引用本文： 宋慧慧, 吕游, 唐昊. 肉芽肿性多血管炎致中枢性尿崩症一例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(1): 70-74. doi: 10.7507/1671-6205.201903059 复制
ANCA 相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis）是一组系统性坏死性血管炎的统称，主要侵犯小血管且与中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关，包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。ANCA 相关性血管炎可导致多系统损害如皮肤、肺、肾脏等，而垂体受累致中枢性尿崩症的情况极为罕见。本文对我科近期收治的 1 例 GPA 累及垂体的病例进行资料整理并结合文献复习，综合分析其临床特点、治疗方案及预后，提高对本病的认识，以求达到早期诊断、改善预后的目的。
1 临床资料
患者女性，66 岁，因“鼻塞、听力减退 1 年，加重伴发热、痰中带血 2 周”于 2018 年 5 月 4 日入院。患者 1 年前以鼻塞、嗅觉及听力减退起病，颞骨 CT 及鼻内镜提示双侧中耳乳突炎、鼻窦炎、右侧鼻甲息肉样改变，先后行鼻窦开放术、右侧鼻息肉摘除术及鼓膜置管术，但鼻塞、听力减退无好转。病程中出现烦渴多饮、多尿，血检示高钠高氯血症，尿检提示低比重尿，偶有镜下血尿、蛋白尿，头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示腺垂体无异常，T1 加权序列神经垂体未显示，腺垂体激素、泌乳素水平无异常。考虑为“尿崩症”，予去氨加压素治疗后症状好转。因“尿崩症”住院期间查胸部 CT，提示双肺散在多发絮状影（图 1a），偶有干咳，予抗感染治疗 1 周后复查 CT 无改变。入院前 2 周出现发热（37.5 ℃）伴咳白痰、间断痰中带血、听力急剧减退，予广谱抗感染治疗，但咳嗽无好转，体温逐步升高（39～40 ℃）。复查胸部 CT，示双肺病变较前明显进展（图 1b）。为进一步诊治，以“双肺多发病变”收入院。既往无基础疾病史，无吸烟史，2017 年因“右侧乳腺小叶增生”行手术治疗。
图1
不同时间点患者胸部 CT 检查像
a. 因“尿崩症”住院期间胸部 CT 检查像，示双肺散在感染性病变，部分支气管稍扩张；b. 本次入院前胸部 CT 检查像，示两肺支气管炎伴多发感染，较前明显进展；c. 本次入院后第 3 d 胸部 CT 平扫+增强检查像，示双肺多发病变，伴纵隔及双肺门多发淋巴结，考虑感染可能大；d. 糖皮质激素治疗 2 周后胸部 CT 检查像，示双肺多发病变，考虑炎性，较前片比较有所吸收，纵隔及双侧肺门多发淋巴结，也较前片缩小
查体：体温 36.8 ℃，脉搏 80 次/min，呼吸20 次/min，血压 120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，精神可，生命体征平稳，浅表淋巴结未及肿大，无皮疹；双侧听力显著减退；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；余心、腹及神经系统未及异常；无关节红肿，无双下肢水肿。
实验室检查：血常规（2018-05-04）：白细胞计数 9.7×109/L，中性粒细胞百分比 79.4%，淋巴细胞百分比 12.2%，嗜酸性粒细胞计数 0.15×109/L，血红蛋白 98 g/L，血小板计数 433×109/L。超敏 C 反应蛋白 98.43 mg/L，白蛋白 28 g/L；余肝肾功能、电解质、凝血功能无异常。粪、尿常规（2018-05-05）：尿潜血（3+），尿蛋白质（阴性），尿红细胞计数 107.1/μL，尿白细胞计数 1.5/μL，红细胞信息（非均一性）。血沉（2018-05-05）89 mm/1 h。血清 IgE 96.30 IU/mL。痰病原学（2018-05-07）：一般细菌涂片见大量 G+ 球菌和少量 G+ 杆菌；真菌涂片见少量假菌丝和少量酵母样真菌孢子。痰细菌培养示正常菌群生长；痰真菌培养示白念珠菌。降钙素原、内毒素、真菌 D-葡聚糖检测、乳胶凝集试验、真菌半乳甘露聚糖检测、结核感染 T 细胞斑点试验、抗巨细胞病毒 IgM、IgG4、呼吸道病原体九项 IgM（嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、Q 热立克次体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒）均为阴性。血气分析、肿瘤标志物无异常。
