引用本文： 耿茜, 郑劲平, 梁晓林, 钟丽萍, 虞欣欣, 洪谊, 李少强, 李时悦, 高怡. 新型冠状病毒肺炎患者康复初期肺功能及心肺运动功能评价. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(5): 320-324. doi: 10.7507/1671-6205.202010035 复制
新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）是一种由 SARS-CoV-2 感染引起的新发传染病，具有传播迅速、传染性强等特点[1]。新冠肺炎患者轻者可无症状或表现为发热、咳嗽等，严重者可发生急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍甚至死亡[2]。随着疫情的控制，大量的新冠肺炎患者治愈出院，其中部分患者出院时仍有咳嗽、呼吸不畅等症状[3]。新冠肺炎作为一种新发传染病，即使可临床治愈但对患者的远期影响尚不清楚。为了解新冠肺炎患者康复期的肺功能及心肺运动功能改变，我们对 10 例新冠肺炎患者治愈出院 14 天内和 28 天后的心肺功能检查结果进行了总结分析，报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
以本院 2020 年 1 月至 3 月期间收治的 10 例新冠肺炎治愈者为研究对象。所有患者均依照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第 7 版）》[4]确诊、分型及出院标准，经实时荧光 RT-PCR 检测证实感染 SARS-CoV-2，其中非危重型（普通型 3 例、重型 2 例）和危重型各为 5 例，均经过有效的隔离治疗，并治愈达到新冠肺炎出院标准。排除标准：① 新冠肺炎确诊病例住院患者；② 病情因素或其他原因不适合进行肺功能检查者；③ 非新冠肺炎确诊病例。所有研究对象否认慢性支气管炎和其他肺部疾病史。另选 10 例非吸烟健康者作为对照。
本研究得到了广州医科大学附属第一医院伦理委员会（批准号医研伦审 2020 第 84 号）批准，所有受试者在试验前均已获知试验详情并均签署知情同意书。
1.2 方法
嘱新冠肺炎治愈者出院第 14 天和第 28 天回院随访，复查咽拭子 SARS-CoV-2 核酸检测、胸部 CT 检查，并于出院第 14 天行肺通气功能检查，于出院 28 天后行肺通气功能、弥散功能检查，以及心肺运动试验（CPET）。肺功能检查严格遵照《新型冠状病毒肺炎疫情防控期间开展肺功能检查的专家共识》开展[5]。仪器采用意大利 COSMED 公司的心肺运动功能测试系统（Quark PFT-CPET）和功率踏车（ErgoSelect 200K）。
1.2.1 肺通气功能测定
按照我国肺功能检查指南–肺量计检查中的质控标准进行操作[6]。测定指标包括用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）、第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼气峰值流量占预计值百分比（PEF%pred）、用力呼出气量为 25%～75% 肺活量间的平均呼气流量（FEF25%-75%%pred）。
1.2.2 肺弥散功能检查
按照我国肺功能检查指南肺弥散功能检查中的质控标准进行操作[7]。主要检测参数包括一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%pred）、比弥散量占预计值百分比（DLCO/VA%pred）。
1.2.3 CPET
在医生监护下，根据受试者自身状况，选择不同的功率负荷（10～25 W/min）进行斜坡式功率递增症状限制性运动试验，测试结束询问受试者中止运动的原因及最大运动时的 Borg 呼吸困难评分。测量主要指标包括：无氧阈（AT）、峰值摄氧量占预计值百分比（PeakVO2%pred）、氧脉搏占预计值百分比（VO2/HR%pred）、AT 时的二氧化碳通气当量（VE/VCO2@AT）、二氧化碳通气当量斜率（VE/VCO2 slope）、摄氧效率斜率（OUES）。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计软件。计量资料选用均数±标准差（
