引用本文： 林晶, 陈佳龙, 吴淡森, 石松菁. 抗凝血酶Ⅲ在急性肺动脉血栓栓塞症中预测院内死亡及优化危险分层的应用. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(3): 189-194. doi: 10.7507/1671-6205.201912025 复制
急性肺动脉血栓栓塞症（PTE）是指内源性或外源性栓子通过体循环到达肺部栓塞肺动脉或者分支，进而导致肺循环障碍的病理生理临床综合征。近 10 年来，临床上诊断 PTE 病例数增加 10～30 倍，尽管住院患者病死率由 25.1% 降至 8.7%[1]，但高达 10% 幸存者在 1 年内死亡[2]。PTE 相关研究引起越来越多临床医师及研究学者的广泛关注，通过相关临床指标早期识别肺栓塞死亡高风险人群，及时完成预后评估以早期采取相应的抗栓治疗，是改善肺栓塞患者病情程度及死亡率的关键。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是凝血检查中的一项检验项目，容易获取，可随时进行监测。ATⅢ是最重要的凝血因子抑制剂，其降低与高凝状态有关[3]。当 ATⅢ降低时，将影响类肝素药物治疗作用[4]，进而影响抗凝治疗效果。另一方面，《2019 年欧洲心脏病协会与呼吸协会共同制定的急性肺栓塞诊断与管理指南》（以下简称“2019ESC 指南”）[5]强调 PTE 对右心功能的影响，右心功能障碍可能进一步影响肝功能，因为 ATⅢ可体现肝功能储备[6]，因此 ATⅢ可能在右心功能障碍出现前下降。由 ATⅢ的特点可以推测 ATⅢ可能与 PTE 的发生与发展相关。本研究采用回顾性分析，探讨 ATⅢ在预测 PTE 院内死亡及优化危险分层的价值，为临床中评估 PTE 患者病情及判断其预后提供一个新的有效方法。
1 资料与方法
1.1 临床资料
研究纳入 2012 年 5 月至 2019 年 6 月福建省立医院确诊的 PTE 住院患者。本研究已通过福建省立医院伦理会伦理审查（审批号：KS2019-11-0002）。纳入标准：根据 2019ESC 指南[5]的肺栓塞诊断标准，纳入 CT 肺动脉造影（CTPA）、核素肺通气/灌注显像、肺动脉造影等影像学检查确诊肺栓塞者。排除标准：（1）年龄小于 18 岁；（2）妊娠及哺乳期妇女；（3）住院时间低于 24 h 或临床资料不完整患者；（4）入院前 7 d 内输注血液制品患者；（5）入院前 7 d 内使用华法林、肝素、低分子肝素。
1.2 方法
数据收集包括年龄、性别、基础疾病（慢性心力衰竭、心房颤动、恶性肿瘤等），入院后 24 h 内实验室检查（血常规、肝功能、肾功能、凝血检查、肌钙蛋白 I），超声心动图，评分系统［简化肺栓塞严重程度指数（sPESI）评分、肺栓塞严重程度指数（PESI）评分、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分］，临床结局（危险分层、院内死亡）。
本研究采用 2019ESC 指南[5]危险分层方法。高危为血流动力学不稳定。超声心动图或 CTPA 见右心功能障碍、肌钙蛋白两项阳性为中高危。右心功能障碍、肌钙蛋白一项阳性为中低危，即使 sPESI<1 分且 PESI<86 分也是；sPESI≥1 分或 PESI≥86 分中右心功能障碍、肌钙蛋白两项均无阳性为中低危。其余为低危。
ATⅢ检测方法：使用枸缘酸钠抗凝管采集静脉血 5 mL，进行离心后，取血浆备用，使用发色底物法对患者的抗凝血酶Ⅲ活性进行检测。检测仪器为采用日本 SYSMEX 公司生产的全自动血凝分析仪进行检测，由仪器自动算出结果。正常值范围为 75%～125%。检验操作由福建省立医院检验科完成。
1.3 统计学方法