入院后予经验性抗感染治疗，仍有反复高热，多饮、多尿较前加重，每日尿量超过 3 000 mL，予去氨加压素加量。复查胸部 CT（图 1c）提示双肺病变较前（图 1b）明显进展，右中叶外侧段、下叶部分实变影。行支气管镜及肺泡灌洗、CT 引导下右中肺穿刺，后 p-ANCA、MPO-ANCA 回报阳性，诊断考虑 ANCA 相关性血管炎，予甲基泼尼松龙（80 mg/d）抗炎。支气管肺泡灌洗液高通量基因检测检出链球菌及葡萄球菌属，予哌拉西林他唑巴坦抗感染。右中肺穿刺病理学检查提示炎性改变，未见明确肉芽肿（图 2），未找到明确真菌感染证据。过碘酸希夫染色标记不明确，请结合临床。免疫组化：CD68（kp+）（+），TTF-1（上皮+），NapA（–），CK7（上皮+）。垂体 MRI 平扫+增强（图 3）提示垂体后叶高信号消失，符合中枢性尿崩症 MR 表现，考虑尿崩症为血管炎累及神经垂体所致。
图2
右中肺穿刺标本病理检查像（苏木精–伊红×200）
肺泡腔内淤血，肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生，慢性炎细胞浸润，含铁血黄素沉积，未见明确肉芽肿，提示炎症性改变
图3
本次入院后第 6 d 头颅 MRI 平扫+增强像
垂体形态正常，垂体内未见异常信号灶，动态增强扫描早期见垂体后叶均匀强化，垂体前叶内未见异常信号灶，垂体后叶高信号未见显示，符合中枢性尿崩症 MR 表现
糖皮质激素治疗 2 周后，发热、咳嗽、痰中带血均完全缓解，听力较前恢复，去氨加压素减量至入院前剂量，无口渴多饮，监测尿量正常。复查胸部 CT（图 1d）提示双肺病灶较前明显吸收，血沉、超敏 C 反应蛋白降至正常。予泼尼松（50 mg/d）口服出院。糖皮质激素抗炎治疗 1 个月后复查胸部 CT 示双肺病灶几乎完全吸收，无发热、咳嗽、痰中带血，听力恢复正常，逐步停用去氨加压素并开始泼尼松减量（每周减 5 mg），减量至 30 mg/d 后听力较前稍差，遂维持该剂量。糖皮质激素治疗 2 个月后复查血沉正常，血尿、蛋白尿消失，24 小时尿量 2.7 L，ANCA 转阴，胸部 CT 示双肺病灶吸收，头颅 MRI 平扫+增强仍示垂体后叶高信号消失。随访至 2018 年 12 月，患者病情稳定，维持泼尼松（25 mg/d）口服，期间未使用免疫抑制剂。
本例患者以鼻塞、听力减退为首发症状，随后出现烦渴多饮、多尿等尿崩症表现。入院前 2 周出现发热、痰中带血、听力急剧下降及双肺多发浸润影，p-ANCA、MPO-ANCA 阳性，肺穿刺病理提示慢性炎细胞浸润，未见明确肉芽肿。根据 2017 年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）制定的 GPA 分类标准，该患者表现为鼻塞（3 分）、听力下降（1 分）、胸部影像学检查提示结节形成（2 分）、弥漫性鼻窦及上乳突炎（2 分）、p-ANCA 以及 MPO-ANCA 阳性（–1 分），共计 7 分>5 分，可分类诊断为 GPA。予糖皮质激素抗炎治疗后临床症状缓解、肺部病灶吸收，停用去氨加压素，ANCA 转阴。
2 文献复习
