临床资料　患者男，57 岁，因“间断咯血 7 个月，再发 10⁺d”于 2020 年 7 月 28 日入院。7 个月前患者无明显诱因出现咯血，为痰中带血丝，伴有咳嗽，咳痰，偶有黄痰，量不多，上述症状间断出现，未治疗，入院 10⁺d 前再次出现痰中带血，伴有咳嗽、咳痰及乏力。7 月 14 日胸部增强 CT 示：右肺上叶支气管狭窄、闭塞，右肺上叶支气管开口处约 2.3 cm×1.7 cm 软组织密度影，右肺上叶部分实变、不张，右肺内见多发小结节样影、条索影，可见树芽征；双肺散在小结节影，直径约 0.3～0.6 cm；右肺门淋巴结增大（图 1）。纤维支气管镜（简称纤支镜）检查示：右上叶支气管管腔菜花样新生物阻塞，右上叶与右中间支气管开口的嵴肿胀，新生物离气管隆突约 2.5 cm。右上叶开口处活检示鳞状上皮高级别上皮内瘤变/原位鳞状细胞癌（图 2a、b）。基因检测（扩增突变受阻系统法）：EGEF 基因、ALK 基因、ROSE1 基因均未检出突变。行头部磁共振增强扫描、全身骨显像、全腹部增强 CT 检查未见转移病灶。确诊糖尿病 10⁺d。入院诊断：（1）右上肺鳞癌，T1cN1M0 ⅡB 期；（2）糖尿病。入院后请胸外科会诊，胸外科认为由于胸部 CT 示右肺肿瘤包绕右肺动脉干（图 1f），暂时不考虑手术，建议患者行术前免疫治疗联合化学治疗（简称化疗）的新辅助治疗。遂分别于 7 月 30 日及 8 月 26 日行 2 个周期的 TP 方案（紫杉醇第 1 天 250 mg+顺铂第 1、2 天各 50 mg、第 3 天 40 mg）化疗+信迪利单抗 200 mg 免疫治疗，无不适反应。治疗后胸部 CT 评估右肺上叶病灶减少。10 月 10 日在全麻下行经电视辅助胸腔镜下支气管袖式成形、右肺上叶切除、系统淋巴结清扫术，术中见右侧胸腔无积液，上半部广泛条索样和膜样粘连，右肺各叶弹性稍差，肺表面炭末沉积较多，叶间裂发育不全；右肺上叶支气管开口有约 2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm 类椭球型结节，其表面胸膜无皱缩。结节边界欠清晰，剖面呈灰白色鱼肉状，质地均匀，稍韧。隆突下和右上纵隔内多枚淋巴结，黄豆至花生米大小，黑色、质软。术中冰冻切片报告：支气管切缘未见癌累及。术后病理：右肺上叶多灶肉芽肿性炎伴纤维化、玻璃样变性，“结节 A、结节 B、结节 C”均为淋巴结伴结节状肉芽肿反应及炭末沉积，未见癌累及，考虑为尘肺性结节（图 2c、d）。支气管壁粗糙区纤维瘢痕组织增生，未见癌累及。2 组 2 枚、3P 2 枚、4 组 1 枚、7 组 8 枚、9 组 1 枚、10 组 1 枚、11 组 5 枚等淋巴结均未见癌转移（图 2e、f）。

图1 胸部 CT 检查像　

a、b. 右肺上叶支气管开口见软组织密度影，右肺上叶内见多发小结节影，可见树芽征。c、d. 右肺上叶见软组织影及阻塞性肺炎，软组织影增强扫描明显强化。e、f. 右肺软组织影包绕右肺动脉干。

图选项

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图2 组织病理检查像（苏木精–伊红）　

a、c、e：×100；b、d、f：×400。a、b. 右上叶开口纤支镜活检肺组织，示鳞癌；c、d. 手术切除右肺上叶肺组织，未见癌累及；e、f. 手术切除淋巴结，未见癌转移。