本研究采用 SPSS 23.0、MedCal 15.0 进行数据处理与分析，MedCal 15.0、R×64 3.5.2 进行图片制作。利用 K-S 法检验患者数据是否呈正态分布。缺失数据利用总体均值法进行修补。符合正态分布或近似正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）表示，非正态分布的计量资料中位数（二十五分位数，七十五分位数）［M（P25，P75）］表示。正态分布数据运用 t 检验进行组间计量资料对比。非正态分布数据应用非参数检验进行组间计量资料对比。计数资料用例数和百分比表示，应用 χ2 检验或 Fisher 精确检验进行比较。MedCal 15.0 以 ATⅢ为变量进行预测院内死亡率的受试者工作特征（ROC）曲线，获得最佳截断值、敏感性、特异性及曲线下面积（AUC），MedCal 15.0 对比危险分层及 ATⅢ 联合危险分层预测院内死亡 AUC 的差异。应用二元 Logistics 回归检验分析院内死亡的危险因素及院内死亡的独立危险因素。R 软件绘制危险分层联合 ATⅢ新评分模型。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料与临床特征
2012 年 5 月至 2019 年 6 月福建省立医院确诊的 PTE 住院患者共 204 例。其中男 100 例，女 104 例；平均年龄 64 岁；高血压病 85 例，糖尿病 25 例，心力衰竭 22 例，恶性肿瘤 28 例，心房颤动 18 例。
2.2 ATⅢ判断急性 PTE 患者院内死亡率的 ROC 曲线
ATⅢ判断急性 PTE 患者院内死亡率的 ROC 曲线见图 1，ATⅢ水平预测 204 例 PE 患者院内死亡率的 AUC 为 0.719。截断值为 77.7%，敏感性为 64.71%，特异性为 80.21%。
图1
判断急性 PTE 患者院内死亡的 ROC 曲线
2.3 不同 ATⅢ分组一般情况及临床数据基线水平对比
根据截断值 ATⅢ为 77.7% 进行分组，ATⅢ≤77.7% 组（48 例）、ATⅢ>77.7% 组（156 例），分析两组之间的一般情况、基础疾病、实验室检查结果。两组在慢性心力衰竭、白细胞计数、血小板计数、谷丙转氨酶、白蛋白、肌钙蛋白 I 的差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 1。
表1
不同 ATⅢ分组 PTE 患者比较
2.4 生存组和死亡组之间一般情况及临床数据对比
根据住院期间生存情况分为生存组（187 例）、死亡组（17 例），病死率为 8.3%。两组在白细胞计数、ATⅢ、D-二聚体、谷丙转氨酶、白蛋白、肌钙蛋白 I、肾小球滤过率、APACHEⅡ评分上差异具有统计学意义（P<0.05）。结果见表 2。
表2
院内死亡分组 PTE 患者比较
2.5 院内死亡率的 Logistics 回归分析
运用 Logistics 回归对 PTE 患者院内死亡相关因素进行分析，结果见表 3 和表 4。单因素分析中白细胞计数、ATⅢ、D 二聚体、谷丙转氨酶、肾小球滤过率、APACHEⅡ评分是院内死亡的危险因素（P<0.05）。进一步行多因素分析，ATⅢ≤77.7%、白细胞计数是院内死亡的独立危险因素（P<0.05）。其中，ATⅢ≤77.7% 是影响院内死亡最主要因素（OR=3.617，95% 可信区间 1.085～12.059），其次是白细胞计数（OR=1.176，95% 可信区间 1.029～1.345）。
表3
院内死亡单因素 Logistic 回归分析
表4
院内死亡多因素 Logistic 回归分析
2.6 危险分层及危险分层联合 ATⅢ预测院内死亡对比
通过危险分层得出本组患者中低危 76 例，中低危 99 例，中高危 13 例，高危 16 例，其对应的死亡人数分别为 2 例、9 例、1 例、5 例。运用 ROC 曲线分别对危险分层（低危、中低危、中高危、高危）及危险分层联合 ATⅢ进行院内死亡预测，AUC 值分别为 0.705、0.813，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见图 2。