截止至 2019 年 3 月，通过万方数据和中国知网检索“血管炎”、“尿崩症”，共检索出 4 篇病案报道（2005 至 2018 年）：GPA 2 篇（6 例），未分类血管炎 2 篇（2 例）。通过 Pubmed 检索“vasculitis”、“polyangiitis”、“diabetes insipidus”共检出 41 篇病案报道（1955 至 2018 年）：GPA 26 篇（54 例），白塞病 6 篇（6 例），巨细胞动脉炎 2 篇（2 例），结节性多动脉炎 2 篇（2 例），大动脉炎 1 篇（1 例），MPA 2 篇（2 例），EGPA 1 篇（1 例），未分类血管炎 2 篇（2 例）。如表 1 所示，各种损伤大、中、小血管的血管炎均可出现垂体病变、尿崩症表现，其中最为常见的血管炎类型为 GPA，在引起中枢性尿崩症的全部血管炎类型中所占比例高达 76.9%；其次是白塞病。
表1
血管炎致中枢性尿崩症病例病变血管类型汇总
2014 年梅奥诊所的多中心回顾研究统计出 GPA 垂体病变率为 1.3%（8/637）[1]。2015 年法国血管炎协会的系统性回顾，垂体病变率为 1.1%（9/819）[2]。GPA 的垂体病变好发于女性（69%），平均发病年龄 39.5 岁，多数表现为中枢性尿崩症（81%～84%），其次是不同程度的腺垂体功能减退（56%），高泌乳素血症少见（33%），三者可单独存在或伴发[3-4]。头颅 MRI 可见弥漫性垂体肿大、不均匀强化、垂体柄增粗、鞍区占位、垂体囊性变等异常征象[2, 5]。典型征象为 T1 加权相上垂体后叶高信号消失，既往约 17 例中枢性尿崩症病例出现该影像学表现[3]，与本例患者相符。目前有三种机制可解释 GPA 的垂体病变：垂体血管炎所致的垂体出血或缺血性坏死；垂体局部的肉芽肿形成；鼻窦、中耳、眼眶的肉芽肿性炎症波及垂体[6]。
垂体病变因其发病率极低以及无对照性研究，目前尚无治疗推荐意见。2016 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于 ANCA 相关性血管炎的推荐意见指出：新发的累及器官功能和危及生命的 ANCA 相关性血管炎，诱导缓解推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗；无器官功能受累者，推荐使用糖皮质激素联合甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯[7]。文献复习显示，65% 的既往病例采用了以环磷酰胺为基础的诱导缓解方案，复发率及平均缓解时间均优于无环磷酰胺方案诱导缓解组；3 例患者仅使用糖皮质激素可诱导缓解，其中 1 例在糖皮质激素减量过程中复发。维持治疗采用口服糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等，因病例数过少，疗效优劣亦无法评判[5]。部分环磷酰胺无效的难治性患者在追加利妥昔单抗、益赛普或英夫利昔单抗治疗后，虽其他系统的症状得以缓解，但仍遗留垂体功能不全（尿崩症或腺垂体功能减退）[1, 8-10]。本例患者经糖皮质激素治疗后中枢性尿崩症治愈，其他系统的症状均缓解，但在糖皮质激素减量过程中再次出现听力受损征象，目前仍以泼尼松片（25 mg/d）维持治疗中，后续治疗及预后有待进一步随访。
由于活检创伤较大，既往 GPA 病例诊断多根据临床表现及实验室检查。对 GPA 致中枢性尿崩症病例的文献复习中，共 18 例病例提供了相关活检资料（表 2 ）：鼻/鼻窦/鼻咽部活检 12 例，符合肉芽肿性改变者 8 例（66.7%）；肺活检 5 例，符合肉芽肿性改变者 3 例（60.0%）；垂体活检 3 例，符合肉芽肿性改变者 3 例（100.0%）；皮肤活检 3 例，符合肉芽肿性改变者 1 例（33.3%）；肾活检 2 例，均为新月体肾炎；颈部淋巴结 1 例，符合肉芽肿性改变；声门下组织 1 例，符合肉芽肿性改变；乳突活检 1 例，未见肉芽肿性改变。
表2
GPA 致中枢性尿崩症病例活检部位及病理结果
3 讨论
本例患者按照疾病分类标准可达到 GPA 的分类标准，但不足之处在于肺穿刺病理未见肉芽肿性改变，糖皮质激素治疗前也未留取肾脏或上呼吸道活检标本，因此缺乏 GPA 病理诊断依据。根据 2017 年 EULAR/ACR 制定的 ANCA 相关性血管炎分类标准，GPA 与 MPA 的一项重要鉴别标准在于病理有无肉芽肿性炎性病变。根据既往文献报道，鼻/鼻窦/鼻咽部活检病例数以及病理检出肉芽肿性改变阳性率均较高，而且鼻/鼻窦/鼻咽部活检相较肺、肾活检出血风险低，对患者的创伤较小。这提示我们在积极进行肺或肾脏活检的同时，可考虑对上呼吸道病变部位行活检以增加特征性病理检出几率。