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讨论　肺癌是最常见的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（NSCLC）占到肺癌中的 85%。早期和部分局部晚期的 NSCLC 仍以根治性手术治疗为主。手术能带来最优的局部控制，但部分患者由于术前存在微转移，复发率高^[1]，而辅助化疗与新辅助化疗均可以根除全身性微转移，降低复发风险。它们分别与手术进行联合治疗均可将 5 年生存率提高 5% 左右^[2]。近年来，免疫与靶向治疗均取得突破性进展，让人们看到其巨大的潜力，能否将他们应用于可切除的 NSCLC 的术前新辅助治疗，各种治疗方式如何在围手术期中排兵布阵，给肿瘤患者带来更大的临床获益，研究人员不断进行着探索。

就目前研究数据可以看出，靶向治疗及免疫治疗作为新辅助治疗，疗效均较传统化疗高。新辅助靶向治疗影像学客观缓解率更高，而新辅助免疫治疗术后主要病理反应率（MPR）及病理完全缓解（pCR）率更高。已有研究显示 NSCLC 患者术后的 MPR 与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）呈正相关^[3-4]，所以，患者也许能从新辅助免疫治疗中得到更大的生存获益。

肿瘤细胞通过过度表达 PD-L1 与 T 细胞的 PD-1 结合而达到免疫逃逸。目前应用的免疫检查点抑制剂就是通过阻断这一通路，诱导机体对肿瘤的免疫效应而实现长期获益。新辅助免疫治疗采取哪种治疗模式更为合适，目前学者对免疫单药（CheckMate 159 研究、LCMC3 研究、MK3475-233 研究）、免疫双药（NEOSTAR 研究）及免疫联合化疗（NADIM 研究、NCT02716038 研究）的治疗模式进行了探索。以上研究结果显示相较于免疫单药及双药模式，免疫联合化疗模式带来了更高的 MPR 甚至 pCR。NADIM 研究^[5]显示，对于ⅢA 期患者，纳武单抗+含铂双药方案 MPR 及 pCR 分别高达 83%、71%，NCT02716038 研究^[6]纳入的是ⅠB～ⅢA 期患者，结果显示，阿替利珠单抗+含铂双药 MPR 及 pCR 分别为 50%、21%，但该方案出现 3～4 级治疗相关不良反应率高达 93%，远高于其他的新辅助免疫治疗研究，但大多数患者药物相关不良反应可以通过治疗缓解，不会造成手术延迟。免疫单药联合化疗的治疗模式，疗效显示出高缓解率，希望更多的大型Ⅲ期临床试验能给我们带来更多的启示。

本例患者采取了术前 2 个周期信迪利单抗+化疗的新辅助免疫治疗模式，无明显药物相关不良反应，顺利接受了手术治疗，术后病理证实获得了 pCR。Kayawake 等^[7]对ⅡA～ⅢB 期术前进行诱导治疗后达到 pCR 的 38 例患者进行研究，5 年生存率和无复发生存率分别为 79.5% 及 72.6%。其中 8 例患者术后仍然出现了复发转移，其中脑转移最为常见，该研究提示部分达到 pCR 患者并不等于完全“治愈”。

新辅助免疫治疗给我们留下了一些思考，像这种免疫新辅助治疗后 pCR 的患者是否还需进行术后辅助化疗或维持治疗，既然大部分预后良好，是否可以避免手术。

IFCT0002 研究^[8]将ⅠA 期～Ⅱ期早期 NSCLC 的 528 例患者，随机分为新辅助化疗组（术前 2～4 个周期）和围手术期化疗组（术前 2 个周期+术后 2 个周期），对两组进行比较，结果发现，新辅助化疗组和围手术期化疗组在 3 年 OS 率和 3 年 DFS 方面均无明显差异，而新辅助 2 个周期增加为新辅助 4 个周期也并未提高病理缓解率。

NSCLC Meta 分析协作组分析了来自 15 项对照试验的数据，研究对象主要为 NSCLC 中临床分期主要为ⅠB～ⅢA 的患者，10 项试验仅术前化疗，5 项试验在术前和术后均进行化疗，术前化疗 2～3 个周期。分析结果显示，无论术前化疗还是术前+术后化疗，对生存率的影响并无差异（交互作用 P=0.23），而且无论是术前化疗周期数，还是化疗方案含顺铂或是卡铂，也均未显示出生存率上的差异（交互作用分别为 P=0.68 及 P=0.48）^[9]。

