引用本文： 桑岭, 周静, 陈强, 黎毅敏, 刘晓青. 肺移植术后赛多孢子菌感染一例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(1): 22-27. doi: 10.7507/1671-6205.201903014 复制
肺移植术目前被认为是治疗终末期肺病的一种有效方法，但手术后需长期应用免疫抑制剂治疗，这增加了患者机会性感染的可能性，其中侵袭性真菌感染已被确认可以明显增加这类患者的致残率和病死率[1]。其中曲霉感染最为常见，但其他特殊类型的真菌如赛多孢子菌属的报道近年来也有所增加[2]。赛多孢子菌属中可对人类致病的主要是尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌，由于其菌落形态多变，而且组织病理学形态上与曲霉比较相似，常给初次分离鉴定带来困难。同时，赛多孢子菌属对目前常用的抗真菌药物普遍耐药，这就为临床的诊断和治疗提出了严峻的考验。现报道 1 例我科收治的肺移植术后发生多育赛多孢子菌感染的患者，同时进行相关的文献复习。收集这类患者的临床资料，分析其临床特点、影像学特征、诊断方法和治疗方案，以期加深临床医师对这一类疾病的认识和提高诊治水平。
1 临床资料
患者男性，65 岁，主因“右肺移植术后 7 个月余，发热、咳嗽、气促 2 d”于 2018 年 1 月 26 日入院。患者于 2017 年 6 月 19 日因特发性肺纤维化于我院行右肺移植术。术前多次痰液以及支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培养均为阴性，未发现微生物定植证据。患者术前 CMV-IgG（+），CMV-DNA（–），供体肺 CMV-DNA（–）。手术过程顺利，围手术期无并发症。术后按我中心经验早期给予美罗培南+万古霉素+更昔洛韦+卡泊芬净预防性抗感染治疗，其中美罗培南和万古霉素在术后 2 周由于患者无明显感染症状停用，同时将卡泊芬净改为伏立康唑口服治疗共 3 个月，期间伏立康唑血药浓度维持在 1.2～3.2 μg/mL。术后 4 周将更昔洛韦改为缬更昔洛韦口服，计划疗程 9 个月。术后抗排斥方案为：泼尼松+他克莫司+吗替麦考酚酯，剂量根据患者移植后时间、肾功能、骨髓状态以及药物浓度等动态调整。患者在术后 45 d 出院，并一直门诊定期复查肺功能和纤维支气管镜（简称纤支镜），期间患者肺功能状态良好，经纤支镜行 BALF 检查亦未发现微生物学证据。
本次入院前 2 d 患者述“受凉”后出现发热，热峰 39 ℃，伴咳嗽、黄痰以及气促症状，无胸闷、胸痛等表现，2018 年 1 月 26 日即前来我院入肺移植科进一步治疗。患者本次起病以来精神较疲倦，二便无异常。患者既往有 2 型糖尿病史约 4 年，平素予胰岛素治疗并自行监测血糖，血糖水平控制尚可。移植术后出现血肌酐水平升高，维持在大约 200 μmol/L，考虑与使用他克莫司相关，但每日尿量可，内环境稳定，无需透析治疗。否认吸烟及酗酒史；否认食物、药物过敏史；退休商人，否认特殊材料及气体接触史。
入院查体：体温 38.5 ℃，脉搏 96 次/min，呼吸 28 次/min，血压 132/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，应答切题；呼吸稍促，经皮血氧饱和度为 97%（吸入空气），右侧胸壁见斜行长约 20 cm 陈旧手术瘢痕，听诊双肺呼吸音清，可闻及少许湿啰音；心率 96 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛、反跳痛；双下肢无水肿。入院诊断：（1）特发性肺纤维化右肺移植术后；（2）肺炎？；（3）2 型糖尿病；（4）慢性肾功能不全。
