引用本文： 张鑫, 董丽霞, 曹洁, 韩雪娇. 急性肺栓塞患者复发的危险因素分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(5): 514-517. doi: 10.7507/1671-6205.201801054 复制
肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是由来自静脉系统/右心的血栓栓子阻塞肺动脉或其分支所致，以肺循环和呼吸功能障碍为主要病理生理特征和临床表现，通常所说的急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）即 PTE。APE 是常见的三大致死性心血管疾病之一[1]，具有高发病率、高病死率、高致残率的特点。随着对肺栓塞认识的提高及诊断手段的进步，其检出率逐年上升。美国每年有 30 万人因患 PTE 死亡，甚至很多病例直到尸检后才明确死因[2]。APE 有一定的复发率，复发后往往需要延长抗凝时程，这极大地加重了社会、家庭医疗负担，且长期抗凝治疗增加了患者大出血风险。因此，对肺栓塞复发的预防胜于治疗，临床医师准确而及时地辨别其复发的危险因素对早期抗凝方案的决策有重要的指导意义。本研究回顾性分析了 169 例 APE 患者的临床资料，探究影响 APE 患者复发的独立危险因素，以期为临床诊疗中减少其复发提供一定的理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 纳入标准
本院 2014 年 1 月至 2015 年 12 月呼吸内科住院患者首次确诊的 APE 患者 169 例，平均年龄（62.9±13.2）岁，其中女 80 例（47.3%），男 89 例（52.7%）。所有患者均符合 2014 版欧洲心脏病学会急性肺血栓栓塞症诊断治疗指南[3]中 APE 诊断标准，经 CT 肺动脉造影或放射性核素肺通气灌注显像而确诊。
1.1.2 复发标准
随访期间有新出现的呼吸困难、胸痛、晕厥，或再次出现下肢不对称性肿胀时，疑诊 APE 复发，完善 CT 肺动脉造影证实有新发肺血管半月形或环形充盈缺损；或肺通气灌注显像有新出现的与胸部 X 线检查不匹配的一个/多个肺叶段局部灌注减低，即诊断为 APE 复发。
1.1.3 排除标准
① 资料不完整、失访患者。② 随访过程中不因治疗并发症死亡的患者。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
169 例患者在确诊 APE 后，根据指南对其进行危险程度分层，接受相应的溶栓和（或）抗凝治疗。所有患者均应用低分子肝素序贯华法林抗凝治疗，依据凝血酶原时间和国际标准化比率数值调整用药剂量，一般国际标准化比率控制在 2.0～3.0（目标值 2.5），记录抗凝疗程。接受治疗后 169 例患者的临床症状和体征均得到有效控制。
1.2.2 观察指标及分组
查阅患者病历收集其基本特征、基础疾病、抗凝治疗是否规范等潜在危险因素。其中，抗凝治疗不规范包括抗凝疗程不足、用药不规律、凝血指标不合格、自行停药或调整用药剂量等不遵医嘱表现。出院后对所有患者来院或电话随访，发病后第 1、3 个月各随访 1 次，之后每 3 个月随访 1 次，至初发 APE 后 2 年（随访至 2017 年 12 月）。记录患者复查指标及临床转归。根据期间 APE 是否复发分为复发组和非复发组。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 24 统计软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x ± s） 表示，组间比较采用两独立样本 t 检验；计数资料以频数或百分数表示，采用 χ2 检验进行组间比较；等级资料采用 Mann-Whitney 秩和检验进行组间比较；采用二元 Logistic 回归分析法分析影响 APE 复发的独立危险因素。计算比值比（OR）和 95% 可信区间（95%CI）。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 复发概率及单因素分析结果
2.1.1 复发概率与人群基本特征分析