Smithy 等^[10]从国家癌症数据库中选取 210 例临床分期为 T1-2N1M0 的 NSCLC 患者，经过新辅助化疗后行手术切除，其中 70 例术后分期为 ypN0，90 例病理分期为 ypN1，44 例术后病理分期为 ypN2，ypNX。90 例病理分期为 ypN1 患者被分为 2 组：术后化疗加或不加放疗组及术后无附加治疗组。结果显示两组 5 年 OS 无差异，而 ypN0 患者的 5 年 OS 明显高于 ypN1 的患者。也就是说 ypN1 患者并不能从术后的放化疗中获益。而新辅助化疗后淋巴结无残留的患者相对于 ypN1 的患者有更高的生存率。新辅助化疗后淋巴结阳性一般被认为是局部晚期 NSCLC 预后不良的标志。Mouillet 等^[11]研究亦显示：新辅助化疗能降低转移风险，早期新辅助化疗后 pCR，NSCLC 复发的风险很低，甚至多数患者实现疾病治愈。完全切除的 ypN1 患者尚不能从术后化疗中获益，是否可以认为新辅助治疗后 pCR 的患者亦不能从术后化疗中获益。

随着人们对术前免疫+化疗方案的不断优化，相信会出现更多的 ypT0N0 患者，其中部分患者却进行了全肺切除，这部分患者可能生存期会很长，但术后生活质量却因全肺切除而大大降低。我们能否找到一种方式在术前就能评估出新辅助免疫治疗完全缓解的患者，完全缓解后是否存能用比手术创伤更小的治疗方案使患者获益更多。这为以后的研究提出了更高的目标。

综上，与传统新辅助化疗比较，新辅助免疫治疗+化疗能够明显提高 MPR，是有潜在手术机会的 NSCLC 患者的新的治疗模式。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

临床资料　患者男，57 岁，因“间断咯血 7 个月，再发 10⁺d”于 2020 年 7 月 28 日入院。7 个月前患者无明显诱因出现咯血，为痰中带血丝，伴有咳嗽，咳痰，偶有黄痰，量不多，上述症状间断出现，未治疗，入院 10⁺d 前再次出现痰中带血，伴有咳嗽、咳痰及乏力。7 月 14 日胸部增强 CT 示：右肺上叶支气管狭窄、闭塞，右肺上叶支气管开口处约 2.3 cm×1.7 cm 软组织密度影，右肺上叶部分实变、不张，右肺内见多发小结节样影、条索影，可见树芽征；双肺散在小结节影，直径约 0.3～0.6 cm；右肺门淋巴结增大（图 1）。纤维支气管镜（简称纤支镜）检查示：右上叶支气管管腔菜花样新生物阻塞，右上叶与右中间支气管开口的嵴肿胀，新生物离气管隆突约 2.5 cm。右上叶开口处活检示鳞状上皮高级别上皮内瘤变/原位鳞状细胞癌（图 2a、b）。基因检测（扩增突变受阻系统法）：EGEF 基因、ALK 基因、ROSE1 基因均未检出突变。行头部磁共振增强扫描、全身骨显像、全腹部增强 CT 检查未见转移病灶。确诊糖尿病 10⁺d。入院诊断：（1）右上肺鳞癌，T1cN1M0 ⅡB 期；（2）糖尿病。入院后请胸外科会诊，胸外科认为由于胸部 CT 示右肺肿瘤包绕右肺动脉干（图 1f），暂时不考虑手术，建议患者行术前免疫治疗联合化学治疗（简称化疗）的新辅助治疗。遂分别于 7 月 30 日及 8 月 26 日行 2 个周期的 TP 方案（紫杉醇第 1 天 250 mg+顺铂第 1、2 天各 50 mg、第 3 天 40 mg）化疗+信迪利单抗 200 mg 免疫治疗，无不适反应。治疗后胸部 CT 评估右肺上叶病灶减少。10 月 10 日在全麻下行经电视辅助胸腔镜下支气管袖式成形、右肺上叶切除、系统淋巴结清扫术，术中见右侧胸腔无积液，上半部广泛条索样和膜样粘连，右肺各叶弹性稍差，肺表面炭末沉积较多，叶间裂发育不全；右肺上叶支气管开口有约 2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm 类椭球型结节，其表面胸膜无皱缩。结节边界欠清晰，剖面呈灰白色鱼肉状，质地均匀，稍韧。隆突下和右上纵隔内多枚淋巴结，黄豆至花生米大小，黑色、质软。术中冰冻切片报告：支气管切缘未见癌累及。术后病理：右肺上叶多灶肉芽肿性炎伴纤维化、玻璃样变性，“结节 A、结节 B、结节 C”均为淋巴结伴结节状肉芽肿反应及炭末沉积，未见癌累及，考虑为尘肺性结节（图 2c、d）。支气管壁粗糙区纤维瘢痕组织增生，未见癌累及。2 组 2 枚、3P 2 枚、4 组 1 枚、7 组 8 枚、9 组 1 枚、10 组 1 枚、11 组 5 枚等淋巴结均未见癌转移（图 2e、f）。