患者入院后完善各相关检查，血常规提示白细胞 14×109/L，降钙素原 1.31 μg/L，胸部 X 线片提示左肺间质纤维化样改变，双肺散在渗出病灶。BALF 培养结果提示鲍曼不动杆菌，同时血 CMV-DNA 2.6×104 copies/mL。血 G 试验：189.6 pg/mL，显著升高。考虑患者存在肺部感染，治疗上予以下调他克莫司剂量，同时停用吗替麦考酚酯，予以美罗培南+头孢哌酮钠舒巴坦钠+更昔洛韦+伏立康唑抗感染。治疗后患者体温逐渐下降至正常，1 周后血常规白细胞 8.2×109/L，降钙素原 0.08 μg/L， 血 CMV-DNA 1.31×103 copies/mL。血 G 试验: 112.1 pg/mL，仍较高。但患者胸部 X 线片无明显改善，气促症状进行性加重。考虑患者在感染基础上合并急性排斥反应，在继续抗感染方案基础上予以甲基泼尼松龙 500 mg 冲击治疗 3 d（2 月 8～11 日）后改为维持剂量泼尼松 20 mg/d，并同时提高他克莫司剂量，继续使用吗替麦考酚酯。其后患者气促症状明显改善，复查胸部 CT 提示肺部病变明显吸收（图 1a），拟择期出院。但于 3 月 11 日起出现反复抽搐，考虑为癫痫发作，行头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示双侧半卵圆中心多发缺血灶。予丙戊酸钠、苯巴比妥钠等治疗，症状改善不明显，后患者再次出现发热、气促，并有右侧血性胸腔积液，复查胸部 CT 提示双肺渗出病灶明显增加，右移植肺明显（图 1b）；反复痰培养提示嗜麦芽窄食单胞菌；血 CMV-DNA 阴性；血 G 试验：200 pg/mL，显著升高。考虑患者肺部感染反复，抗感染方案修改为头孢哌酮钠舒巴坦钠+更昔洛韦+卡泊芬净+雾化吸入两性霉素 B，同时维持抗排斥方案。治疗后患者气促症状进行性加重，并且出现粒细胞缺乏。4 月 8 日由于严重Ⅰ型呼吸衰竭行气管插管后转入我科继续治疗。
图1
胸部 CT 检查像
a. 2018 年 2 月 23 日，右中下肺细支气管炎表现，无明显渗出病灶，左肺间质纤维化样改变；b. 2018 年 4 月 2 日，右中下肺新发磨砂玻璃影，并右下肺结节性病灶，内有空洞，左肺间质纤维化样改变
转入查体：体温 37.8 ℃，血压 105/61 mm Hg（去甲肾上腺素 0.5 μg·kg–1·min–1）维持），呼吸 32 次/min，脉搏 91 次/min；镇静镇痛状态（RASS 评分为–4 分），经口气管插管接呼吸机辅助通气，四肢皮肤可见花斑；呼吸窘迫，双下肺呼吸音减弱，可及少许湿性啰音；心律齐，各瓣膜区未及杂音；腹部查体未见明确异常；尿少。转入诊断：（1）重症肺炎；（2）Ⅰ型呼吸衰竭；（3）感染性休克；（4）特发性肺纤维化右肺移植术后；（5）症状性癫痫；（6）2 型糖尿病；（7）慢性肾功能不全。
转入后考虑患者感染严重，抗感染方案调整为美罗培南+利奈唑胺+更昔洛韦+伏立康唑+静脉使用以及雾化吸入两性霉素 B，同时停用他克莫司和吗替麦考酚酯，抗排斥方案为甲基泼尼松龙 40 mg/d+免疫球蛋白 20 g/d，同时予以镇静镇痛、机械通气、血液净化等生命支持治疗。期间复查患者血 CMV-DNA 3.12×104 copies/mL；多次血 G 实验均明显增高（500～600 pg/mL）；多次 BALF 培养结果为鲍曼不动杆菌，同时培养出黑色孢子菌（图 2），因菌落形态以及显微镜下表现难以鉴定，故将该菌落送广州金域医学检验中心行靶向 DNA 测序，测序结果经 BLAST 比对显示与多育赛多孢子菌 100% 相似，故鉴定该菌株为多育赛多孢子菌。药敏结果：卡泊芬净最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）32 μg/mL，伏立康唑 MIC 2 μg/mL，两性霉素 B MIC 32 μg/mL，但结果回报时患者已因多脏器功能衰竭于 4 月 27 日死亡。