图2
危险分层、危险分层联合 ATⅢ预测院内死亡的 ROC 曲线
2.7 列线图绘制危险分层联合 ATⅢ预测院内死亡评分模型
采用列线图（Logistics 回归）建立危险分层（PESI、肌钙蛋白 I、右心功能障碍、血压下降）联合 ATⅢ预测院内死亡评分模型，结果见图 3。图中 ATⅢ分层：0（>77.7%），1（≤77.7%），对应分值 100。PESI 分层：0（sPESI<1 及 PESI<86），1（sPESI≥1 或 PESI≥86），对应分值 20。TNI 分层：0（肌钙蛋白 I<0.1 ng/mL），1（肌钙蛋白 I≥0.1 ng/mL），对应分值 55。血压（BP）分层：0（血流动力学稳定），1（血流动力学不稳定），对应分值 66.25。右心功能（RD）分层：0（正常），1（右心功能障碍），对应分值 52.5。STATUS：院内死亡概率。该评分模型 C-indexes=0.846。
图3
危险分层联合 ATⅢ院内死亡预测列线图
3 讨论
临床中 PTE 发现时常病情重，漏诊率及死亡率高。2019 年 ESC 指南建议对 PTE 严重程度进行危险分层，及时采取有效治疗策略，以期改善患者预后[5]。血流动力学不稳定的 PTE 很容易被识别为高危患者，但在初始血压正常的 PTE，早期识别死亡高风险患者更具挑战性。2019 年版 ESC 指南[5]提出通过 PESI Ⅲ～Ⅴ或 sPESI≥1、通过经胸心脏彩超及经 CTPA 判断的右心功能不全、肌钙蛋白水平升高方法，将血压正常的患者分为低、中低和中高危组。本研究通过 ESC 分层策略预测院内死亡 AUC 为 0.705，可能由于这种 ESC 分层策略较复杂，且未针对右心功能进行完整的心脏彩超及 CTPA 数据评估，不足以及时识别高风险患者。不仅在回顾性资料中存在这样的问题，实际临床也常出现。Hofmann 等[7]的研究纳入 400 例 PTE 的血压稳定的老年患者，发现心脏彩超发现的右心功能障碍与院内死亡无关。因此，在过去的几年里，研究者们尝试优化风险分层，如 Hellenkamp 等[8]针对 843 例 PTE 进行了事后分析，发现通过合肽素进一步识别中高危患者改善了血压正常的 PE 患者的危险分层，合肽素≥24 pmol/L 的患者 PTE 相关的死亡风险增加 7.6 倍，然而其检测技术尚未普及。
本研究纳入 204 例已确诊的 PTE 患者，通过回顾性研究，结果显示凝血指标 ATⅢ≤77.7% 是 PTE 院内死亡的独立危险预测因子，ATⅢ联合危险分层时能做到进一步优化危险分层，早期识别死亡高风险患者。从凝血功能方面出发识别死亡高风险患者，补充了 ESC 分层内容，ATⅢ水平优化危险分层存在一定临床价值。本研究进一步通过列线图直观展示 ATⅢ联合危险分层评分模型可更好预测院内死亡，ATⅢ检查可于床旁进行，随时甄别死亡高风险患者，使 PTE 患者可能从更积极的治疗策略中获益。
ATⅢ由血管内皮细胞和肝脏产生，与血栓形成密切相关[9]。ATⅢ是人体血浆生理性抑制物中最重要的抗凝物[10]，占血浆总抗凝血酶活性的 50%～70%[11]。在凝血过程中，凝血酶产生后就与 ATⅢ结合形成凝血酶-ATⅢ复合物，阻碍血栓形成[9]。ATⅢ不仅能结合凝血酶，还能抑制由 FⅨa、FⅪa、FⅫa 等所诱导的内源性凝血途径，以及由活化 FⅦa 所诱导的外源性凝血途径[12]，从而发挥抗凝作用。因此，ATⅢ水平下降影响机体抗凝作用，促进血栓形成。近年来研究显示 ATⅢ水平下降与脑卒中及心房内血栓形成有关[13]，De Stefano 等[14]的研究提示 ATⅢ水平下降是反复静脉血栓形成的危险因素；最近国内有年轻患者肺栓塞 ATⅢ活性水平下降相关的病例报道[15]。因此，ATⅢ与机体凝血/抗凝功能异常及血栓性疾病相关。不仅如此，因为肝素类药物在化学解聚过程中，其 ATⅢ结合位点是多种多样的，导致抗凝血活性的波动[15]，低循环抗凝血酶活性与低肝素疗效有关[16]，ATⅢ降低将影响肝素类药物抗凝治疗作用，进而导致血栓形成[4]。