垂体病变在 GPA 的发生率约 1%，好发于中年女性，多数患者以尿崩症为首发表现，伴或不伴腺垂体激素水平下降（如促肾上腺皮质激素、生长激素、卵泡刺激素、黄体生成素、促甲状腺激素）、高泌乳素血症；极少数患者在 GPA 确诊数年后发生尿崩症[9, 19]。因此，对于诊断不明的患者，容易被单纯诊断为尿崩症而延误治疗。本例患者确诊前病程长达 1 年，先后出现听力、嗅觉减退、鼻塞等症状且多次手术收效甚微，随后出现中枢性尿崩症也未能引起足够的警惕及重视。文献复习及总结提示 GPA 引起的尿崩症多伴有鼻、鼻窦、乳突、喉及皮肤病变。对于合并耳鼻喉病变的中枢性尿崩症，切勿简单归类为原发性中枢性尿崩症，应全面分析病情，仔细追究病因，为患者求得准确的诊断。
GPA 引起的垂体病变较为罕见，临床治疗经验较少。根据 2016 年 EULAR 关于 ANCA 相关性血管炎的推荐意见，新发患者的诱导缓解方案建议使用糖皮质激素联合免疫抑制剂。既往多数病例采用了联合治疗方案，少数病例经糖皮质激素诱导治疗后也获得了缓解[19]。本例患者肺脏、肾脏等重要脏器病变轻且糖皮质激素治疗效果较好，治疗 2 个月后临床症状完全缓解，实验室检查恢复正常，故未加用免疫抑制剂。未来病情是否反复，维持治疗是否需要加用免疫抑制剂，均有待观察探索。
综上所述，GPA 累及垂体的情况极为罕见且起病隐匿，尿崩症通常为首发症状或与上呼吸道症状伴行，肺、肾脏受累症状轻、出现迟，因此容易造成误诊而错过治疗时机[2]。既往病例经免疫抑制治疗后，其他系统病变可完全缓解，但垂体功能大多难以恢复正常，仅 40% 的患者可停用去氨加压素[11]，约 17% 的患者可恢复腺垂体功能[5]。因此，对于合并鼻窦炎、中耳炎、皮损、巩膜炎、关节痛等表现的中枢性尿崩症，需警惕血管炎可能。早期诊断和及时治疗有利于减少垂体的不可逆损伤、保存正常垂体功能。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
ANCA 相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis）是一组系统性坏死性血管炎的统称，主要侵犯小血管且与中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关，包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。ANCA 相关性血管炎可导致多系统损害如皮肤、肺、肾脏等，而垂体受累致中枢性尿崩症的情况极为罕见。本文对我科近期收治的 1 例 GPA 累及垂体的病例进行资料整理并结合文献复习，综合分析其临床特点、治疗方案及预后，提高对本病的认识，以求达到早期诊断、改善预后的目的。
1 临床资料
患者女性，66 岁，因“鼻塞、听力减退 1 年，加重伴发热、痰中带血 2 周”于 2018 年 5 月 4 日入院。患者 1 年前以鼻塞、嗅觉及听力减退起病，颞骨 CT 及鼻内镜提示双侧中耳乳突炎、鼻窦炎、右侧鼻甲息肉样改变，先后行鼻窦开放术、右侧鼻息肉摘除术及鼓膜置管术，但鼻塞、听力减退无好转。病程中出现烦渴多饮、多尿，血检示高钠高氯血症，尿检提示低比重尿，偶有镜下血尿、蛋白尿，头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示腺垂体无异常，T1 加权序列神经垂体未显示，腺垂体激素、泌乳素水平无异常。考虑为“尿崩症”，予去氨加压素治疗后症状好转。因“尿崩症”住院期间查胸部 CT，提示双肺散在多发絮状影（图 1a），偶有干咳，予抗感染治疗 1 周后复查 CT 无改变。入院前 2 周出现发热（37.5 ℃）伴咳白痰、间断痰中带血、听力急剧减退，予广谱抗感染治疗，但咳嗽无好转，体温逐步升高（39～40 ℃）。复查胸部 CT，示双肺病变较前明显进展（图 1b）。为进一步诊治，以“双肺多发病变”收入院。既往无基础疾病史，无吸烟史，2017 年因“右侧乳腺小叶增生”行手术治疗。