图1 胸部 CT 检查像　

a、b. 右肺上叶支气管开口见软组织密度影，右肺上叶内见多发小结节影，可见树芽征。c、d. 右肺上叶见软组织影及阻塞性肺炎，软组织影增强扫描明显强化。e、f. 右肺软组织影包绕右肺动脉干。

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图2 组织病理检查像（苏木精–伊红）　

a、c、e：×100；b、d、f：×400。a、b. 右上叶开口纤支镜活检肺组织，示鳞癌；c、d. 手术切除右肺上叶肺组织，未见癌累及；e、f. 手术切除淋巴结，未见癌转移。

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讨论　肺癌是最常见的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（NSCLC）占到肺癌中的 85%。早期和部分局部晚期的 NSCLC 仍以根治性手术治疗为主。手术能带来最优的局部控制，但部分患者由于术前存在微转移，复发率高^[1]，而辅助化疗与新辅助化疗均可以根除全身性微转移，降低复发风险。它们分别与手术进行联合治疗均可将 5 年生存率提高 5% 左右^[2]。近年来，免疫与靶向治疗均取得突破性进展，让人们看到其巨大的潜力，能否将他们应用于可切除的 NSCLC 的术前新辅助治疗，各种治疗方式如何在围手术期中排兵布阵，给肿瘤患者带来更大的临床获益，研究人员不断进行着探索。

就目前研究数据可以看出，靶向治疗及免疫治疗作为新辅助治疗，疗效均较传统化疗高。新辅助靶向治疗影像学客观缓解率更高，而新辅助免疫治疗术后主要病理反应率（MPR）及病理完全缓解（pCR）率更高。已有研究显示 NSCLC 患者术后的 MPR 与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）呈正相关^[3-4]，所以，患者也许能从新辅助免疫治疗中得到更大的生存获益。

肿瘤细胞通过过度表达 PD-L1 与 T 细胞的 PD-1 结合而达到免疫逃逸。目前应用的免疫检查点抑制剂就是通过阻断这一通路，诱导机体对肿瘤的免疫效应而实现长期获益。新辅助免疫治疗采取哪种治疗模式更为合适，目前学者对免疫单药（CheckMate 159 研究、LCMC3 研究、MK3475-233 研究）、免疫双药（NEOSTAR 研究）及免疫联合化疗（NADIM 研究、NCT02716038 研究）的治疗模式进行了探索。以上研究结果显示相较于免疫单药及双药模式，免疫联合化疗模式带来了更高的 MPR 甚至 pCR。NADIM 研究^[5]显示，对于ⅢA 期患者，纳武单抗+含铂双药方案 MPR 及 pCR 分别高达 83%、71%，NCT02716038 研究^[6]纳入的是ⅠB～ⅢA 期患者，结果显示，阿替利珠单抗+含铂双药 MPR 及 pCR 分别为 50%、21%，但该方案出现 3～4 级治疗相关不良反应率高达 93%，远高于其他的新辅助免疫治疗研究，但大多数患者药物相关不良反应可以通过治疗缓解，不会造成手术延迟。免疫单药联合化疗的治疗模式，疗效显示出高缓解率，希望更多的大型Ⅲ期临床试验能给我们带来更多的启示。