另外，ATⅢ由肝脏合成[17]，右心功能障碍致肝功能下降时，ATⅢ合成水平下降。本研究发现不同 ATⅢ水平分组的谷丙转氨酶及白蛋白具有显著差异，谷丙转氨酶为 PTE 院内死亡的危险因素，且院内死亡组的白蛋白更低、谷丙转氨酶更高，均提示肝功能异常与 PTE 院内死亡相关，ATⅢ评估 PTE 院内死亡可能与 PTE 引起的肝功能受损有关。Aslan 等[18]的研究探究 PTE 患者的肝损伤，研究发现重度低氧血症患者转氨酶水平高于轻度低氧血症患者，大面积栓塞的 PTE 组谷丙转氨酶水平高于次大面积 PTE 组，有右心室功能障碍的患者白蛋白水平低于无右心室功能障碍的患者。可以推测当 PTE 患者出现右心室功能障碍时，可能引起肝淤血致使肝功能异常，肝功能与 PTE 死亡高风险有关。有研究称妊娠期抗凝血酶缺乏妇女出现肝功能障碍时，ATⅢ降低而不伴有血小板减少可先于肝功能障碍[19]。所以，ATⅢ水平的下降可能出现得更早期，先于肝功能异常及右心功能障碍。
本研究发现 ATⅢ水平与白细胞计数相关，白细胞升高是院内死亡的独立危险因素。当 PTE 患者发生感染引起白细胞升高，影响病死率，并且俞聪波等[20]的研究发现 ATⅢ水平降低与脓毒症感染严重程度相关。另外，体外实验中 ATⅢ可以通过抑制 NF-κB 的激活来改变炎症过程，同时 ATⅢ还抑制了白细胞的活化及细胞因子的表达[21]，所以，ATⅢ具有独立于其抗凝作用的抗炎作用[22]。研究还显示 ATⅢ与血管内皮损伤炎症反应有关[23]，故推测 PTE 的血管内皮损伤及炎症反应可能影响 ATⅢ的活性水平变化。
综上，本研究发现 ATⅢ活性水平下降（ATⅢ≤77.7%）是院内死亡的独立危险因素，有利于协助优化危险分层患者，其机制可能与血栓形成、肝功能异常及炎症反应等有关。本研究为单中心回顾性研究，纳入样本量相对较小，且受条件限制未纳入健康人群，因此存在一定局限性，希望将来进行多中心、大样本的前瞻性研究以进一步探究。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
急性肺动脉血栓栓塞症（PTE）是指内源性或外源性栓子通过体循环到达肺部栓塞肺动脉或者分支，进而导致肺循环障碍的病理生理临床综合征。近 10 年来，临床上诊断 PTE 病例数增加 10～30 倍，尽管住院患者病死率由 25.1% 降至 8.7%[1]，但高达 10% 幸存者在 1 年内死亡[2]。PTE 相关研究引起越来越多临床医师及研究学者的广泛关注，通过相关临床指标早期识别肺栓塞死亡高风险人群，及时完成预后评估以早期采取相应的抗栓治疗，是改善肺栓塞患者病情程度及死亡率的关键。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是凝血检查中的一项检验项目，容易获取，可随时进行监测。ATⅢ是最重要的凝血因子抑制剂，其降低与高凝状态有关[3]。当 ATⅢ降低时，将影响类肝素药物治疗作用[4]，进而影响抗凝治疗效果。另一方面，《2019 年欧洲心脏病协会与呼吸协会共同制定的急性肺栓塞诊断与管理指南》（以下简称“2019ESC 指南”）[5]强调 PTE 对右心功能的影响，右心功能障碍可能进一步影响肝功能，因为 ATⅢ可体现肝功能储备[6]，因此 ATⅢ可能在右心功能障碍出现前下降。由 ATⅢ的特点可以推测 ATⅢ可能与 PTE 的发生与发展相关。本研究采用回顾性分析，探讨 ATⅢ在预测 PTE 院内死亡及优化危险分层的价值，为临床中评估 PTE 患者病情及判断其预后提供一个新的有效方法。
1 资料与方法
1.1 临床资料