图1
不同时间点患者胸部 CT 检查像
a. 因“尿崩症”住院期间胸部 CT 检查像，示双肺散在感染性病变，部分支气管稍扩张；b. 本次入院前胸部 CT 检查像，示两肺支气管炎伴多发感染，较前明显进展；c. 本次入院后第 3 d 胸部 CT 平扫+增强检查像，示双肺多发病变，伴纵隔及双肺门多发淋巴结，考虑感染可能大；d. 糖皮质激素治疗 2 周后胸部 CT 检查像，示双肺多发病变，考虑炎性，较前片比较有所吸收，纵隔及双侧肺门多发淋巴结，也较前片缩小
查体：体温 36.8 ℃，脉搏 80 次/min，呼吸20 次/min，血压 120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，精神可，生命体征平稳，浅表淋巴结未及肿大，无皮疹；双侧听力显著减退；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；余心、腹及神经系统未及异常；无关节红肿，无双下肢水肿。
实验室检查：血常规（2018-05-04）：白细胞计数 9.7×109/L，中性粒细胞百分比 79.4%，淋巴细胞百分比 12.2%，嗜酸性粒细胞计数 0.15×109/L，血红蛋白 98 g/L，血小板计数 433×109/L。超敏 C 反应蛋白 98.43 mg/L，白蛋白 28 g/L；余肝肾功能、电解质、凝血功能无异常。粪、尿常规（2018-05-05）：尿潜血（3+），尿蛋白质（阴性），尿红细胞计数 107.1/μL，尿白细胞计数 1.5/μL，红细胞信息（非均一性）。血沉（2018-05-05）89 mm/1 h。血清 IgE 96.30 IU/mL。痰病原学（2018-05-07）：一般细菌涂片见大量 G+ 球菌和少量 G+ 杆菌；真菌涂片见少量假菌丝和少量酵母样真菌孢子。痰细菌培养示正常菌群生长；痰真菌培养示白念珠菌。降钙素原、内毒素、真菌 D-葡聚糖检测、乳胶凝集试验、真菌半乳甘露聚糖检测、结核感染 T 细胞斑点试验、抗巨细胞病毒 IgM、IgG4、呼吸道病原体九项 IgM（嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、Q 热立克次体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒）均为阴性。血气分析、肿瘤标志物无异常。
入院后予经验性抗感染治疗，仍有反复高热，多饮、多尿较前加重，每日尿量超过 3 000 mL，予去氨加压素加量。复查胸部 CT（图 1c）提示双肺病变较前（图 1b）明显进展，右中叶外侧段、下叶部分实变影。行支气管镜及肺泡灌洗、CT 引导下右中肺穿刺，后 p-ANCA、MPO-ANCA 回报阳性，诊断考虑 ANCA 相关性血管炎，予甲基泼尼松龙（80 mg/d）抗炎。支气管肺泡灌洗液高通量基因检测检出链球菌及葡萄球菌属，予哌拉西林他唑巴坦抗感染。右中肺穿刺病理学检查提示炎性改变，未见明确肉芽肿（图 2），未找到明确真菌感染证据。过碘酸希夫染色标记不明确，请结合临床。免疫组化：CD68（kp+）（+），TTF-1（上皮+），NapA（–），CK7（上皮+）。垂体 MRI 平扫+增强（图 3）提示垂体后叶高信号消失，符合中枢性尿崩症 MR 表现，考虑尿崩症为血管炎累及神经垂体所致。
图2
右中肺穿刺标本病理检查像（苏木精–伊红×200）
肺泡腔内淤血，肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生，慢性炎细胞浸润，含铁血黄素沉积，未见明确肉芽肿，提示炎症性改变
图3
本次入院后第 6 d 头颅 MRI 平扫+增强像
垂体形态正常，垂体内未见异常信号灶，动态增强扫描早期见垂体后叶均匀强化，垂体前叶内未见异常信号灶，垂体后叶高信号未见显示，符合中枢性尿崩症 MR 表现
