引用本文: 宗秋, 李慧芳, 牟永, 王琪, 王宜, 汪涛, 余慕清, 徐永健, 周敏. 社区获得性肺炎患者发生临床严重事件的预测方法研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(3): 153-158. doi: 10.7507/1671-6205.202010017 复制
社区获得性肺炎(CAP)是感染性疾病中导致死亡的主要原因,每年可致全球 300 万人死亡,是主要的公共卫生负担。在中国,CAP 的发病率较西方国家高,每一万入院患者中有 29.8 至 221 例诊断为 CAP,其中 6.3% 需转入重症加强治疗病房(ICU),2.7% 需要机械通气,3.4% 需要血管活性药物[1],4.2% 在入院 30 天内死亡。因此,早期准确地评估 CAP 患者疾病严重度和预测患者预后至关重要[2-3]。肺炎严重度指数(PSI)和 CURB65 评分为目前最常用的预测评估工具,两者各有优缺点。PSI 包含 20 个评分项目,评估过程繁琐费时,过分强调年龄及合并症对预后的影响。CURB65 只包含 5 个项目,评估简便迅速,但敏感性较低[4-6]。这两项评分最初均是用于预测入院 30 天死亡率,但早期预测入住 ICU 或需要机械通气等临床严重事件对临床有效地分配资源,提高患者的生存率也十分重要[7-8]。本研究旨在通过探讨 CAP 患者发生临床严重事件的独立影响因素,寻找出简便、有效、更准确的预测方法。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 2018 年 8 月至 2019 年 7 月间于我院呼吸与危重症医学科住院并诊断为 CAP 的患者。纳入标准:CAP 诊断符合 2007 年美国感染病学会/美国胸科学会的标准[9]。排除标准:(1)年龄<18 岁;(2)免疫抑制状态的患者(艾滋病、因基础疾病长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂、恶性肿瘤放化疗期等);(3)医院获得性肺炎、吸入性肺炎、活动性肺结核;(4)病历资料不全的患者。
本研究遵循医学伦理基本原则,获得华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准(审批文件编号:TJ-IRB20201213),且本研究属于回顾性研究,伦理委员会免除了患者知情同意的要求。
1.2 方法
回顾性收集所有患者的临床资料,包括人口统计学资料(性别、年龄)、合并症(慢性心脏/肾脏/肝脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤、糖尿病、脑血管疾病)、实验室检查包括入院 24 小时内淋巴细胞数、血红蛋白、血小板、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶(LDH)、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、尿素氮、超敏 C 反应蛋白(hs-CRP)、D-二聚体。所有患者均在入院 24 小时内依据资料进行 CURB65 及 PSI 评分[4]。以住院期间发生临床严重事件(入住 ICU、使用机械通气或血管活性药物、30 天内死亡)为研究终点事件,将 30 天内病情好转出院的患者归为存活状态。根据患者有无发生临床严重事件分为严重事件组和非严重事件组。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 22.0、Medcalc 12.0 及 Graphpad prism 8.0 统计软件。计量资料先进行正态检验,符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用 t 检验;不符合正态分布以中位数(四分位间距)[M(Q)]表示,组间比较采用 Mann-Whitney 检验。计数资料以频数(n)和百分比(%)表示,组间比较采用 χ2 检验。将两组间比较 P<0.05 的因素进一步纳入多因素 Logistic 回归模型分析 CAP 患者发生临床严重事件的独立影响因素。绘制受试者操作特征(ROC)曲线,计算各评分方法预测临床严重事件的曲线下面积(AUC)和确定影响因素的临界值,并比较各评分方法的 AUC。双侧 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 入组患者的一般资料