随访期间，有 23 例复发，复发率为 13.6%。APE 复发组中平均年龄、体重指数（body mass index，BMI）均高于非复发组，但年龄、性别、BMI 这 3 项人群基本特征在复发组与非复发组之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表 1。
表1
人群基本特征分析
2.1.2 危险因素/合并症单因素分析结果
危险因素/合并症中，严重肺部疾病、长期卧床、恶性肿瘤、免疫系统疾病、特发性肺栓塞（idiopathic pulmonary embolism，iPE）、D-二聚体持续异常 6 项在两组间的差异有统计学意义（P<0.05），即与 APE 复发相关；其余变量如近期手术或创伤史、下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、高血压、糖尿病、妊娠相关等因素在两组间的差异无显著统计学意义（P>0.05）。结果见表 2。
表2
危险因素/合并症单因素分析［例（%）］
2.1.3 抗凝疗程单因素分析结果
抗凝治疗不规范此项危险因素的 P 值为临界值，进一步将初发 APE 后抗凝疗程划分为≤6 个月、6～12 个月、12～24 个月 3 个等级，采用 Mann-Whitney 秩和检验进行组间比较，结果显示复发组与非复发组在初发 APE 后抗凝疗程上的差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表 3。
表3
抗凝疗程对 APE 复发的单因素分析［例（%）］
2.2 多因素非条件 Logistic 回归分析结果
进一步以 APE 是否复发（有=1，无=0）为因变量，以严重肺部疾病、长期卧床、恶性肿瘤、免疫系统疾病、iPE、D-二聚体持续异常（有=1，无=0）为自变量进行多因素非条件 Logistic 回归分析，最终筛选出：恶性肿瘤（OR=8.384，P=0.003）、免疫系统疾病（OR=5.353，P=0.038）、iPE（OR=10.609，P=0.001）为 APE 患者复发的独立危险预测因素。结果见表 4。
表4
多因素 Logistic 回归分析
3 讨论
PTE 与 DVT 合称静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。在北欧，VTE 的发病率为（100～200）/10 万，为仅次于急性冠脉综合征及脑卒中的第三大常见心血管疾病[3]。据报道，初诊为 PTE 的患者 1 个月内死亡率高达 10%～30%，以猝死为首发症状的 PTE 患者占 25%[4]。肺栓塞对公众健康的危害极大，其预后成为大家关注的焦点。栓塞复发、大出血、慢性血栓栓塞性肺动脉高压等均为 APE 的重大不良预后事件，其中栓塞复发是常见的致死原因。Heit 等[5]研究发现，初发静脉血栓栓塞后，尽管严格按照指南的危险分层给予患者有效治疗措施，其停用抗凝药物后最初的 1 年内复发的概率约为 10.1%～12.9%。男性、高龄、免疫系统损伤、持续性右心功能不全、进展期肿瘤、基础心肺疾患等可能与肺栓塞的复发相关。
有研究推测进展期肿瘤与静脉血栓成因之间必定存在着一定的生物学联系，恶性肿瘤患者极易发生静脉血栓栓塞，甚至部分患者以血栓栓塞为首发症状。这可能由于活动期肿瘤细胞产生的促凝物质及细胞因子与体内的单核-巨噬细胞、血小板相互作用，进一步激活凝血和纤溶系统，致使肿瘤患者体内呈高凝状态，此外，肿瘤直接侵犯血管、肿瘤相关治疗以及留置静脉导管等均可造成血管内皮损伤，从而增加血栓形成风险。种种因素均造成恶性肿瘤患者发生血栓栓塞的风险大大增加[6]。据统计，恶性肿瘤患者出现肺栓塞的发生概率是普通人的 4 倍，化疗后概率增加为 6 倍，手术后概率更是呈对数倍增长[7]。恶性肿瘤也使血栓复发风险增加，Hansson 等[8]研究发现，合并恶性肿瘤的 VTE 患者更易复发（RR 1.97，P<0.001）。Hutten 等[9]也指出：接受相同治疗方案的恶性肿瘤患者的 VTE 复发概率是一般患者的 2 倍以上。因此，进展期肿瘤患者发生 VTE 后应在接受严格、定期的风险/获益评估后适当延长抗凝治疗时程。