±s）进行统计描述，两组间各项参数比较使用 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验；计数资料选用频数描述，组间比较采用 Fisher 精确检验；肺通气功能前后比较使用配对 t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新冠肺炎组与正常组一般资料比较
新冠肺炎组患者中多既往健康状况良好，其中 4 例有基础疾病包括高血压病、糖尿病，均未合并呼吸系统疾病，4 例患者有吸烟史。两组受试者在年龄、性别、身高及体重均无统计学差异（P>0.05），两组间数据具有可比性，具体数据见表 1。
表1
新冠肺炎组与正常组一般资料比较
2.2 新冠肺炎组出院 28 天时与正常组肺功能、CPET 测定结果比较
10 例治愈者在出院 28 天时完成了肺通气功能、弥散功能检查和 CPET。两组的肺通气功能指标无统计学差异（P>0.05），新冠肺炎组肺通气功能均在正常范围；两组弥散功能指标 DLCO%pred、DLCO/VA%pred 差异有统计学意义（P<0.05），10 例新冠肺炎治愈者中有 3 例 DLCO%pred<80%，异常率占 30%；两组 CPET 指标 PeakVO2%pred、OUES、VO2/HR%pred 差异存在统计学差异（P<0.05），新冠肺炎组下降；两组通气效率指标 VE/VCO2@AT、VE/VCO2 slope 未见统计学差异（P>0.05），10 例患者的运动耐量均下降，异常率 100%。具体结果见表 2。
表2
新冠肺炎组出院 28 天与正常组肺功能、CPET 测定结果比较（
）
2.3 不同分型的新冠肺炎组出院 28 天与正常组的肺功能、CPET 测定结果比较
将新冠肺炎组分为非危重及危重症两组，可见非危重症新冠肺炎组患者 DLCO/VA%pred、PeakVO2%pred 与正常组比较差异有统计学意义（P<0.05），危重症新冠肺炎患者 DLCO%pred、DLCO/VA%pred、PeakVO2%pred、OUES、VO2/HR%pred 与正常组比较差异有统计学意义（P<0.05）。非危重型新冠肺炎组患者与危重型新冠肺炎组患者比较，可见 FVC%pred、VO2/HR%pred 有统计学差异（P<0.05），余指标均无统计学意义。具体结果见表 3。
表3
不同分型的新冠肺炎组出院 28 天与正常组肺功能、CPET 测定结果比较（
）
2.4 新冠肺炎组患者治愈出院 14 天和 28 天肺通气功能比较
5 例治愈者在出院第 14 天完成了第一次肺通气功能检查。第 28 天时测得肺通气功能检查提示 FVC%pred、PEF%pred 较第一次测量改善有统计学意义（P<0.05），余指标有改善，但差异无统计学意义（P>0.05）。两次肺通气功能相关指标的改变如图 1 所示。
图1
5 例新冠肺炎患者治愈出院后 14 天（第一次）和 28 天（第二次）肺通气功能比较
3 讨论
对新冠肺炎患者出院后的肺损伤评估为目前全球关注的问题[8]。本研究评估了 10 例新冠肺炎确诊患者康复出院 28 天时的肺通气功能、肺弥散功能及运动心肺功能，其中 5 例在出院 14 天时完成了肺通气功能检查。本研究主要发现，患者康复初期肺通气功能可在正常范围，但是部分患者（30%）存在肺弥散功能降低，所有患者（100%）均合并运动耐量下降。
关于新冠肺炎患者康复初期静态肺功能的研究发现，在出院 14 天的首次随访中，5 例患者肺通气功能均在正常范围，出院 28 天的肺通气功能也均在正常值范围，但较出院 14 天时有改善，且 FVC%pred、PEF%pred 的改善有统计学意义，3 例患者出院 28 天时的肺弥散功能降低（30%）。这提示出院 14 天时患者存在一定程度的通气功能受损，考虑与肺容量和呼吸肌肉力量减低相关[9]，当时所测的肺通气功能并非患者的个人最佳值，且随着康复时间的延长肺通气功能可进一步好转。本研究中肺弥散功能减低为主要的静态肺功能异常表现，结合目前新冠肺炎的病理研究结果，考虑弥散功能减低可能为肺泡容积下降[10]，此外肺间质或肺血管异常也可能导致肺弥散功能减低[11-12]。Frija-Masson 等[13]对非危重患者出院 1 个月时的肺通气功能测定发现有 26% 的受试者表现为限制性通气功能障碍，44% 表现为弥散功能异常。Huang 等[14]研究也认为弥散功能损害为新冠肺炎患者常见的肺功能表现，患者出院 1 个月弥散功能异常率为 52.6%。与这些研究相比，本研究中静态肺功能异常率较低，且本研究中包含了半数危重型的新冠肺炎康复者，这可能与我院收治的患者治疗效果较好而肺损伤较少有关，但本研究纳入的病例数目有限，还需要更大的样本量进行验证。