共纳入符合条件的患者 410 例,平均年龄为(58.5±16.0)岁,男性 267 例(65.1%)。96 例(23.4%)患者发生临床严重事件,其中 56 例(13.7%)患者住院期间入住 ICU;28 例(6.8%)患者使用血管活性药物;72 例(17.6%)患者使用机械通气,其中 17 例行(4.1%)有创通气,69 例(16.8%)行无创通气;30 天死亡率 5.4%,住院死亡率为 6.4%,中位住院时间为 11.0(7.0,17.0)d。410 例患者中,CURB65 评分 0~1 分有 276 例(67.3%),2 分有 98 例(23.9%),3~5 分有 36 例(8.8%);PSI 评分Ⅰ~Ⅱ级有 195 例(47.6%),Ⅲ级 86 例(21.0%),Ⅳ~Ⅴ级 129 例(31.4%)。
严重事件组 96 例,非严重事件组 314 例。其中,严重事件组患者年龄、男性比例均显著高于非严重事件组;在合并症方面,严重事件组患者慢性心脏病和脑血管疾病的发病率显著高于非严重事件组;实验室检查结果中,严重事件组患者外周血淋巴细胞计数、血小板计数、HDL 水平显著低于非严重事件组,而谷丙转氨酶、LDH、尿素氮水平、hs-CRP >150 mg/L、D-二聚体>2 ng/mL 的比例显著高于非严重事件组,而两组其他实验室指标的差异无统计学意义,两组间临床资料比较结果详见表 1。


2.2 与 CAP 发生临床严重事件相关的因素
将两组间比较 P<0.05 的因素纳入多因素 Logistic 回归分析,结果显示年龄、HDL、LDH 水平是 CAP 患者发生临床严重事件的独立影响因素,详见表 2。绘制 ROC 曲线确定 HDL 和 LDH 的临界值分别为 0.84 mmol/L 和 265 U/L。HDL≤0.84 mmol/L 及 LDH>265 U/L 的患者入住 ICU、使用机械通气或者血管活性药物的比例及 30 天内死亡率均分别显著高于 HDL>0.84 mmol/L 及 LDH≤265 U/L 的患者(P < 0.05),详见图 1、2。



2.3 各预测方法 ROC 曲线的 AUC 及比较结果
CURB65、PSI、LDH 及 HDL 预测临床严重事件的 AUC 分别为 0.744、0.814、0.802 和 0.709,均 P<0.05。PSI 的 AUC 显著性大于 CURB65,而 CURB65 和 HDL、LDH 的 AUC 差异无统计学意义。当 LDH 和 HDL 分别与 CURB65 联合时,即 CURB65-L 和 CURB65-H,可将 CURB65 的 AUC 分别显著提高至 0.819 和 0.783。当 LDH 与 HDL 同时与 CURB65 联合时—CURB65-LH,其 AUC 为 0.843,在所有评分中最高,且其敏感性(69.8%)和特异性(81.5%)也均高于 CURB65(61.5% 和 76.1%),详见表 3 和图 3。


3 讨论
本研究回顾性分析了我院收治的 410 例 CAP 患者,结合临床相关文献[10-14],选取了 20 项与 CAP 不良预后相关的影响因素,包括患者的一般情况、基础合并症、实验室检查指标等,为寻找出更简便准确的预测方法,指导临床医师早期识别高危患者,制定合适诊疗计划。
本研究发现入院时 LDH 水平与 CAP 患者发生临床严重事件明显相关,LDH 水平越高,发生严重事件的风险越大,与既往多项研究结果相符[14-16]。LDH 广泛存在于组织细胞中,CAP 发生时,肺实质细胞的损伤可引起血清 LDH 的明显升高[15]。Liu 等[6]研究显示血清 LDH 初始水平≥230 U/L 时 CAP 患者入院 30 天内死亡率升高,而本研究发现 LDH>265 U/L 时,入住 ICU、使用机械通气或血管活性药物及 30 天内死亡率均显著升高,且临界值高于先前研究,这可能是因为各研究样本量大小以及对研究终点的定义存在差异,本研究终点为复合事件,而该研究终点只包括 30 天死亡率。本研究中 LDH 预测 CAP 患者发生临床严重事件的 AUC 为 0.802,与周忠霞等[16]的报道相近(0.890),且高于 CURB65(0.744),虽然不具有统计学意义,但是这说明 LDH 可作为独立的、有价值的预测因子。