图2
BALF 细菌和真菌培养
a. 沙保氏培养基在 35 ℃ 培养箱，可见灰白色绒毛状菌落和气生菌丝；b. 沙保氏培养基在 28 ℃ 培养箱，可见黑色菌落以及气生菌丝；c. 经棉蓝染色后在显微镜下可见菌丝分枝、分隔，分生孢子呈瓜子形，单生于分生孢子梗顶端
2 文献复习
2.1 文献检索
以“scedosporium”/“scedosporiosis”+“lung transplant”或“scedosporium”/ “scedosporiosis”+“lung transplantation”为检索词，在 Pubmed 数据库检索，检索时间截至 2018 年 5 月，共检索到相关文献 22 篇，报道国外病例 40 例。以“赛多孢子菌”+“肺移植”为检索词，分别在万方数据库和中国知网数据库检索，检索时间截至 2018 年 5 月，未检索到相关文献，尚无相关国内病例报道。经文献阅读除外资料不详和重复的病例，最终筛选文献 20 篇[3-22]，共 35 例进行文献复习。
2.2 35 例患者临床情况分析
35 例患者中，男 19 例（54.3%），女 16 例（45.7%）；年龄 19～70 岁，平均年龄（43.8±15.3）岁，中位年龄 42.5 岁。其中双肺移植 25 例（71.4%），单肺移植 6 例（17.1%），心肺联合移植 4 例（11.4%）；需要肺移植的基础病因中肺囊性纤维化 14 例（40%），慢性阻塞性肺疾病 9 例（25.7%），特发性肺纤维化 4 例（11.4%），特发性肺动脉高压 4 例（11.4%），慢性血栓栓塞性肺动脉高压 1 例（2.9%），支气管扩张 1 例（2.9%），α1-抗胰蛋白酶缺乏症 1 例（2.9%），艾森曼格综合征 1 例（2.9%）。35 例患者中 17 例描述了伴发病的情况，其中有 10 例有伴发病，以糖尿病（7 例）最为常见；从移植到发病时间分布非常不均，从 9 d 到 12 年。
35 例患者中有 16 例在发病前 3 个月内曾发生过急性排斥反应，需要使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，另外有 3 例患者无相关资料。临床表现中有 14 例患者出现多器官的累及，而最常出现的症状依次为呼吸困难（17 例）、神志改变（6 例）、骨髓/骨关节炎（7 例）和皮肤结节（5 例）。在出现神经系统症状的患者中，脑部 MRI 均可发现脑实质脓肿；胸部 CT 多表现为结节样病变（6 例）、树芽征（4 例）、胸腔积液（4 例）、磨玻璃样改变（3 例）和肺实变（3 例）。纤支镜下表现多为霉菌斑（5 例）、肉芽肿病变/赘生物（2 例）、假膜附着（2 例）、支气管黏膜糜烂（1 例）和支气管狭窄（1 例）。诊断最多采用培养+DNA 测序的方法（29 例），另外采用病理学方法诊断有 5 例。最常采用的标本是 BALF（25 例）。诊断出尖端赛多孢子菌 21 例，多育赛多孢子菌 10 例，两者同时诊断有 4 例。治疗上多联合使用抗真菌药物，其中联合 5 种 2 例，联合 4 种 5 例，联合 3 种 6 例，联合 2 种 17 例，只用 1 种 2 例，未描述的有 3 例，其中共有 18 例的治疗方案中联用了特比奈芬。临床结局中治愈 17 例（48.6%），死亡 18 例（51.4%）。