对人类基因和细胞免疫的研究结果表明，有症状的 VTE 与感染和免疫功能障碍密切相关[10]。T 细胞介导的免疫功能障碍在 VTE 的发病机制中起着重要作用[11]。大部分的免疫介导性疾病与静脉血栓形成的风险增加有关，包括炎症肠病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等均被研究证实与 VTE 的发病风险相关[12]。另外有学者发现，自身免疫性溶血性贫血、免疫血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等均使成人住院患者 VTE 的风险增加[13]。自身免疫性疾病往往是终身疾病，涉及多个器官、系统，免疫功能损伤可能与凝血及纤溶系统密切相关，其作为持续性危险因素使 VTE 复发的风险增高。
缺乏任何已知危险因素的肺栓塞症称为 iPE。相较于伴有已知危险因素的肺栓塞，iPE 更难预防且预后不佳。一项前瞻性队列研究发现，女性的特发性血栓栓塞事件可能与久坐不动这一不良生活习惯有关，久坐不动造成女性发生 VTE 的风险增加了 2 倍以上（HR 2.34，95%CI 1.30～4.20）[14]，Burscher [15]的研究也得到了相同的结论。此外，特发性 VTE 可能是肿瘤的先兆，发生 VTE 后的 1 年内患者被诊断为恶性肿瘤的比例高达 10%[16]。因此，对 iPE 患者的随访观察尤为重要。特发性静脉血栓栓塞患者复发的风险很高，复发性血栓事件更为频繁[17]。研究表明，约一半的初发 iPE 患者存在较高的血栓形成倾向[18]。在部分 iPE 患者中可以检测到遗传缺陷，涉及纤溶异常、血管内皮损伤、凝血机制障碍等相关基因的变异，称为遗传性易栓症。目前，蛋白 C、蛋白 S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏以及凝血因子突变等为比较明确的 VTE 病因[1]。
D-二聚体是交联纤维蛋白的最终降解产物，其对于 APE 的排除诊断意义较大。Tosstto 等[19]研究发现 D-二聚体可以协助判断肺栓塞患者复发风险的高低，停用抗凝药物后 D-二聚体水平升高程度与复发概率呈正相关，本研究也得出 D-二聚体持续阳性与 APE 复发相关（P<0.05），但并不是 APE 复发的独立危险因素（OR=3.691，P=0.071），这可能与 D-二聚体虽敏感性高，但特异性较低相关，其值受感染、肿瘤、药物使用及原发疾患等因素的影响大，因此 D-二聚体持续阳性并不能作为预测再栓塞风险的唯一参考，应与其他因素综合评估后，方有助于抗凝时程的决策。国内众多研究表明不规范的抗凝治疗会显著增加 VTE 的复发风险，本研究结果中此项危险因素的 P 值为临界值。抗凝疗程不足是其重要方面，但本研究中复发组与非复发组在抗凝疗程上的差异无统计学意义，这可能与本研究样本量较小以及患者的个体化差异有关。期待今后会有更多更严谨的前瞻性队列研究为抗凝疗程的科学制定提供强有力的循证依据。
综上所述，本研究表明 APE 患者有较高的栓塞复发率，恶性肿瘤、免疫系统疾病以及 iPE 是其复发的独立危险预测因素，因此临床医师需要对此类患者进行定期的风险/获益评估后制定个体化抗凝治疗方案。本研究纳入了十余项潜在的危险因素，所得结论对于临床工作中肺栓塞患者个体化抗凝方案的制定具有一定的指导意义。然而本文为回顾性研究，样本量有限且随访时间尚短，难免存在选择偏倚，进而对结论造成一定的影响。目前在 VTE 的病因机制、危险因素上依旧存在许多未知，因此，VTE 的诊疗需要更加规范，VTE 的研究需要在各个学科的参与下进一步深入。
肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是由来自静脉系统/右心的血栓栓子阻塞肺动脉或其分支所致，以肺循环和呼吸功能障碍为主要病理生理特征和临床表现，通常所说的急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）即 PTE。APE 是常见的三大致死性心血管疾病之一[1]，具有高发病率、高病死率、高致残率的特点。随着对肺栓塞认识的提高及诊断手段的进步，其检出率逐年上升。美国每年有 30 万人因患 PTE 死亡，甚至很多病例直到尸检后才明确死因[2]。APE 有一定的复发率，复发后往往需要延长抗凝时程，这极大地加重了社会、家庭医疗负担，且长期抗凝治疗增加了患者大出血风险。因此，对肺栓塞复发的预防胜于治疗，临床医师准确而及时地辨别其复发的危险因素对早期抗凝方案的决策有重要的指导意义。本研究回顾性分析了 169 例 APE 患者的临床资料，探究影响 APE 患者复发的独立危险因素，以期为临床诊疗中减少其复发提供一定的理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 纳入标准