本研究还发现高水平 HDL 是 CAP 患者的保护性因素,这可能与其抗感染、抗炎的生理作用有关[17-18]。在 Saballs 等[19]的研究中,入住 ICU 的 CAP 患者其 HDL 水平为 0.61 mmol/L,显著低于未入住 ICU 患者(1.13 mmol/L),这与本研究结果基本一致。但另一项包括 40 例重症 CAP 患者的观察性研究结果显示,死亡组患者入院第 7 天而非入院时的 HDL 水平明显低于存活组,且入院第 7 天的 HDL≤0.44 mmol/L 可作为住院死亡的预测因子[20]。本研究亦发现 HDL 可作为有价值的预测住院期间临床严重事件的指标,但有较高的截断值 0.84 mmol/L,一方面可能是因为先前研究中所有的患者都是重症 CAP,而本研究中纳入对象包括非重症 CAP 患者,这也反映出 CAP 疾病严重程度越高,HDL 水平越低;另一方面,本研究中 HDL 测得值的时间与先前研究不同。遗憾的是,本研究缺少关于 HDL 动态变化的数据,无法探讨 CAP 患者 HDL 水平的变化趋势以及其他时间点 HDL 对预后的影响。
目前,关于 CURB65 和 PSI 评分在 CAP 中的预测价值的高低仍存在争议。一项荟萃分析结论表明 PSI 和 CURB65 对 CAP 患者预后的预测价值没有显著差异,但伊朗的一项前瞻性研究结果表明 CURB65 是预测死亡和入住 ICU 的优选方法[21-22]。然而,在本研究中,PSI 的预测价值显著高于 CURB65,这可能是各研究的人口组成以及样本量不同所致。
因为传统预测工具在敏感性、特异性以及操作简便性中各有不足,本研究将 CURB65 与独立预测因子结合,结果表明 HDL 或 LDH 均可显著提高 CURB65 的预测效能。CURB65-LH,即 CURB65 同时联合 HDL 和 LDH,其预测价值最高,敏感性和特异性也均较 CURB65 高。CURB65-LH 的预测价值较高的原因,我们认为可能有以下几点。一方面,HDL 参与固有免疫和适应性免疫,其水平可以反映宿主对病原体的防御能力。细菌感染时 HDL 可以结合和中和革兰阴性菌胞壁的脂多糖和革兰阳性菌胞壁的脂磷壁酸,非典型病原体如支原体以及病毒感染时,HDL 可阻止血管内皮细胞活化,抑制巨噬细胞的炎症反应,且炎症因子的释放可使卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性降低及分泌磷脂酶 A2 活性增高,导致 HDL 合成减少及消耗增加[17, 23-25]。另一方面,血清 LDH 是一种敏感的炎症生物标志物,其水平在一定程度上可提示肺损伤程度[16]。此外,LDH 和 HDL 添加至 CURB65 中可以降低原评分中年龄的比重,这可以纠正因年龄造成的 CURB65 对病情的低估或高估。
目前在国内外尚无文献报道将 LDH 与 HDL 同时联合 CURB65 用于预测 CAP 发生不良事件。本研究以既往研究为理论基础,并且将研究终点定义为复合事件,通过分析临床数据,证实 CURB65-LH 在 CAP 患者中的预测价值,具有创新性。同时,在临床上,HDL 和 LDH 均为住院患者常规的生化指标,在全国各级医院均可检测且价格低廉,这表明这项改良的预测方法 CURB65-LH 具有在更大范围内使用的潜在价值。
本研究仍存在一定局限性,本研究为一单中心、小样本的回顾性研究,存在选择偏倚,并且研究对象均为住院患者,CURB65-LH 是否适用于院外患者仍不清楚,未来还需要开展更多前瞻性、多中心的研究加以证实。
总之,本研究得出,入院时 HDL 和 LDH 水平可作为CAP 患者发生临床严重事件的独立预测因子,CURB65 联合 LDH 和 HDL 建立的新的评估方法 CURB65-LH,在预测 CAP 患者发生临床不良事件时更方便、且其获取较为简单、不昂贵,与传统的 CURB65 评分相比,不仅有更高的敏感性和特异性,而且可显著提高对 CAP 患者发生临床严重事件的预测价值。