3 讨论
赛多孢子菌属在自然界中广泛存在，曾被认为对人类致病性低，然而近年来的研究发现在免疫抑制如血液肿瘤、实体器官移植术后或者慢性肺结构改变如肺囊性纤维化等的患者中，赛多孢子菌可长期定植或引起严重感染[23]。特别是实体器官移植术后的患者，赛多孢子菌感染的死亡率可高达 80%[23-24]。但其中专门针对肺移植术后患者的相关研究就比较少，而我国目前未见有关报道。国外研究指出在肺囊性纤维化患者痰液中赛多孢子菌的分离率可以达到 8%，提示该类患者属于肺移植术后赛多孢子菌感染的高危人群[25]，这与本研究的结果相符。肺囊性纤维化在我国尚属罕见，且本例患者基础病为特发性肺纤维化，结合文献复习结果，提示在慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化等肺结构改变或曾长时间使用糖皮质激素的患者，肺移植术术前应常规排查是否有赛多孢子菌的定植，为术后预防性抗真菌方案提供依据。
Husain 等[26]发现实体器官移植术后赛多孢子菌病平均发病时间为 4 个月。但本研究在肺移植术后患者中发现发病时间分布非常不均，提示患者感染的发生也许更应该注意具体化的高危因素。肺移植术后患者长期处于免疫抑制状态，过程中如果发生急性排斥反应需要使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，赛多孢子菌感染的机率就会进一步增加。这也可以解释为何此类患者多表现为全身播散性症状。另外，本研究也发现糖尿病在此类患者中也有相当比例，提示这可能也是赛多孢子菌感染的一个高危因素。
约半数实体器官移植术后患者的赛多孢子菌感染呈全身播散性，当中以呼吸系统累及最为常见，其次是皮肤软组织和中枢神经系统[26]。文献复习得出类似结果，但在肺移植术后患者中骨髓炎也是赛多孢子菌感染的一个常见表现。本例患者以癫痫起病，虽然脑部 MRI 未发现脓肿，但由于未进行增强显影，无法排除患者是否存在脑膜病灶。同时无论是本例患者还是文献复习均发现胸部 CT 以及纤支镜下表现难以将赛多孢子菌感染与曲霉感染鉴别，而真菌感染的标志物如 G 实验等对赛多孢子菌的诊断意义缺乏研究，因此临床诊断就更加依赖于微生物的检查。但赛多孢子菌培养周期偏长，而且形态上容易与曲霉混淆，同时国内检验科人员普遍对该菌缺乏警惕性，这就为临床早期诊断带来困难。文献复习以及本例患者均显示通过 BALF 进行 DNA 测序可以进行准确诊断，这为将来对这类可疑患者提供了一个新的思路。
目前认为赛多孢子菌对两性霉素 B 普遍耐药；在唑类抗真菌药物中，伏立康唑和泊沙康唑均表现出较好的抗菌活性（MIC 分别为 0.12～0.5 μg/mL 和 0.25～1 μg/mL），而伊曲康唑和氟康唑则未见临床获益[27-28]；至于棘白菌素类药物的疗效则缺乏研究。本病例感染的多育赛多孢子菌对卡泊芬净和两性霉素 B 的 MIC 均达到 32 μg/mL，同时对伏立康唑的 MIC 也达到 2 μg/mL，考虑这也是患者抗感染效果不佳的原因之一。正是由于赛多孢子菌的高耐药性，大部分临床医生都会选择联合抗真菌治疗，目前伏立康唑联合特比奈芬的协同作用也得到证实[29-30]。但需要注意的是，对该类患者，早期用药、病灶清除和减少免疫抑制药物也许会更加重要。
