见恶性肿瘤细胞。在CT引导下行右肺上叶结节穿刺活检，病理示支气管及肺泡组织间质中见急、慢性炎性细胞浸润。入院后予“头孢他啶、莫西沙星+多西环素”抗感染治疗后，复查胸部CT示双肺多发斑片状及结节状病灶较前大致相仿。转诊我院，查血半乳甘露聚糖试验、隐球菌荚膜多糖抗原阴性。自身免疫全套：抗核抗体1∶320阳性（+），颗粒型阳性（+），胞浆颗粒型阳性（+），抗Scl-70弱阳性（+）。抗髓过氧化物酶抗体（myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）阳性（++）。胸部CT平扫+增强：左肺下叶支气管扩张伴左肺下叶片状影，双肺多发斑片状及结节状病灶，考虑感染性病变可能（特殊感染），合并转移瘤待除（图1a～c）。在CT引导下行右肺病灶穿刺活检术，病理示纤维组织增生伴肺泡间隔增宽，间质中量急慢性炎症细胞浸润，伴微脓肿形成；肺泡上皮轻度增生，纤维组织增生，伴玻璃样变性（图2a）。穿刺肺组织培养未检出致病菌。考虑“双肺阴影性质待查 感染性病变可能”，予米诺环素抗感染治疗后出院。出院后仍反复咳嗽、咳白黏痰，再次就诊当地医院，查胸部CT：双肺多发结节状及片状密度增高影，边缘较前模糊，部分结节周围见“晕征”，部分病灶较前稍增大。行支气管镜检查：双侧支气管各叶段可见少量白色分泌物。BALF涂片：未见恶性肿瘤细胞。BALF送检宏基因组二代测序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）未检出致病菌。考虑“肺血管炎可能”，予甲泼尼龙20 mg 1次/d（2021-09-17至2021-12-10），16 mg 1次/d（2021-12-11至2021-12-16）抗炎等治疗后，复查胸部CT示双肺多发斑片状及结节状病灶较前增多、增大，边缘较前模糊。为进一步诊治，再次求诊我院，门诊拟“双肺阴影性质待查”收住入院。既往有高血压病10余年；6年前因“子宫肌瘤”行腹腔镜下“全子宫切除术”；3年前因“左肾癌”行“左肾切除术”，术后病理示左肾透明细胞肾细胞癌，术后无定期复查。个人史及家族史无特殊。

图1 胸部CT检查像

a～c. 2021-08-27胸部增强CT，见双肺多发斑片状及结节状病灶，左肺下叶支气管扩张伴左肺下叶片状影。d～f. 2021-12-20全身PET-CT，见双肺多发结节影，边缘呈不规则磨玻璃密度影，代谢增高（标准摄入值最大约6.8）；左肺下叶蜂窝样改变，代谢增高。g～i. 2022-02-12胸部CT，见双肺多发结节，部分病灶较前缩小。

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图2 肺组织活检病理检查像

a. 2021-08-30 CT引导下右肺结节穿刺活检病理（苏木精–伊红×200），纤维组织增生伴肺泡间隔增宽，间质中量急慢性炎症细胞浸润，伴微脓肿形成；肺泡上皮轻度增生，纤维组织增生，伴玻璃样变性。b～c. 2021-12-22 经支气管左舌叶下舌段肺活检病理（苏木精–伊红；b×100，c×200），见异型上皮样细胞排列成乳头状、腺泡状，细胞核大小不一，可见核仁和核分裂像，细胞浆较丰富，大部分呈嗜酸性改变，间质见一些急慢性炎症细胞浸润。

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查体：体温36.2℃，脉搏74次/min，呼吸21次/min，血压128/63 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），末梢血氧饱和度94%（吸空气）。全身无皮疹，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，左下肺闻及中量湿性啰音，右下肺闻及少许湿啰音。心脏及腹部查体无异常。无杵状指。