糖皮质激素治疗 2 周后，发热、咳嗽、痰中带血均完全缓解，听力较前恢复，去氨加压素减量至入院前剂量，无口渴多饮，监测尿量正常。复查胸部 CT（图 1d）提示双肺病灶较前明显吸收，血沉、超敏 C 反应蛋白降至正常。予泼尼松（50 mg/d）口服出院。糖皮质激素抗炎治疗 1 个月后复查胸部 CT 示双肺病灶几乎完全吸收，无发热、咳嗽、痰中带血，听力恢复正常，逐步停用去氨加压素并开始泼尼松减量（每周减 5 mg），减量至 30 mg/d 后听力较前稍差，遂维持该剂量。糖皮质激素治疗 2 个月后复查血沉正常，血尿、蛋白尿消失，24 小时尿量 2.7 L，ANCA 转阴，胸部 CT 示双肺病灶吸收，头颅 MRI 平扫+增强仍示垂体后叶高信号消失。随访至 2018 年 12 月，患者病情稳定，维持泼尼松（25 mg/d）口服，期间未使用免疫抑制剂。
本例患者以鼻塞、听力减退为首发症状，随后出现烦渴多饮、多尿等尿崩症表现。入院前 2 周出现发热、痰中带血、听力急剧下降及双肺多发浸润影，p-ANCA、MPO-ANCA 阳性，肺穿刺病理提示慢性炎细胞浸润，未见明确肉芽肿。根据 2017 年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）制定的 GPA 分类标准，该患者表现为鼻塞（3 分）、听力下降（1 分）、胸部影像学检查提示结节形成（2 分）、弥漫性鼻窦及上乳突炎（2 分）、p-ANCA 以及 MPO-ANCA 阳性（–1 分），共计 7 分>5 分，可分类诊断为 GPA。予糖皮质激素抗炎治疗后临床症状缓解、肺部病灶吸收，停用去氨加压素，ANCA 转阴。
2 文献复习
截止至 2019 年 3 月，通过万方数据和中国知网检索“血管炎”、“尿崩症”，共检索出 4 篇病案报道（2005 至 2018 年）：GPA 2 篇（6 例），未分类血管炎 2 篇（2 例）。通过 Pubmed 检索“vasculitis”、“polyangiitis”、“diabetes insipidus”共检出 41 篇病案报道（1955 至 2018 年）：GPA 26 篇（54 例），白塞病 6 篇（6 例），巨细胞动脉炎 2 篇（2 例），结节性多动脉炎 2 篇（2 例），大动脉炎 1 篇（1 例），MPA 2 篇（2 例），EGPA 1 篇（1 例），未分类血管炎 2 篇（2 例）。如表 1 所示，各种损伤大、中、小血管的血管炎均可出现垂体病变、尿崩症表现，其中最为常见的血管炎类型为 GPA，在引起中枢性尿崩症的全部血管炎类型中所占比例高达 76.9%；其次是白塞病。
表1
血管炎致中枢性尿崩症病例病变血管类型汇总
2014 年梅奥诊所的多中心回顾研究统计出 GPA 垂体病变率为 1.3%（8/637）[1]。2015 年法国血管炎协会的系统性回顾，垂体病变率为 1.1%（9/819）[2]。GPA 的垂体病变好发于女性（69%），平均发病年龄 39.5 岁，多数表现为中枢性尿崩症（81%～84%），其次是不同程度的腺垂体功能减退（56%），高泌乳素血症少见（33%），三者可单独存在或伴发[3-4]。头颅 MRI 可见弥漫性垂体肿大、不均匀强化、垂体柄增粗、鞍区占位、垂体囊性变等异常征象[2, 5]。典型征象为 T1 加权相上垂体后叶高信号消失，既往约 17 例中枢性尿崩症病例出现该影像学表现[3]，与本例患者相符。目前有三种机制可解释 GPA 的垂体病变：垂体血管炎所致的垂体出血或缺血性坏死；垂体局部的肉芽肿形成；鼻窦、中耳、眼眶的肉芽肿性炎症波及垂体[6]。
垂体病变因其发病率极低以及无对照性研究，目前尚无治疗推荐意见。2016 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于 ANCA 相关性血管炎的推荐意见指出：新发的累及器官功能和危及生命的 ANCA 相关性血管炎，诱导缓解推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗；无器官功能受累者，推荐使用糖皮质激素联合甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯[7]。