本研究中 10 例新冠肺炎康复期患者均完成了 CPET，与正常组相比，新冠肺炎治愈者摄氧能力下降，运动时肌肉供氧不足，有氧代谢受到限制，运动耐量下降。但运动过程中新冠肺炎组通气有效性无明显降低，且呼吸储备均在正常范围甚至升高，提示运动过程中通气功能并无受限[15]。同时本研究中 10 例新冠肺炎治愈者运动耐量均低于正常值下限，然而仅有 3 例表现为静态肺功能异常，这提示静态肺功能和运动测试评估机体的损害情况不一致。因此我们考虑新冠肺炎康复期患者运动耐量下降并不主要是肺功能损害的结果。影响运动能力的因素有肺功能、心功能、肌肉和外周循环等[16]，在本研究中，考虑是由肺外因素导致的可能性大，如患者在院治疗期间卧床时间较长导致的肌肉功能不全[17]。本研究还发现，无论疾病的严重程度如何，新冠肺炎患者治愈后运动耐量均有不同程度的下降，同时随疾病的严重程度增加运动耐力下降可能更多。
目前，尚无其他新冠肺炎患者出院后的 CPET 结果报道，而有研究显示新冠肺炎与严重急性呼吸综合征（SARS）的生物学特征及临床特征有类似[18]，因此我们回顾了 SARS 患者出院后的肺功能及 CPET 随访研究。Ong 等[19]对出院 3 个月的 SARS 患者研究表明，41% 的患者存在运动耐量下降，在运动耐量下降的患者中，也未检测到通气受限，运动受限同样不能用静态肺功能损害来解释。我们的研究结果与其相似，但应对新冠肺炎患者进行更长时间的大样本随访，观察肺功能和运动耐量的特点和变化趋势。
本研究存在以下局限性：首先，我们缺少患者住院前的肺功能检查结果报告；其次本研究也未分析胸部影像学与肺功能参数的相关性；最后本研究只限于短期小样本的随访，且研究对象均为既往无呼吸系统疾病的患者，因此在患有其他合并症如慢性呼吸疾病的新冠肺炎的肺功能变化还需进一步研究。
综上所述，新冠肺炎患者康复期虽然肺通气功能可在正常范围，但是部分患者存在弥散功能降低，所有患者均合并运动耐量下降。随着时间的推移，肺功能有进一步恢复的趋势。这种损伤恢复时间的长短还有待于今后对治愈者的长期追踪随访。而长期随访研究有必要结合静态肺功能与 CPET 检查以更全面了解新冠肺炎对患者的影响。同时对于临床治愈的新冠肺炎患者应积极予以康复，最大程度上减少劳动力损失。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
致谢：本研究成果由广东省钟南山医学基金会、深圳市社会公益基金会·鹏华致敬最美逆行者关爱基金资助支持。
新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）是一种由 SARS-CoV-2 感染引起的新发传染病，具有传播迅速、传染性强等特点[1]。新冠肺炎患者轻者可无症状或表现为发热、咳嗽等，严重者可发生急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍甚至死亡[2]。随着疫情的控制，大量的新冠肺炎患者治愈出院，其中部分患者出院时仍有咳嗽、呼吸不畅等症状[3]。新冠肺炎作为一种新发传染病，即使可临床治愈但对患者的远期影响尚不清楚。为了解新冠肺炎患者康复期的肺功能及心肺运动功能改变，我们对 10 例新冠肺炎患者治愈出院 14 天内和 28 天后的心肺功能检查结果进行了总结分析，报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
以本院 2020 年 1 月至 3 月期间收治的 10 例新冠肺炎治愈者为研究对象。所有患者均依照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第 7 版）》[4]确诊、分型及出院标准，经实时荧光 RT-PCR 检测证实感染 SARS-CoV-2，其中非危重型（普通型 3 例、重型 2 例）和危重型各为 5 例，均经过有效的隔离治疗，并治愈达到新冠肺炎出院标准。排除标准：① 新冠肺炎确诊病例住院患者；② 病情因素或其他原因不适合进行肺功能检查者；③ 非新冠肺炎确诊病例。所有研究对象否认慢性支气管炎和其他肺部疾病史。另选 10 例非吸烟健康者作为对照。
本研究得到了广州医科大学附属第一医院伦理委员会（批准号医研伦审 2020 第 84 号）批准，所有受试者在试验前均已获知试验详情并均签署知情同意书。
1.2 方法