实验室检查和辅助检查：血常规：白细胞计数12.8×10⁹/L，嗜酸性粒细胞计数0.04×10⁹/L，中性粒细胞百分比80.2%，血红蛋白140 g/L，血小板计数174×10⁹/L。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）4.31 mg/L。红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）28 mm/1 h。D-二聚体0.85 mg/L。自身免疫抗体：抗核抗体1∶100阳性（+），颗粒型阳性（+）。MPO-ANCA阳性（+）。血CEA 103.80 ng/mL。尿常规：隐血（红细胞）（+），白细胞（+++），细菌466.3个/μL。降钙素原（procalcitonin，PCT）、体液免疫、T淋巴细胞亚群、术前八项：未见异常。全身正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）：（1）双肺多发结节影，代谢增高（标准摄入值最大约6.8）；左肺下叶蜂窝样改变，代谢增高，免疫相关性病变？转移瘤待排（图1d～f）。（2）左侧上颌窦腔内片状高密度影（部分突向鼻道），代谢增高（标准摄入值9.2）。（3）余未见占位性病变。左侧鼻窦肿物活检病理：Schneiderian乳头状瘤（内翻型），上皮低级别上皮内瘤变（轻度异型性增生），细胞生长活跃。患者于2021-12-22行支气管镜检查示双侧主支气管及各叶段支气管黏膜稍充血肿胀，在左舌叶下舌段予生理盐水灌洗，并在该处行经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）。BALF细胞学分类：中性粒细胞86%，淋巴细胞9%，巨噬细胞5%。BALF细菌、真菌培养阴性。病理示：送检肺活检组织，见少量异型细胞浸润，结合免疫组织化学检查结果，符合转移性肾细胞癌（图2b～c）。免疫组织化学检查：PXA8（–），vimentin（–），TTF1（–），NaspinA（–），Ki67（20%+），CD10（–），CA9（+++），P504s（+++）。

该患者最终通过第三次肺部结节病理活检明确诊断为肾透明细胞癌肺转移，予口服培唑帕尼治疗1个月后复查胸部CT提示部分肺部病灶较前缩小（图1g～i）。

多科讨论　黄丽萍（呼吸与危重症医学科）：（1）患者70岁老年女性，病程4个月，主要症状为咳嗽、咳白痰。（2）3年前行左肾透明细胞癌切除术。（3）胸部CT主要表现为双肺多发实性结节，部分结节周围伴晕征，PET-CT显示高代谢。（4）血CEA明显升高，血MPO-ANCA阳性，两次肺穿刺活检病理未见肿瘤细胞，见急慢性炎症细胞浸润，伴微脓肿形成。发病初血常规及PCT、ESR、CRP无明显异常，72 h结核菌素试验阳性，BALF培养及mNGS未检出致病菌，血GM试验及隐球菌荚膜抗原阴性。本例患者的主要鉴别点在于影像学上双肺多发结节伴晕征的鉴别诊断。晕征是指在肺结节、肿块或实变周围的环形磨玻璃样阴影，可见单发或多发，任何使肺实质、远端气腔空气含量减少而又不使肺泡全部闭塞的因素都可引起晕征。晕轮中心的实质成分可分为原发或转移性肿瘤组织、坏死性血管炎症、梗死、肉芽肿性病变，而晕征的病理特征可分为出血、渗出、肿瘤细胞的浸润状态。