综上所述，由于肺移植术后患者赛多孢子菌感染进展迅速，可很快由于多脏器衰竭而死亡，因此临床上应该提高警惕。可联合新型手段做到早期诊断，并选择合适抗感染方案，以期改善这类患者的预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
肺移植术目前被认为是治疗终末期肺病的一种有效方法，但手术后需长期应用免疫抑制剂治疗，这增加了患者机会性感染的可能性，其中侵袭性真菌感染已被确认可以明显增加这类患者的致残率和病死率[1]。其中曲霉感染最为常见，但其他特殊类型的真菌如赛多孢子菌属的报道近年来也有所增加[2]。赛多孢子菌属中可对人类致病的主要是尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌，由于其菌落形态多变，而且组织病理学形态上与曲霉比较相似，常给初次分离鉴定带来困难。同时，赛多孢子菌属对目前常用的抗真菌药物普遍耐药，这就为临床的诊断和治疗提出了严峻的考验。现报道 1 例我科收治的肺移植术后发生多育赛多孢子菌感染的患者，同时进行相关的文献复习。收集这类患者的临床资料，分析其临床特点、影像学特征、诊断方法和治疗方案，以期加深临床医师对这一类疾病的认识和提高诊治水平。
1 临床资料
患者男性，65 岁，主因“右肺移植术后 7 个月余，发热、咳嗽、气促 2 d”于 2018 年 1 月 26 日入院。患者于 2017 年 6 月 19 日因特发性肺纤维化于我院行右肺移植术。术前多次痰液以及支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培养均为阴性，未发现微生物定植证据。患者术前 CMV-IgG（+），CMV-DNA（–），供体肺 CMV-DNA（–）。手术过程顺利，围手术期无并发症。术后按我中心经验早期给予美罗培南+万古霉素+更昔洛韦+卡泊芬净预防性抗感染治疗，其中美罗培南和万古霉素在术后 2 周由于患者无明显感染症状停用，同时将卡泊芬净改为伏立康唑口服治疗共 3 个月，期间伏立康唑血药浓度维持在 1.2～3.2 μg/mL。术后 4 周将更昔洛韦改为缬更昔洛韦口服，计划疗程 9 个月。术后抗排斥方案为：泼尼松+他克莫司+吗替麦考酚酯，剂量根据患者移植后时间、肾功能、骨髓状态以及药物浓度等动态调整。患者在术后 45 d 出院，并一直门诊定期复查肺功能和纤维支气管镜（简称纤支镜），期间患者肺功能状态良好，经纤支镜行 BALF 检查亦未发现微生物学证据。
本次入院前 2 d 患者述“受凉”后出现发热，热峰 39 ℃，伴咳嗽、黄痰以及气促症状，无胸闷、胸痛等表现，2018 年 1 月 26 日即前来我院入肺移植科进一步治疗。患者本次起病以来精神较疲倦，二便无异常。患者既往有 2 型糖尿病史约 4 年，平素予胰岛素治疗并自行监测血糖，血糖水平控制尚可。移植术后出现血肌酐水平升高，维持在大约 200 μmol/L，考虑与使用他克莫司相关，但每日尿量可，内环境稳定，无需透析治疗。否认吸烟及酗酒史；否认食物、药物过敏史；退休商人，否认特殊材料及气体接触史。
入院查体：体温 38.5 ℃，脉搏 96 次/min，呼吸 28 次/min，血压 132/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，应答切题；呼吸稍促，经皮血氧饱和度为 97%（吸入空气），右侧胸壁见斜行长约 20 cm 陈旧手术瘢痕，听诊双肺呼吸音清，可闻及少许湿啰音；心率 96 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛、反跳痛；双下肢无水肿。入院诊断：（1）特发性肺纤维化右肺移植术后；（2）肺炎？；（3）2 型糖尿病；（4）慢性肾功能不全。