嘱新冠肺炎治愈者出院第 14 天和第 28 天回院随访，复查咽拭子 SARS-CoV-2 核酸检测、胸部 CT 检查，并于出院第 14 天行肺通气功能检查，于出院 28 天后行肺通气功能、弥散功能检查，以及心肺运动试验（CPET）。肺功能检查严格遵照《新型冠状病毒肺炎疫情防控期间开展肺功能检查的专家共识》开展[5]。仪器采用意大利 COSMED 公司的心肺运动功能测试系统（Quark PFT-CPET）和功率踏车（ErgoSelect 200K）。
1.2.1 肺通气功能测定
按照我国肺功能检查指南–肺量计检查中的质控标准进行操作[6]。测定指标包括用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）、第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼气峰值流量占预计值百分比（PEF%pred）、用力呼出气量为 25%～75% 肺活量间的平均呼气流量（FEF25%-75%%pred）。
1.2.2 肺弥散功能检查
按照我国肺功能检查指南肺弥散功能检查中的质控标准进行操作[7]。主要检测参数包括一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%pred）、比弥散量占预计值百分比（DLCO/VA%pred）。
1.2.3 CPET
在医生监护下，根据受试者自身状况，选择不同的功率负荷（10～25 W/min）进行斜坡式功率递增症状限制性运动试验，测试结束询问受试者中止运动的原因及最大运动时的 Borg 呼吸困难评分。测量主要指标包括：无氧阈（AT）、峰值摄氧量占预计值百分比（PeakVO2%pred）、氧脉搏占预计值百分比（VO2/HR%pred）、AT 时的二氧化碳通气当量（VE/VCO2@AT）、二氧化碳通气当量斜率（VE/VCO2 slope）、摄氧效率斜率（OUES）。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计软件。计量资料选用均数±标准差（±s）进行统计描述，两组间各项参数比较使用 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验；计数资料选用频数描述，组间比较采用 Fisher 精确检验；肺通气功能前后比较使用配对 t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新冠肺炎组与正常组一般资料比较
新冠肺炎组患者中多既往健康状况良好，其中 4 例有基础疾病包括高血压病、糖尿病，均未合并呼吸系统疾病，4 例患者有吸烟史。两组受试者在年龄、性别、身高及体重均无统计学差异（P>0.05），两组间数据具有可比性，具体数据见表 1。
表1
新冠肺炎组与正常组一般资料比较
2.2 新冠肺炎组出院 28 天时与正常组肺功能、CPET 测定结果比较
10 例治愈者在出院 28 天时完成了肺通气功能、弥散功能检查和 CPET。两组的肺通气功能指标无统计学差异（P>0.05），新冠肺炎组肺通气功能均在正常范围；两组弥散功能指标 DLCO%pred、DLCO/VA%pred 差异有统计学意义（P<0.05），10 例新冠肺炎治愈者中有 3 例 DLCO%pred<80%，异常率占 30%；两组 CPET 指标 PeakVO2%pred、OUES、VO2/HR%pred 差异存在统计学差异（P<0.05），新冠肺炎组下降；两组通气效率指标 VE/VCO2@AT、VE/VCO2 slope 未见统计学差异（P>0.05），10 例患者的运动耐量均下降，异常率 100%。具体结果见表 2。
表2
新冠肺炎组出院 28 天与正常组肺功能、CPET 测定结果比较（）
2.3 不同分型的新冠肺炎组出院 28 天与正常组的肺功能、CPET 测定结果比较
将新冠肺炎组分为非危重及危重症两组，可见非危重症新冠肺炎组患者 DLCO/VA%pred、PeakVO2%pred 与正常组比较差异有统计学意义（P<0.05），危重症新冠肺炎患者 DLCO%pred、DLCO/VA%pred、PeakVO2%pred、OUES、VO2/HR%pred 与正常组比较差异有统计学意义（P<0.05）。非危重型新冠肺炎组患者与危重型新冠肺炎组患者比较，可见 FVC%pred、VO2/HR%pred 有统计学差异（P<0.05），余指标均无统计学意义。具体结果见表 3。
表3
不同分型的新冠肺炎组出院 28 天与正常组肺功能、CPET 测定结果比较（）
2.4 新冠肺炎组患者治愈出院 14 天和 28 天肺通气功能比较