肺部结节伴晕征的疾病包括感染性疾病、肿瘤性疾病和非感染非肿瘤性疾病^[1]。首先，感染性疾病包括：（1）真菌：a）曲霉：侵袭性肺曲霉病有多种CT影像特征，可表现为空洞、空气新月征等，常见于免疫正常宿主，且主要在感染后期出现，而晕征则常见于免疫抑制宿主患者侵袭性肺曲霉病起病早期阶段。曲霉侵袭肺中小血管引起血栓及出血性梗死，结节周围的晕征相当于出血性坏死。b）其他真菌：如毛霉、念珠菌、隐球菌、球孢子菌感染也可表现为晕征。（2）病毒：最常表现为肺部CT上晕征的是单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、黏液病毒，病理检查发现病毒性肺炎的晕征一般是肺泡内出血。（3）细菌：如缓慢生长的细菌，伯纳特氏立克次氏体，放线菌的感染，导致炎性细胞或渗出物浸润肺部从而形成晕征。（4）分枝杆菌：结核分支杆菌和鸟分支杆菌也可表现为肺部结节周围的磨玻璃晕征，其晕征形成的机制可能为肺泡出血或非出血的肉芽肿反应。（5）寄生虫：如血吸虫、肺吸虫感染。其次，肿瘤性疾病包括：（1）出血性的肿瘤结节：一些富血管性的肿瘤在生长过程中伴随脆弱的新生血管破裂出血，可引起CT上肺部结节周围的磨玻璃晕征，如转移性的血管肉瘤、绒毛膜癌、黑色素瘤、骨肉瘤和肾细胞癌。其中，绒毛膜癌的肿瘤细胞拥有侵蚀血管的能力特征，从而造成出血。一些原发性的肺部肿瘤，如肺血管肉瘤、卡波西肉瘤也可引起肺部结节周边出血性晕征。（2）肿瘤细胞浸润：肿瘤在肺部的生长有两种形式：最常见的形式是肿瘤细胞的增殖破坏肺组织（膨胀性生长），另一种形式是肿瘤细胞在肺泡内生长或沿着肺泡壁生长（贴壁生长），而不破坏肺部原有结构，如细支气管肺泡癌，消化道、胰腺及肺部的转移性腺癌。由于肿瘤细胞的生长占据了部分肺泡腔，并引起肺泡壁增厚，从而表现为CT上的晕征。其他的肺部原发肿瘤，如鳞状细胞癌、黏液囊腺瘤也可表现为晕征。肺部原发性淋巴瘤（如黏膜相关淋巴组织淋巴瘤）、继发性淋巴瘤以及移植后淋巴增殖性疾病也可表现为肺部实变影单发或多发结节伴周围晕征。最后，非感染非肿瘤性疾病也可表现为结节周围出血性晕征和非出血性晕征。（1）出血性结节：韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG）可引起肺部坏死性肉芽肿伴局灶性中小血管坏死性血管炎，从而表现为CT上结节周围晕征。而肺部子宫内膜异位症在月经期子宫内膜组织出血也可表现为肺部出血性结节。（2）非出血性结节：非出血性晕征主要是由于肺泡间质淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润或炎性渗出所致，如结节病、机化性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、肺淀粉样变、胺碘酮所致的内源性类脂性肺炎。

吴建满（放射科）：该患者外院胸部CT显示肺内多发结节，较大结节位于右肺上叶胸膜下，呈分叶状，大部分结节周围伴晕征，结合患者有“肾癌”术后病史，多次查血CEA均明显升高，转移瘤应该首先给予鉴别，但患者PET-CT显示全身异常浓聚集中在肺部，未发现其他部位的异常浓聚，且右肺上叶病灶两次组织病理结果均无支持肿瘤的证据，查MPO-ANCA阳性（++），显然要排除抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV）。影像表现为肺部多发结节灶的AAV最常见类型属肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）很少表现为肺内多发结节，嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）临床上常同时伴有哮喘样症状和外周血嗜酸粒细胞增高。GPA的肺部结节灶除了可以伴有晕征，结节大部分沿着支气管血管束分布，容易出现空洞，激素治疗有效。本例影像上不支持GPA，主要原因：结节分布上大部分不是沿着支气管血管束分布，倾向随机分布；多次复查结节均未出现空洞，激素治疗后复查提示病灶无吸收、仍进展；临床上GPA多与胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody，c-ANCA）相关性较强，与MPO-ANCA相关性较弱。表现为肺部结节样改变的嗜酸粒细胞性肺炎少见，嗜酸粒细胞肺炎一般表现为非叶段分布、外周分布为主、游走性的斑片磨玻璃或实变影为主要表现，激素治疗有效，所以结合临床，容易鉴别。机化性肺炎有时表现为肺部多发结节时，确实跟肺内转移瘤及原发肿瘤相似，鉴别困难，但机化性肺炎也常沿血管支气管束分布，常伴有邻近的支气管牵拉扩张，激素治疗有效，结合患者激素治疗后仍进展，可以排除。至于淋巴瘤，包括原发性及继发性，本例需要跟罕见的原发性淋巴瘤鉴别，尤其需要与最好发的低度恶性的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）鉴别。MALT主要表现为结节、肿块或实变影，以结节及实变影混合出现为比较典型的表现，也常沿血管支气管束分布，出现空气支气管征，常合并有纵隔淋巴结肿大，虽然鉴别困难，但经过两次活检，均未提示有淋巴组织的单克隆的增生，也可以基本排除。