利益冲突:本研究不涉及任何利益冲突。
社区获得性肺炎(CAP)是感染性疾病中导致死亡的主要原因,每年可致全球 300 万人死亡,是主要的公共卫生负担。在中国,CAP 的发病率较西方国家高,每一万入院患者中有 29.8 至 221 例诊断为 CAP,其中 6.3% 需转入重症加强治疗病房(ICU),2.7% 需要机械通气,3.4% 需要血管活性药物[1],4.2% 在入院 30 天内死亡。因此,早期准确地评估 CAP 患者疾病严重度和预测患者预后至关重要[2-3]。肺炎严重度指数(PSI)和 CURB65 评分为目前最常用的预测评估工具,两者各有优缺点。PSI 包含 20 个评分项目,评估过程繁琐费时,过分强调年龄及合并症对预后的影响。CURB65 只包含 5 个项目,评估简便迅速,但敏感性较低[4-6]。这两项评分最初均是用于预测入院 30 天死亡率,但早期预测入住 ICU 或需要机械通气等临床严重事件对临床有效地分配资源,提高患者的生存率也十分重要[7-8]。本研究旨在通过探讨 CAP 患者发生临床严重事件的独立影响因素,寻找出简便、有效、更准确的预测方法。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 2018 年 8 月至 2019 年 7 月间于我院呼吸与危重症医学科住院并诊断为 CAP 的患者。纳入标准:CAP 诊断符合 2007 年美国感染病学会/美国胸科学会的标准[9]。排除标准:(1)年龄<18 岁;(2)免疫抑制状态的患者(艾滋病、因基础疾病长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂、恶性肿瘤放化疗期等);(3)医院获得性肺炎、吸入性肺炎、活动性肺结核;(4)病历资料不全的患者。
本研究遵循医学伦理基本原则,获得华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准(审批文件编号:TJ-IRB20201213),且本研究属于回顾性研究,伦理委员会免除了患者知情同意的要求。
1.2 方法
回顾性收集所有患者的临床资料,包括人口统计学资料(性别、年龄)、合并症(慢性心脏/肾脏/肝脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤、糖尿病、脑血管疾病)、实验室检查包括入院 24 小时内淋巴细胞数、血红蛋白、血小板、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶(LDH)、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、尿素氮、超敏 C 反应蛋白(hs-CRP)、D-二聚体。所有患者均在入院 24 小时内依据资料进行 CURB65 及 PSI 评分[4]。以住院期间发生临床严重事件(入住 ICU、使用机械通气或血管活性药物、30 天内死亡)为研究终点事件,将 30 天内病情好转出院的患者归为存活状态。根据患者有无发生临床严重事件分为严重事件组和非严重事件组。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 22.0、Medcalc 12.0 及 Graphpad prism 8.0 统计软件。计量资料先进行正态检验,符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用 t 检验;不符合正态分布以中位数(四分位间距)[M(Q)]表示,组间比较采用 Mann-Whitney 检验。计数资料以频数(n)和百分比(%)表示,组间比较采用 χ2 检验。将两组间比较 P<0.05 的因素进一步纳入多因素 Logistic 回归模型分析 CAP 患者发生临床严重事件的独立影响因素。绘制受试者操作特征(ROC)曲线,计算各评分方法预测临床严重事件的曲线下面积(AUC)和确定影响因素的临界值,并比较各评分方法的 AUC。双侧 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 入组患者的一般资料