研究纳入 2012 年 5 月至 2019 年 6 月福建省立医院确诊的 PTE 住院患者。本研究已通过福建省立医院伦理会伦理审查（审批号：KS2019-11-0002）。纳入标准：根据 2019ESC 指南[5]的肺栓塞诊断标准，纳入 CT 肺动脉造影（CTPA）、核素肺通气/灌注显像、肺动脉造影等影像学检查确诊肺栓塞者。排除标准：（1）年龄小于 18 岁；（2）妊娠及哺乳期妇女；（3）住院时间低于 24 h 或临床资料不完整患者；（4）入院前 7 d 内输注血液制品患者；（5）入院前 7 d 内使用华法林、肝素、低分子肝素。
1.2 方法
数据收集包括年龄、性别、基础疾病（慢性心力衰竭、心房颤动、恶性肿瘤等），入院后 24 h 内实验室检查（血常规、肝功能、肾功能、凝血检查、肌钙蛋白 I），超声心动图，评分系统［简化肺栓塞严重程度指数（sPESI）评分、肺栓塞严重程度指数（PESI）评分、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分］，临床结局（危险分层、院内死亡）。
本研究采用 2019ESC 指南[5]危险分层方法。高危为血流动力学不稳定。超声心动图或 CTPA 见右心功能障碍、肌钙蛋白两项阳性为中高危。右心功能障碍、肌钙蛋白一项阳性为中低危，即使 sPESI<1 分且 PESI<86 分也是；sPESI≥1 分或 PESI≥86 分中右心功能障碍、肌钙蛋白两项均无阳性为中低危。其余为低危。
ATⅢ检测方法：使用枸缘酸钠抗凝管采集静脉血 5 mL，进行离心后，取血浆备用，使用发色底物法对患者的抗凝血酶Ⅲ活性进行检测。检测仪器为采用日本 SYSMEX 公司生产的全自动血凝分析仪进行检测，由仪器自动算出结果。正常值范围为 75%～125%。检验操作由福建省立医院检验科完成。
1.3 统计学方法
本研究采用 SPSS 23.0、MedCal 15.0 进行数据处理与分析，MedCal 15.0、R×64 3.5.2 进行图片制作。利用 K-S 法检验患者数据是否呈正态分布。缺失数据利用总体均值法进行修补。符合正态分布或近似正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的计量资料中位数（二十五分位数，七十五分位数）［M（P25，P75）］表示。正态分布数据运用 t 检验进行组间计量资料对比。非正态分布数据应用非参数检验进行组间计量资料对比。计数资料用例数和百分比表示，应用 χ2 检验或 Fisher 精确检验进行比较。MedCal 15.0 以 ATⅢ为变量进行预测院内死亡率的受试者工作特征（ROC）曲线，获得最佳截断值、敏感性、特异性及曲线下面积（AUC），MedCal 15.0 对比危险分层及 ATⅢ 联合危险分层预测院内死亡 AUC 的差异。应用二元 Logistics 回归检验分析院内死亡的危险因素及院内死亡的独立危险因素。R 软件绘制危险分层联合 ATⅢ新评分模型。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料与临床特征
2012 年 5 月至 2019 年 6 月福建省立医院确诊的 PTE 住院患者共 204 例。其中男 100 例，女 104 例；平均年龄 64 岁；高血压病 85 例，糖尿病 25 例，心力衰竭 22 例，恶性肿瘤 28 例，心房颤动 18 例。
2.2 ATⅢ判断急性 PTE 患者院内死亡率的 ROC 曲线
ATⅢ判断急性 PTE 患者院内死亡率的 ROC 曲线见图 1，ATⅢ水平预测 204 例 PE 患者院内死亡率的 AUC 为 0.719。截断值为 77.7%，敏感性为 64.71%，特异性为 80.21%。
图1
判断急性 PTE 患者院内死亡的 ROC 曲线
2.3 不同 ATⅢ分组一般情况及临床数据基线水平对比
根据截断值 ATⅢ为 77.7% 进行分组，ATⅢ≤77.7% 组（48 例）、ATⅢ>77.7% 组（156 例），分析两组之间的一般情况、基础疾病、实验室检查结果。两组在慢性心力衰竭、白细胞计数、血小板计数、谷丙转氨酶、白蛋白、肌钙蛋白 I 的差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表 1。