薛鸿（呼吸与危重症医学科）：随着研究的不断发现，血CEA水平的升高不仅见于结直肠癌，也见于其他类型的癌症和非肿瘤性疾病^[2]，如胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌等肿瘤及炎症性肠病、胰腺炎、结肠息肉、肝硬化、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、阿尔兹海默病等疾病，血CEA升高还可见于妊娠期女性及吸烟者。由于CEA在正常组织中表达有限，而在肿瘤中呈现高表达，因而本例患者多次查血CEA均明显升高，甚至高达103.80 ng/mL（正常值<5 ng/mL），因此需高度怀疑肿瘤。患者先后行胃肠镜检查未见肠道肿瘤病变，全身PET-CT除了肺部及鼻窦呈现高代谢病灶外，未见其他占位性病变，故考虑肿瘤性病灶定位于肺部及鼻窦。患者行鼻窦肿物活检病理未见肿瘤细胞，结合患者既往3年前行左肾癌手术病史，肺部表现为多发结节，亦需考虑肾癌复发转移可能。

姚秀娟（呼吸与危重症医学科）：该患者入院查MPO-ANCA阳性，ANCA是以中性粒细胞及单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要包括胞浆型ANCA（cytoplasmic ANCA，c-ANCA）和核周型ANCA（perinuclear ANCA，p-ANCA）两种模式。髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是p-ANCA的主要靶抗原，蛋白酶3（proteinase 3，PR3）是c-ANCA的主要靶抗原。研究表明，ANCA作为小血管炎的生物标志物，主要存在于AAV的患者中，包括MPA、GPA以及EGPA。然而，临床上非AAV的其他疾病也可呈现ANCA阳性^[3-4]，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化等结缔组织疾病，自身免疫性肝病、炎症性肠病、抗肾小球基底膜疾病、间质性肺病、感染、肿瘤及药物不良反应。最理想的AAV诊断是有组织病理学的证据，然而在临床实践中组织病理活检常常未能实现，因此临床上AAV的诊断主要依据的是患者的临床特征以及ANCA血清学检测结果。有研究表明更高的血清ANCA水平以及更多脏器受累与诊断AAV相关，血清ANCA水平≥4倍正常上限值是区分AAV和非AAV的其他诊断的合理截点^[5]。该患者发病前仅服用降压药物“氨氯地平”，未服用其他药物，且无结缔组织疾病及炎症性肠病的其他临床表现，临床上主要表现为咳嗽症状，双肺多发结节伴晕征，无其他脏器受累表现，且两次肺部病灶穿刺活检病理未提示血管炎表现，因而不支持血管炎诊断。在过去几年中，有一些学者报告了ANCA在没有血管炎的癌症患者中呈阳性^[6-8]，这表明它的产生在癌症中具有独立于自身免疫发生的作用。有研究发现当切除肿瘤后ANCA降低甚至消失^[9-10]，提示ANCA的产生可能与恶性肿瘤的进展和发展有关。结合该患者既往有肾癌病史，血CEA明显升高，双肺多发结节，应高度怀疑肾癌肺转移可能。

林明（呼吸与危重症医学科）：该患者CT表现为双肺多发结节伴晕征，左肺下叶支气管扩张伴片状影，两种不同形态的病变，动态观察多次CT影像，左下肺病变无明显变化，同时调阅3年前当地医院肾癌术前胸片提示左下肺见条索状、片状影，故考虑左下肺病变为支气管扩张陈旧病灶，与双肺多发结节非同源。患者先后经抗感染、抗炎治疗后双肺多发结节增多进展，结合既往有肾癌病史，多次查CEA明显升高，故需警惕肾癌肺转移可能性大，此外患者多次查MPO-ANCA阳性，故不排除ANCA相关性血管炎可能，但两次肺穿刺活检结果均不支持肿瘤及血管炎，因而需再行活检进一步明确。患者最终经支气管镜活检病理证实为肾癌肺转移，对于前两次右肺上叶病灶穿刺活检病理无支持转移瘤证据，猜测可能两次活检取材的均是肿瘤的周边区域组织。