患者入院后完善各相关检查，血常规提示白细胞 14×109/L，降钙素原 1.31 μg/L，胸部 X 线片提示左肺间质纤维化样改变，双肺散在渗出病灶。BALF 培养结果提示鲍曼不动杆菌，同时血 CMV-DNA 2.6×104 copies/mL。血 G 试验：189.6 pg/mL，显著升高。考虑患者存在肺部感染，治疗上予以下调他克莫司剂量，同时停用吗替麦考酚酯，予以美罗培南+头孢哌酮钠舒巴坦钠+更昔洛韦+伏立康唑抗感染。治疗后患者体温逐渐下降至正常，1 周后血常规白细胞 8.2×109/L，降钙素原 0.08 μg/L， 血 CMV-DNA 1.31×103 copies/mL。血 G 试验: 112.1 pg/mL，仍较高。但患者胸部 X 线片无明显改善，气促症状进行性加重。考虑患者在感染基础上合并急性排斥反应，在继续抗感染方案基础上予以甲基泼尼松龙 500 mg 冲击治疗 3 d（2 月 8～11 日）后改为维持剂量泼尼松 20 mg/d，并同时提高他克莫司剂量，继续使用吗替麦考酚酯。其后患者气促症状明显改善，复查胸部 CT 提示肺部病变明显吸收（图 1a），拟择期出院。但于 3 月 11 日起出现反复抽搐，考虑为癫痫发作，行头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示双侧半卵圆中心多发缺血灶。予丙戊酸钠、苯巴比妥钠等治疗，症状改善不明显，后患者再次出现发热、气促，并有右侧血性胸腔积液，复查胸部 CT 提示双肺渗出病灶明显增加，右移植肺明显（图 1b）；反复痰培养提示嗜麦芽窄食单胞菌；血 CMV-DNA 阴性；血 G 试验：200 pg/mL，显著升高。考虑患者肺部感染反复，抗感染方案修改为头孢哌酮钠舒巴坦钠+更昔洛韦+卡泊芬净+雾化吸入两性霉素 B，同时维持抗排斥方案。治疗后患者气促症状进行性加重，并且出现粒细胞缺乏。4 月 8 日由于严重Ⅰ型呼吸衰竭行气管插管后转入我科继续治疗。
图1
胸部 CT 检查像
a. 2018 年 2 月 23 日，右中下肺细支气管炎表现，无明显渗出病灶，左肺间质纤维化样改变；b. 2018 年 4 月 2 日，右中下肺新发磨砂玻璃影，并右下肺结节性病灶，内有空洞，左肺间质纤维化样改变
转入查体：体温 37.8 ℃，血压 105/61 mm Hg（去甲肾上腺素 0.5 μg·kg–1·min–1）维持），呼吸 32 次/min，脉搏 91 次/min；镇静镇痛状态（RASS 评分为–4 分），经口气管插管接呼吸机辅助通气，四肢皮肤可见花斑；呼吸窘迫，双下肺呼吸音减弱，可及少许湿性啰音；心律齐，各瓣膜区未及杂音；腹部查体未见明确异常；尿少。转入诊断：（1）重症肺炎；（2）Ⅰ型呼吸衰竭；（3）感染性休克；（4）特发性肺纤维化右肺移植术后；（5）症状性癫痫；（6）2 型糖尿病；（7）慢性肾功能不全。
转入后考虑患者感染严重，抗感染方案调整为美罗培南+利奈唑胺+更昔洛韦+伏立康唑+静脉使用以及雾化吸入两性霉素 B，同时停用他克莫司和吗替麦考酚酯，抗排斥方案为甲基泼尼松龙 40 mg/d+免疫球蛋白 20 g/d，同时予以镇静镇痛、机械通气、血液净化等生命支持治疗。期间复查患者血 CMV-DNA 3.12×104 copies/mL；多次血 G 实验均明显增高（500～600 pg/mL）；多次 BALF 培养结果为鲍曼不动杆菌，同时培养出黑色孢子菌（图 2），因菌落形态以及显微镜下表现难以鉴定，故将该菌落送广州金域医学检验中心行靶向 DNA 测序，测序结果经 BLAST 比对显示与多育赛多孢子菌 100% 相似，故鉴定该菌株为多育赛多孢子菌。药敏结果：卡泊芬净最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）32 μg/mL，伏立康唑 MIC 2 μg/mL，两性霉素 B MIC 32 μg/mL，但结果回报时患者已因多脏器功能衰竭于 4 月 27 日死亡。