表1
不同 ATⅢ分组 PTE 患者比较
2.4 生存组和死亡组之间一般情况及临床数据对比
根据住院期间生存情况分为生存组（187 例）、死亡组（17 例），病死率为 8.3%。两组在白细胞计数、ATⅢ、D-二聚体、谷丙转氨酶、白蛋白、肌钙蛋白 I、肾小球滤过率、APACHEⅡ评分上差异具有统计学意义（P<0.05）。结果见表 2。
表2
院内死亡分组 PTE 患者比较
2.5 院内死亡率的 Logistics 回归分析
运用 Logistics 回归对 PTE 患者院内死亡相关因素进行分析，结果见表 3 和表 4。单因素分析中白细胞计数、ATⅢ、D 二聚体、谷丙转氨酶、肾小球滤过率、APACHEⅡ评分是院内死亡的危险因素（P<0.05）。进一步行多因素分析，ATⅢ≤77.7%、白细胞计数是院内死亡的独立危险因素（P<0.05）。其中，ATⅢ≤77.7% 是影响院内死亡最主要因素（OR=3.617，95% 可信区间 1.085～12.059），其次是白细胞计数（OR=1.176，95% 可信区间 1.029～1.345）。
表3
院内死亡单因素 Logistic 回归分析
表4
院内死亡多因素 Logistic 回归分析
2.6 危险分层及危险分层联合 ATⅢ预测院内死亡对比
通过危险分层得出本组患者中低危 76 例，中低危 99 例，中高危 13 例，高危 16 例，其对应的死亡人数分别为 2 例、9 例、1 例、5 例。运用 ROC 曲线分别对危险分层（低危、中低危、中高危、高危）及危险分层联合 ATⅢ进行院内死亡预测，AUC 值分别为 0.705、0.813，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见图 2。
图2
危险分层、危险分层联合 ATⅢ预测院内死亡的 ROC 曲线
2.7 列线图绘制危险分层联合 ATⅢ预测院内死亡评分模型
采用列线图（Logistics 回归）建立危险分层（PESI、肌钙蛋白 I、右心功能障碍、血压下降）联合 ATⅢ预测院内死亡评分模型，结果见图 3。图中 ATⅢ分层：0（>77.7%），1（≤77.7%），对应分值 100。PESI 分层：0（sPESI<1 及 PESI<86），1（sPESI≥1 或 PESI≥86），对应分值 20。TNI 分层：0（肌钙蛋白 I<0.1 ng/mL），1（肌钙蛋白 I≥0.1 ng/mL），对应分值 55。血压（BP）分层：0（血流动力学稳定），1（血流动力学不稳定），对应分值 66.25。右心功能（RD）分层：0（正常），1（右心功能障碍），对应分值 52.5。STATUS：院内死亡概率。该评分模型 C-indexes=0.846。
图3
危险分层联合 ATⅢ院内死亡预测列线图
3 讨论
临床中 PTE 发现时常病情重，漏诊率及死亡率高。2019 年 ESC 指南建议对 PTE 严重程度进行危险分层，及时采取有效治疗策略，以期改善患者预后[5]。血流动力学不稳定的 PTE 很容易被识别为高危患者，但在初始血压正常的 PTE，早期识别死亡高风险患者更具挑战性。2019 年版 ESC 指南[5]提出通过 PESI Ⅲ～Ⅴ或 sPESI≥1、通过经胸心脏彩超及经 CTPA 判断的右心功能不全、肌钙蛋白水平升高方法，将血压正常的患者分为低、中低和中高危组。本研究通过 ESC 分层策略预测院内死亡 AUC 为 0.705，可能由于这种 ESC 分层策略较复杂，且未针对右心功能进行完整的心脏彩超及 CTPA 数据评估，不足以及时识别高风险患者。不仅在回顾性资料中存在这样的问题，实际临床也常出现。Hofmann 等[7]的研究纳入 400 例 PTE 的血压稳定的老年患者，发现心脏彩超发现的右心功能障碍与院内死亡无关。因此，在过去的几年里，研究者们尝试优化风险分层，如 Hellenkamp 等[8]针对 843 例 PTE 进行了事后分析，发现通过合肽素进一步识别中高危患者改善了血压正常的 PE 患者的危险分层，合肽素≥24 pmol/L 的患者 PTE 相关的死亡风险增加 7.6 倍，然而其检测技术尚未普及。