共纳入符合条件的患者 410 例,平均年龄为(58.5±16.0)岁,男性 267 例(65.1%)。96 例(23.4%)患者发生临床严重事件,其中 56 例(13.7%)患者住院期间入住 ICU;28 例(6.8%)患者使用血管活性药物;72 例(17.6%)患者使用机械通气,其中 17 例行(4.1%)有创通气,69 例(16.8%)行无创通气;30 天死亡率 5.4%,住院死亡率为 6.4%,中位住院时间为 11.0(7.0,17.0)d。410 例患者中,CURB65 评分 0~1 分有 276 例(67.3%),2 分有 98 例(23.9%),3~5 分有 36 例(8.8%);PSI 评分Ⅰ~Ⅱ级有 195 例(47.6%),Ⅲ级 86 例(21.0%),Ⅳ~Ⅴ级 129 例(31.4%)。
严重事件组 96 例,非严重事件组 314 例。其中,严重事件组患者年龄、男性比例均显著高于非严重事件组;在合并症方面,严重事件组患者慢性心脏病和脑血管疾病的发病率显著高于非严重事件组;实验室检查结果中,严重事件组患者外周血淋巴细胞计数、血小板计数、HDL 水平显著低于非严重事件组,而谷丙转氨酶、LDH、尿素氮水平、hs-CRP >150 mg/L、D-二聚体>2 ng/mL 的比例显著高于非严重事件组,而两组其他实验室指标的差异无统计学意义,两组间临床资料比较结果详见表 1。


2.2 与 CAP 发生临床严重事件相关的因素
将两组间比较 P<0.05 的因素纳入多因素 Logistic 回归分析,结果显示年龄、HDL、LDH 水平是 CAP 患者发生临床严重事件的独立影响因素,详见表 2。绘制 ROC 曲线确定 HDL 和 LDH 的临界值分别为 0.84 mmol/L 和 265 U/L。HDL≤0.84 mmol/L 及 LDH>265 U/L 的患者入住 ICU、使用机械通气或者血管活性药物的比例及 30 天内死亡率均分别显著高于 HDL>0.84 mmol/L 及 LDH≤265 U/L 的患者(P < 0.05),详见图 1、2。



2.3 各预测方法 ROC 曲线的 AUC 及比较结果
CURB65、PSI、LDH 及 HDL 预测临床严重事件的 AUC 分别为 0.744、0.814、0.802 和 0.709,均 P<0.05。PSI 的 AUC 显著性大于 CURB65,而 CURB65 和 HDL、LDH 的 AUC 差异无统计学意义。当 LDH 和 HDL 分别与 CURB65 联合时,即 CURB65-L 和 CURB65-H,可将 CURB65 的 AUC 分别显著提高至 0.819 和 0.783。当 LDH 与 HDL 同时与 CURB65 联合时—CURB65-LH,其 AUC 为 0.843,在所有评分中最高,且其敏感性(69.8%)和特异性(81.5%)也均高于 CURB65(61.5% 和 76.1%),详见表 3 和图 3。


3 讨论
本研究回顾性分析了我院收治的 410 例 CAP 患者,结合临床相关文献[10-14],选取了 20 项与 CAP 不良预后相关的影响因素,包括患者的一般情况、基础合并症、实验室检查指标等,为寻找出更简便准确的预测方法,指导临床医师早期识别高危患者,制定合适诊疗计划。
本研究发现入院时 LDH 水平与 CAP 患者发生临床严重事件明显相关,LDH 水平越高,发生严重事件的风险越大,与既往多项研究结果相符[14-16]。LDH 广泛存在于组织细胞中,CAP 发生时,肺实质细胞的损伤可引起血清 LDH 的明显升高[15]。Liu 等[6]研究显示血清 LDH 初始水平≥230 U/L 时 CAP 患者入院 30 天内死亡率升高,而本研究发现 LDH>265 U/L 时,入住 ICU、使用机械通气或血管活性药物及 30 天内死亡率均显著升高,且临界值高于先前研究,这可能是因为各研究样本量大小以及对研究终点的定义存在差异,本研究终点为复合事件,而该研究终点只包括 30 天死亡率。本研究中 LDH 预测 CAP 患者发生临床严重事件的 AUC 为 0.802,与周忠霞等[16]的报道相近(0.890),且高于 CURB65(0.744),虽然不具有统计学意义,但是这说明 LDH 可作为独立的、有价值的预测因子。