图2
BALF 细菌和真菌培养
a. 沙保氏培养基在 35 ℃ 培养箱，可见灰白色绒毛状菌落和气生菌丝；b. 沙保氏培养基在 28 ℃ 培养箱，可见黑色菌落以及气生菌丝；c. 经棉蓝染色后在显微镜下可见菌丝分枝、分隔，分生孢子呈瓜子形，单生于分生孢子梗顶端
2 文献复习
2.1 文献检索
以“scedosporium”/“scedosporiosis”+“lung transplant”或“scedosporium”/ “scedosporiosis”+“lung transplantation”为检索词，在 Pubmed 数据库检索，检索时间截至 2018 年 5 月，共检索到相关文献 22 篇，报道国外病例 40 例。以“赛多孢子菌”+“肺移植”为检索词，分别在万方数据库和中国知网数据库检索，检索时间截至 2018 年 5 月，未检索到相关文献，尚无相关国内病例报道。经文献阅读除外资料不详和重复的病例，最终筛选文献 20 篇[3-22]，共 35 例进行文献复习。
2.2 35 例患者临床情况分析
35 例患者中，男 19 例（54.3%），女 16 例（45.7%）；年龄 19～70 岁，平均年龄（43.8±15.3）岁，中位年龄 42.5 岁。其中双肺移植 25 例（71.4%），单肺移植 6 例（17.1%），心肺联合移植 4 例（11.4%）；需要肺移植的基础病因中肺囊性纤维化 14 例（40%），慢性阻塞性肺疾病 9 例（25.7%），特发性肺纤维化 4 例（11.4%），特发性肺动脉高压 4 例（11.4%），慢性血栓栓塞性肺动脉高压 1 例（2.9%），支气管扩张 1 例（2.9%），α1-抗胰蛋白酶缺乏症 1 例（2.9%），艾森曼格综合征 1 例（2.9%）。35 例患者中 17 例描述了伴发病的情况，其中有 10 例有伴发病，以糖尿病（7 例）最为常见；从移植到发病时间分布非常不均，从 9 d 到 12 年。
35 例患者中有 16 例在发病前 3 个月内曾发生过急性排斥反应，需要使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，另外有 3 例患者无相关资料。临床表现中有 14 例患者出现多器官的累及，而最常出现的症状依次为呼吸困难（17 例）、神志改变（6 例）、骨髓/骨关节炎（7 例）和皮肤结节（5 例）。在出现神经系统症状的患者中，脑部 MRI 均可发现脑实质脓肿；胸部 CT 多表现为结节样病变（6 例）、树芽征（4 例）、胸腔积液（4 例）、磨玻璃样改变（3 例）和肺实变（3 例）。纤支镜下表现多为霉菌斑（5 例）、肉芽肿病变/赘生物（2 例）、假膜附着（2 例）、支气管黏膜糜烂（1 例）和支气管狭窄（1 例）。诊断最多采用培养+DNA 测序的方法（29 例），另外采用病理学方法诊断有 5 例。最常采用的标本是 BALF（25 例）。诊断出尖端赛多孢子菌 21 例，多育赛多孢子菌 10 例，两者同时诊断有 4 例。治疗上多联合使用抗真菌药物，其中联合 5 种 2 例，联合 4 种 5 例，联合 3 种 6 例，联合 2 种 17 例，只用 1 种 2 例，未描述的有 3 例，其中共有 18 例的治疗方案中联用了特比奈芬。临床结局中治愈 17 例（48.6%），死亡 18 例（51.4%）。