林瀛（病理科）：肺部是其他器官肿瘤最常见的转移部位之一，而肺转移性肿瘤与原发性肿瘤在形态学和免疫表型上有一定程度的相似性，临床鉴别肺原发性肿瘤与转移性肿瘤、明确转移性肿瘤来源及病理类型至关重要。研究显示，在肺转移性肿瘤中，肾透明细胞癌占13.7%，肾透明细胞癌肺转移在组织学上主要表现为癌细胞排列成实性巢索状、腺泡状、管状或乳头状，间质为薄壁血管构成的网状间隔，癌细胞立方形、柱状、楔形，胞质透明，其特有的形态学特点为排列成巢状的透明细胞被丰富的血管网围绕^[11]。透明细胞性肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC），是肾肿瘤中最常见的亚型，占所有肾肿瘤的70%～80%。研究表明正常的肾实质和大多数肾脏肿瘤表达PAX8和PAX2，有助于鉴别转移肿瘤来源，为肾脏的有用标志物，然而在高级别肿瘤中，这两个标志物可均为阴性^[12]。Vimentin是肾肿瘤的另一个常见标志物，在肾乳头状癌和肾透明细胞癌中可呈现阳性。其他有助于进一步鉴别肾癌具体病理类型的标志物还包括CA-IX、AMACR（P504s）、CD10、EMA、CA9，在肾透明细胞癌中，其均可表现为染色阳性。当非肾脏部位出现的肿瘤怀疑为转移性肾细胞癌时，联合应用免疫组织化学检查非常有必要，和原发部位相比较，转移部位CD10的表达常常减少，然而CD10阴性并不能排除转移性RCC的可能性。本例患者第三次病理免疫组织化学检查显示TTF-1和NapsinA为阴性，结合患者影像学表现为双肺多发结节，故可排除肺部原发性肿瘤，该患者免疫组织化学检查结果显示CA9和P504s呈强阳性，结合患者既往有透明细胞性肾细胞癌病史，故考虑肾透明细胞癌肺转移。此外，该患者原发肾脏肿瘤免疫组织化学检查提示Vimentin、CD10均为阳性，而肺部转移病灶Vimentin、CD10均为阴性，提示与原发部位相比，部分分子在转移部位的表达可能减少。

专家点评　谢宝松（呼吸与危重症医学科）：肺转移性肾透明细胞癌常发生于老年患者，肺部可表现为单发或多发结节，本例患者表现为双肺多发结节伴周围晕征，提示可能存在结节周围肿瘤细胞浸润生长或新生血管破裂出血所致。该患者既往有肾癌病史，出现咳嗽伴双肺多发结节，且血CEA明显升高，PET-CT未见其他部位占位病灶，故临床上首先考虑肾癌肺转移可能性大，该患者就诊期间前两次行CT引导下经皮右肺结节穿刺活检，病理均未提示肿瘤性病变，第三次行支气管镜下TBLB取左肺结节组织标本进行病理检查后才明确肾癌肺转移的诊断。CT引导下的肺穿刺活检，由于创伤性小且能在CT引导下准确定位活检病灶部位，临床上广泛应用于贴近胸壁肺部病灶的组织活检，然而由于其所取得的组织标本为小标本，故需要有经验的医生结合患者的病史特点及肺部病灶特点，选取更符合病变特点的部位进行取材，有条件的情况下可考虑多取几条组织标本从而提高活检的阳性率。临床上对于肺部结节活检方式的选择，是选择TBLB还是选择经皮肺穿刺活检，主要还是依据肺部结节病灶的部位而定。病理诊断对于该例患者的最终诊断至关重要，不仅需要取材良好的组织标本，更需要经验丰富的病理科医生结合患者病史，通过镜下形态学表现及免疫组织化学检查结果进行鉴别诊断。此外，本例患者在诊治过程中两次查血ANCA阳性，但无其他脏器受累情况，且肺部病灶活检病理也未见血管炎表现，故诊断血管炎的依据不足，使用激素治疗不合适。临床医生应该避免陷入ANCA阳性就等于存在AAV的误区，因为临床上非AAV的许多其他疾病也可呈现血ANCA阳性，临床上诊断AAV应该寻找更多支持血管炎的临床证据。该患者最终通过第三次病理活检明确诊断为肾透明细胞癌肺转移，予口服培唑帕尼抗肿瘤治疗后部分肺部病灶较前缩小也证实了该诊断。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。