本研究还发现高水平 HDL 是 CAP 患者的保护性因素,这可能与其抗感染、抗炎的生理作用有关[17-18]。在 Saballs 等[19]的研究中,入住 ICU 的 CAP 患者其 HDL 水平为 0.61 mmol/L,显著低于未入住 ICU 患者(1.13 mmol/L),这与本研究结果基本一致。但另一项包括 40 例重症 CAP 患者的观察性研究结果显示,死亡组患者入院第 7 天而非入院时的 HDL 水平明显低于存活组,且入院第 7 天的 HDL≤0.44 mmol/L 可作为住院死亡的预测因子[20]。本研究亦发现 HDL 可作为有价值的预测住院期间临床严重事件的指标,但有较高的截断值 0.84 mmol/L,一方面可能是因为先前研究中所有的患者都是重症 CAP,而本研究中纳入对象包括非重症 CAP 患者,这也反映出 CAP 疾病严重程度越高,HDL 水平越低;另一方面,本研究中 HDL 测得值的时间与先前研究不同。遗憾的是,本研究缺少关于 HDL 动态变化的数据,无法探讨 CAP 患者 HDL 水平的变化趋势以及其他时间点 HDL 对预后的影响。
目前,关于 CURB65 和 PSI 评分在 CAP 中的预测价值的高低仍存在争议。一项荟萃分析结论表明 PSI 和 CURB65 对 CAP 患者预后的预测价值没有显著差异,但伊朗的一项前瞻性研究结果表明 CURB65 是预测死亡和入住 ICU 的优选方法[21-22]。然而,在本研究中,PSI 的预测价值显著高于 CURB65,这可能是各研究的人口组成以及样本量不同所致。
因为传统预测工具在敏感性、特异性以及操作简便性中各有不足,本研究将 CURB65 与独立预测因子结合,结果表明 HDL 或 LDH 均可显著提高 CURB65 的预测效能。CURB65-LH,即 CURB65 同时联合 HDL 和 LDH,其预测价值最高,敏感性和特异性也均较 CURB65 高。CURB65-LH 的预测价值较高的原因,我们认为可能有以下几点。一方面,HDL 参与固有免疫和适应性免疫,其水平可以反映宿主对病原体的防御能力。细菌感染时 HDL 可以结合和中和革兰阴性菌胞壁的脂多糖和革兰阳性菌胞壁的脂磷壁酸,非典型病原体如支原体以及病毒感染时,HDL 可阻止血管内皮细胞活化,抑制巨噬细胞的炎症反应,且炎症因子的释放可使卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性降低及分泌磷脂酶 A2 活性增高,导致 HDL 合成减少及消耗增加[17, 23-25]。另一方面,血清 LDH 是一种敏感的炎症生物标志物,其水平在一定程度上可提示肺损伤程度[16]。此外,LDH 和 HDL 添加至 CURB65 中可以降低原评分中年龄的比重,这可以纠正因年龄造成的 CURB65 对病情的低估或高估。
目前在国内外尚无文献报道将 LDH 与 HDL 同时联合 CURB65 用于预测 CAP 发生不良事件。本研究以既往研究为理论基础,并且将研究终点定义为复合事件,通过分析临床数据,证实 CURB65-LH 在 CAP 患者中的预测价值,具有创新性。同时,在临床上,HDL 和 LDH 均为住院患者常规的生化指标,在全国各级医院均可检测且价格低廉,这表明这项改良的预测方法 CURB65-LH 具有在更大范围内使用的潜在价值。
本研究仍存在一定局限性,本研究为一单中心、小样本的回顾性研究,存在选择偏倚,并且研究对象均为住院患者,CURB65-LH 是否适用于院外患者仍不清楚,未来还需要开展更多前瞻性、多中心的研究加以证实。
总之,本研究得出,入院时 HDL 和 LDH 水平可作为CAP 患者发生临床严重事件的独立预测因子,CURB65 联合 LDH 和 HDL 建立的新的评估方法 CURB65-LH,在预测 CAP 患者发生临床不良事件时更方便、且其获取较为简单、不昂贵,与传统的 CURB65 评分相比,不仅有更高的敏感性和特异性,而且可显著提高对 CAP 患者发生临床严重事件的预测价值。
利益冲突:本研究不涉及任何利益冲突。