本研究纳入 204 例已确诊的 PTE 患者，通过回顾性研究，结果显示凝血指标 ATⅢ≤77.7% 是 PTE 院内死亡的独立危险预测因子，ATⅢ联合危险分层时能做到进一步优化危险分层，早期识别死亡高风险患者。从凝血功能方面出发识别死亡高风险患者，补充了 ESC 分层内容，ATⅢ水平优化危险分层存在一定临床价值。本研究进一步通过列线图直观展示 ATⅢ联合危险分层评分模型可更好预测院内死亡，ATⅢ检查可于床旁进行，随时甄别死亡高风险患者，使 PTE 患者可能从更积极的治疗策略中获益。
ATⅢ由血管内皮细胞和肝脏产生，与血栓形成密切相关[9]。ATⅢ是人体血浆生理性抑制物中最重要的抗凝物[10]，占血浆总抗凝血酶活性的 50%～70%[11]。在凝血过程中，凝血酶产生后就与 ATⅢ结合形成凝血酶-ATⅢ复合物，阻碍血栓形成[9]。ATⅢ不仅能结合凝血酶，还能抑制由 FⅨa、FⅪa、FⅫa 等所诱导的内源性凝血途径，以及由活化 FⅦa 所诱导的外源性凝血途径[12]，从而发挥抗凝作用。因此，ATⅢ水平下降影响机体抗凝作用，促进血栓形成。近年来研究显示 ATⅢ水平下降与脑卒中及心房内血栓形成有关[13]，De Stefano 等[14]的研究提示 ATⅢ水平下降是反复静脉血栓形成的危险因素；最近国内有年轻患者肺栓塞 ATⅢ活性水平下降相关的病例报道[15]。因此，ATⅢ与机体凝血/抗凝功能异常及血栓性疾病相关。不仅如此，因为肝素类药物在化学解聚过程中，其 ATⅢ结合位点是多种多样的，导致抗凝血活性的波动[15]，低循环抗凝血酶活性与低肝素疗效有关[16]，ATⅢ降低将影响肝素类药物抗凝治疗作用，进而导致血栓形成[4]。
另外，ATⅢ由肝脏合成[17]，右心功能障碍致肝功能下降时，ATⅢ合成水平下降。本研究发现不同 ATⅢ水平分组的谷丙转氨酶及白蛋白具有显著差异，谷丙转氨酶为 PTE 院内死亡的危险因素，且院内死亡组的白蛋白更低、谷丙转氨酶更高，均提示肝功能异常与 PTE 院内死亡相关，ATⅢ评估 PTE 院内死亡可能与 PTE 引起的肝功能受损有关。Aslan 等[18]的研究探究 PTE 患者的肝损伤，研究发现重度低氧血症患者转氨酶水平高于轻度低氧血症患者，大面积栓塞的 PTE 组谷丙转氨酶水平高于次大面积 PTE 组，有右心室功能障碍的患者白蛋白水平低于无右心室功能障碍的患者。可以推测当 PTE 患者出现右心室功能障碍时，可能引起肝淤血致使肝功能异常，肝功能与 PTE 死亡高风险有关。有研究称妊娠期抗凝血酶缺乏妇女出现肝功能障碍时，ATⅢ降低而不伴有血小板减少可先于肝功能障碍[19]。所以，ATⅢ水平的下降可能出现得更早期，先于肝功能异常及右心功能障碍。
本研究发现 ATⅢ水平与白细胞计数相关，白细胞升高是院内死亡的独立危险因素。当 PTE 患者发生感染引起白细胞升高，影响病死率，并且俞聪波等[20]的研究发现 ATⅢ水平降低与脓毒症感染严重程度相关。另外，体外实验中 ATⅢ可以通过抑制 NF-κB 的激活来改变炎症过程，同时 ATⅢ还抑制了白细胞的活化及细胞因子的表达[21]，所以，ATⅢ具有独立于其抗凝作用的抗炎作用[22]。研究还显示 ATⅢ与血管内皮损伤炎症反应有关[23]，故推测 PTE 的血管内皮损伤及炎症反应可能影响 ATⅢ的活性水平变化。
综上，本研究发现 ATⅢ活性水平下降（ATⅢ≤77.7%）是院内死亡的独立危险因素，有利于协助优化危险分层患者，其机制可能与血栓形成、肝功能异常及炎症反应等有关。本研究为单中心回顾性研究，纳入样本量相对较小，且受条件限制未纳入健康人群，因此存在一定局限性，希望将来进行多中心、大样本的前瞻性研究以进一步探究。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