本例患者采取了术前 2 个周期信迪利单抗+化疗的新辅助免疫治疗模式，无明显药物相关不良反应，顺利接受了手术治疗，术后病理证实获得了 pCR。Kayawake 等^[7]对ⅡA～ⅢB 期术前进行诱导治疗后达到 pCR 的 38 例患者进行研究，5 年生存率和无复发生存率分别为 79.5% 及 72.6%。其中 8 例患者术后仍然出现了复发转移，其中脑转移最为常见，该研究提示部分达到 pCR 患者并不等于完全“治愈”。

新辅助免疫治疗给我们留下了一些思考，像这种免疫新辅助治疗后 pCR 的患者是否还需进行术后辅助化疗或维持治疗，既然大部分预后良好，是否可以避免手术。

IFCT0002 研究^[8]将ⅠA 期～Ⅱ期早期 NSCLC 的 528 例患者，随机分为新辅助化疗组（术前 2～4 个周期）和围手术期化疗组（术前 2 个周期+术后 2 个周期），对两组进行比较，结果发现，新辅助化疗组和围手术期化疗组在 3 年 OS 率和 3 年 DFS 方面均无明显差异，而新辅助 2 个周期增加为新辅助 4 个周期也并未提高病理缓解率。

NSCLC Meta 分析协作组分析了来自 15 项对照试验的数据，研究对象主要为 NSCLC 中临床分期主要为ⅠB～ⅢA 的患者，10 项试验仅术前化疗，5 项试验在术前和术后均进行化疗，术前化疗 2～3 个周期。分析结果显示，无论术前化疗还是术前+术后化疗，对生存率的影响并无差异（交互作用 P=0.23），而且无论是术前化疗周期数，还是化疗方案含顺铂或是卡铂，也均未显示出生存率上的差异（交互作用分别为 P=0.68 及 P=0.48）^[9]。

Smithy 等^[10]从国家癌症数据库中选取 210 例临床分期为 T1-2N1M0 的 NSCLC 患者，经过新辅助化疗后行手术切除，其中 70 例术后分期为 ypN0，90 例病理分期为 ypN1，44 例术后病理分期为 ypN2，ypNX。90 例病理分期为 ypN1 患者被分为 2 组：术后化疗加或不加放疗组及术后无附加治疗组。结果显示两组 5 年 OS 无差异，而 ypN0 患者的 5 年 OS 明显高于 ypN1 的患者。也就是说 ypN1 患者并不能从术后的放化疗中获益。而新辅助化疗后淋巴结无残留的患者相对于 ypN1 的患者有更高的生存率。新辅助化疗后淋巴结阳性一般被认为是局部晚期 NSCLC 预后不良的标志。Mouillet 等^[11]研究亦显示：新辅助化疗能降低转移风险，早期新辅助化疗后 pCR，NSCLC 复发的风险很低，甚至多数患者实现疾病治愈。完全切除的 ypN1 患者尚不能从术后化疗中获益，是否可以认为新辅助治疗后 pCR 的患者亦不能从术后化疗中获益。

随着人们对术前免疫+化疗方案的不断优化，相信会出现更多的 ypT0N0 患者，其中部分患者却进行了全肺切除，这部分患者可能生存期会很长，但术后生活质量却因全肺切除而大大降低。我们能否找到一种方式在术前就能评估出新辅助免疫治疗完全缓解的患者，完全缓解后是否存能用比手术创伤更小的治疗方案使患者获益更多。这为以后的研究提出了更高的目标。

综上，与传统新辅助化疗比较，新辅助免疫治疗+化疗能够明显提高 MPR，是有潜在手术机会的 NSCLC 患者的新的治疗模式。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。