文献复习显示，65% 的既往病例采用了以环磷酰胺为基础的诱导缓解方案，复发率及平均缓解时间均优于无环磷酰胺方案诱导缓解组；3 例患者仅使用糖皮质激素可诱导缓解，其中 1 例在糖皮质激素减量过程中复发。维持治疗采用口服糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等，因病例数过少，疗效优劣亦无法评判[5]。部分环磷酰胺无效的难治性患者在追加利妥昔单抗、益赛普或英夫利昔单抗治疗后，虽其他系统的症状得以缓解，但仍遗留垂体功能不全（尿崩症或腺垂体功能减退）[1, 8-10]。本例患者经糖皮质激素治疗后中枢性尿崩症治愈，其他系统的症状均缓解，但在糖皮质激素减量过程中再次出现听力受损征象，目前仍以泼尼松片（25 mg/d）维持治疗中，后续治疗及预后有待进一步随访。
由于活检创伤较大，既往 GPA 病例诊断多根据临床表现及实验室检查。对 GPA 致中枢性尿崩症病例的文献复习中，共 18 例病例提供了相关活检资料（表 2 ）：鼻/鼻窦/鼻咽部活检 12 例，符合肉芽肿性改变者 8 例（66.7%）；肺活检 5 例，符合肉芽肿性改变者 3 例（60.0%）；垂体活检 3 例，符合肉芽肿性改变者 3 例（100.0%）；皮肤活检 3 例，符合肉芽肿性改变者 1 例（33.3%）；肾活检 2 例，均为新月体肾炎；颈部淋巴结 1 例，符合肉芽肿性改变；声门下组织 1 例，符合肉芽肿性改变；乳突活检 1 例，未见肉芽肿性改变。
表2
GPA 致中枢性尿崩症病例活检部位及病理结果
3 讨论
本例患者按照疾病分类标准可达到 GPA 的分类标准，但不足之处在于肺穿刺病理未见肉芽肿性改变，糖皮质激素治疗前也未留取肾脏或上呼吸道活检标本，因此缺乏 GPA 病理诊断依据。根据 2017 年 EULAR/ACR 制定的 ANCA 相关性血管炎分类标准，GPA 与 MPA 的一项重要鉴别标准在于病理有无肉芽肿性炎性病变。根据既往文献报道，鼻/鼻窦/鼻咽部活检病例数以及病理检出肉芽肿性改变阳性率均较高，而且鼻/鼻窦/鼻咽部活检相较肺、肾活检出血风险低，对患者的创伤较小。这提示我们在积极进行肺或肾脏活检的同时，可考虑对上呼吸道病变部位行活检以增加特征性病理检出几率。
垂体病变在 GPA 的发生率约 1%，好发于中年女性，多数患者以尿崩症为首发表现，伴或不伴腺垂体激素水平下降（如促肾上腺皮质激素、生长激素、卵泡刺激素、黄体生成素、促甲状腺激素）、高泌乳素血症；极少数患者在 GPA 确诊数年后发生尿崩症[9, 19]。因此，对于诊断不明的患者，容易被单纯诊断为尿崩症而延误治疗。本例患者确诊前病程长达 1 年，先后出现听力、嗅觉减退、鼻塞等症状且多次手术收效甚微，随后出现中枢性尿崩症也未能引起足够的警惕及重视。文献复习及总结提示 GPA 引起的尿崩症多伴有鼻、鼻窦、乳突、喉及皮肤病变。对于合并耳鼻喉病变的中枢性尿崩症，切勿简单归类为原发性中枢性尿崩症，应全面分析病情，仔细追究病因，为患者求得准确的诊断。
GPA 引起的垂体病变较为罕见，临床治疗经验较少。根据 2016 年 EULAR 关于 ANCA 相关性血管炎的推荐意见，新发患者的诱导缓解方案建议使用糖皮质激素联合免疫抑制剂。既往多数病例采用了联合治疗方案，少数病例经糖皮质激素诱导治疗后也获得了缓解[19]。本例患者肺脏、肾脏等重要脏器病变轻且糖皮质激素治疗效果较好，治疗 2 个月后临床症状完全缓解，实验室检查恢复正常，故未加用免疫抑制剂。未来病情是否反复，维持治疗是否需要加用免疫抑制剂，均有待观察探索。
综上所述，GPA 累及垂体的情况极为罕见且起病隐匿，尿崩症通常为首发症状或与上呼吸道症状伴行，肺、肾脏受累症状轻、出现迟，因此容易造成误诊而错过治疗时机[2]。既往病例经免疫抑制治疗后，其他系统病变可完全缓解，但垂体功能大多难以恢复正常，仅 40% 的患者可停用去氨加压素[11]，约 17% 的患者可恢复腺垂体功能[5]。因此，对于合并鼻窦炎、中耳炎、皮损、巩膜炎、关节痛等表现的中枢性尿崩症，需警惕血管炎可能。早期诊断和及时治疗有利于减少垂体的不可逆损伤、保存正常垂体功能。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