3 讨论
赛多孢子菌属在自然界中广泛存在，曾被认为对人类致病性低，然而近年来的研究发现在免疫抑制如血液肿瘤、实体器官移植术后或者慢性肺结构改变如肺囊性纤维化等的患者中，赛多孢子菌可长期定植或引起严重感染[23]。特别是实体器官移植术后的患者，赛多孢子菌感染的死亡率可高达 80%[23-24]。但其中专门针对肺移植术后患者的相关研究就比较少，而我国目前未见有关报道。国外研究指出在肺囊性纤维化患者痰液中赛多孢子菌的分离率可以达到 8%，提示该类患者属于肺移植术后赛多孢子菌感染的高危人群[25]，这与本研究的结果相符。肺囊性纤维化在我国尚属罕见，且本例患者基础病为特发性肺纤维化，结合文献复习结果，提示在慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化等肺结构改变或曾长时间使用糖皮质激素的患者，肺移植术术前应常规排查是否有赛多孢子菌的定植，为术后预防性抗真菌方案提供依据。
Husain 等[26]发现实体器官移植术后赛多孢子菌病平均发病时间为 4 个月。但本研究在肺移植术后患者中发现发病时间分布非常不均，提示患者感染的发生也许更应该注意具体化的高危因素。肺移植术后患者长期处于免疫抑制状态，过程中如果发生急性排斥反应需要使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，赛多孢子菌感染的机率就会进一步增加。这也可以解释为何此类患者多表现为全身播散性症状。另外，本研究也发现糖尿病在此类患者中也有相当比例，提示这可能也是赛多孢子菌感染的一个高危因素。
约半数实体器官移植术后患者的赛多孢子菌感染呈全身播散性，当中以呼吸系统累及最为常见，其次是皮肤软组织和中枢神经系统[26]。文献复习得出类似结果，但在肺移植术后患者中骨髓炎也是赛多孢子菌感染的一个常见表现。本例患者以癫痫起病，虽然脑部 MRI 未发现脓肿，但由于未进行增强显影，无法排除患者是否存在脑膜病灶。同时无论是本例患者还是文献复习均发现胸部 CT 以及纤支镜下表现难以将赛多孢子菌感染与曲霉感染鉴别，而真菌感染的标志物如 G 实验等对赛多孢子菌的诊断意义缺乏研究，因此临床诊断就更加依赖于微生物的检查。但赛多孢子菌培养周期偏长，而且形态上容易与曲霉混淆，同时国内检验科人员普遍对该菌缺乏警惕性，这就为临床早期诊断带来困难。文献复习以及本例患者均显示通过 BALF 进行 DNA 测序可以进行准确诊断，这为将来对这类可疑患者提供了一个新的思路。
目前认为赛多孢子菌对两性霉素 B 普遍耐药；在唑类抗真菌药物中，伏立康唑和泊沙康唑均表现出较好的抗菌活性（MIC 分别为 0.12～0.5 μg/mL 和 0.25～1 μg/mL），而伊曲康唑和氟康唑则未见临床获益[27-28]；至于棘白菌素类药物的疗效则缺乏研究。本病例感染的多育赛多孢子菌对卡泊芬净和两性霉素 B 的 MIC 均达到 32 μg/mL，同时对伏立康唑的 MIC 也达到 2 μg/mL，考虑这也是患者抗感染效果不佳的原因之一。正是由于赛多孢子菌的高耐药性，大部分临床医生都会选择联合抗真菌治疗，目前伏立康唑联合特比奈芬的协同作用也得到证实[29-30]。但需要注意的是，对该类患者，早期用药、病灶清除和减少免疫抑制药物也许会更加重要。
综上所述，由于肺移植术后患者赛多孢子菌感染进展迅速，可很快由于多脏器衰竭而死亡，因此临床上应该提高警惕。可联合新型手段做到早期诊断，并选择合适抗感染方案，以期改善这类患者的预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