5 例治愈者在出院第 14 天完成了第一次肺通气功能检查。第 28 天时测得肺通气功能检查提示 FVC%pred、PEF%pred 较第一次测量改善有统计学意义（P<0.05），余指标有改善，但差异无统计学意义（P>0.05）。两次肺通气功能相关指标的改变如图 1 所示。
图1
5 例新冠肺炎患者治愈出院后 14 天（第一次）和 28 天（第二次）肺通气功能比较
3 讨论
对新冠肺炎患者出院后的肺损伤评估为目前全球关注的问题[8]。本研究评估了 10 例新冠肺炎确诊患者康复出院 28 天时的肺通气功能、肺弥散功能及运动心肺功能，其中 5 例在出院 14 天时完成了肺通气功能检查。本研究主要发现，患者康复初期肺通气功能可在正常范围，但是部分患者（30%）存在肺弥散功能降低，所有患者（100%）均合并运动耐量下降。
关于新冠肺炎患者康复初期静态肺功能的研究发现，在出院 14 天的首次随访中，5 例患者肺通气功能均在正常范围，出院 28 天的肺通气功能也均在正常值范围，但较出院 14 天时有改善，且 FVC%pred、PEF%pred 的改善有统计学意义，3 例患者出院 28 天时的肺弥散功能降低（30%）。这提示出院 14 天时患者存在一定程度的通气功能受损，考虑与肺容量和呼吸肌肉力量减低相关[9]，当时所测的肺通气功能并非患者的个人最佳值，且随着康复时间的延长肺通气功能可进一步好转。本研究中肺弥散功能减低为主要的静态肺功能异常表现，结合目前新冠肺炎的病理研究结果，考虑弥散功能减低可能为肺泡容积下降[10]，此外肺间质或肺血管异常也可能导致肺弥散功能减低[11-12]。Frija-Masson 等[13]对非危重患者出院 1 个月时的肺通气功能测定发现有 26% 的受试者表现为限制性通气功能障碍，44% 表现为弥散功能异常。Huang 等[14]研究也认为弥散功能损害为新冠肺炎患者常见的肺功能表现，患者出院 1 个月弥散功能异常率为 52.6%。与这些研究相比，本研究中静态肺功能异常率较低，且本研究中包含了半数危重型的新冠肺炎康复者，这可能与我院收治的患者治疗效果较好而肺损伤较少有关，但本研究纳入的病例数目有限，还需要更大的样本量进行验证。
本研究中 10 例新冠肺炎康复期患者均完成了 CPET，与正常组相比，新冠肺炎治愈者摄氧能力下降，运动时肌肉供氧不足，有氧代谢受到限制，运动耐量下降。但运动过程中新冠肺炎组通气有效性无明显降低，且呼吸储备均在正常范围甚至升高，提示运动过程中通气功能并无受限[15]。同时本研究中 10 例新冠肺炎治愈者运动耐量均低于正常值下限，然而仅有 3 例表现为静态肺功能异常，这提示静态肺功能和运动测试评估机体的损害情况不一致。因此我们考虑新冠肺炎康复期患者运动耐量下降并不主要是肺功能损害的结果。影响运动能力的因素有肺功能、心功能、肌肉和外周循环等[16]，在本研究中，考虑是由肺外因素导致的可能性大，如患者在院治疗期间卧床时间较长导致的肌肉功能不全[17]。本研究还发现，无论疾病的严重程度如何，新冠肺炎患者治愈后运动耐量均有不同程度的下降，同时随疾病的严重程度增加运动耐力下降可能更多。
目前，尚无其他新冠肺炎患者出院后的 CPET 结果报道，而有研究显示新冠肺炎与严重急性呼吸综合征（SARS）的生物学特征及临床特征有类似[18]，因此我们回顾了 SARS 患者出院后的肺功能及 CPET 随访研究。Ong 等[19]对出院 3 个月的 SARS 患者研究表明，41% 的患者存在运动耐量下降，在运动耐量下降的患者中，也未检测到通气受限，运动受限同样不能用静态肺功能损害来解释。我们的研究结果与其相似，但应对新冠肺炎患者进行更长时间的大样本随访，观察肺功能和运动耐量的特点和变化趋势。
本研究存在以下局限性：首先，我们缺少患者住院前的肺功能检查结果报告；其次本研究也未分析胸部影像学与肺功能参数的相关性；最后本研究只限于短期小样本的随访，且研究对象均为既往无呼吸系统疾病的患者，因此在患有其他合并症如慢性呼吸疾病的新冠肺炎的肺功能变化还需进一步研究。
综上所述，新冠肺炎患者康复期虽然肺通气功能可在正常范围，但是部分患者存在弥散功能降低，所有患者均合并运动耐量下降。随着时间的推移，肺功能有进一步恢复的趋势。这种损伤恢复时间的长短还有待于今后对治愈者的长期追踪随访。而长期随访研究有必要结合静态肺功能与 CPET 检查以更全面了解新冠肺炎对患者的影响。同时对于临床治愈的新冠肺炎患者应积极予以康复，最大程度上减少劳动力损失。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
致谢：本研究成果由广东省钟南山医学基金会、深圳市社会公益基金会·鹏华致敬最美逆行者关爱基金资助支持。