本院 2014 年 1 月至 2015 年 12 月呼吸内科住院患者首次确诊的 APE 患者 169 例，平均年龄（62.9±13.2）岁，其中女 80 例（47.3%），男 89 例（52.7%）。所有患者均符合 2014 版欧洲心脏病学会急性肺血栓栓塞症诊断治疗指南[3]中 APE 诊断标准，经 CT 肺动脉造影或放射性核素肺通气灌注显像而确诊。
1.1.2 复发标准
随访期间有新出现的呼吸困难、胸痛、晕厥，或再次出现下肢不对称性肿胀时，疑诊 APE 复发，完善 CT 肺动脉造影证实有新发肺血管半月形或环形充盈缺损；或肺通气灌注显像有新出现的与胸部 X 线检查不匹配的一个/多个肺叶段局部灌注减低，即诊断为 APE 复发。
1.1.3 排除标准
① 资料不完整、失访患者。② 随访过程中不因治疗并发症死亡的患者。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
169 例患者在确诊 APE 后，根据指南对其进行危险程度分层，接受相应的溶栓和（或）抗凝治疗。所有患者均应用低分子肝素序贯华法林抗凝治疗，依据凝血酶原时间和国际标准化比率数值调整用药剂量，一般国际标准化比率控制在 2.0～3.0（目标值 2.5），记录抗凝疗程。接受治疗后 169 例患者的临床症状和体征均得到有效控制。
1.2.2 观察指标及分组
查阅患者病历收集其基本特征、基础疾病、抗凝治疗是否规范等潜在危险因素。其中，抗凝治疗不规范包括抗凝疗程不足、用药不规律、凝血指标不合格、自行停药或调整用药剂量等不遵医嘱表现。出院后对所有患者来院或电话随访，发病后第 1、3 个月各随访 1 次，之后每 3 个月随访 1 次，至初发 APE 后 2 年（随访至 2017 年 12 月）。记录患者复查指标及临床转归。根据期间 APE 是否复发分为复发组和非复发组。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 24 统计软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x ± s） 表示，组间比较采用两独立样本 t 检验；计数资料以频数或百分数表示，采用 χ2 检验进行组间比较；等级资料采用 Mann-Whitney 秩和检验进行组间比较；采用二元 Logistic 回归分析法分析影响 APE 复发的独立危险因素。计算比值比（OR）和 95% 可信区间（95%CI）。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 复发概率及单因素分析结果
2.1.1 复发概率与人群基本特征分析
随访期间，有 23 例复发，复发率为 13.6%。APE 复发组中平均年龄、体重指数（body mass index，BMI）均高于非复发组，但年龄、性别、BMI 这 3 项人群基本特征在复发组与非复发组之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表 1。
表1
人群基本特征分析
2.1.2 危险因素/合并症单因素分析结果
危险因素/合并症中，严重肺部疾病、长期卧床、恶性肿瘤、免疫系统疾病、特发性肺栓塞（idiopathic pulmonary embolism，iPE）、D-二聚体持续异常 6 项在两组间的差异有统计学意义（P<0.05），即与 APE 复发相关；其余变量如近期手术或创伤史、下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、高血压、糖尿病、妊娠相关等因素在两组间的差异无显著统计学意义（P>0.05）。结果见表 2。
表2
危险因素/合并症单因素分析［例（%）］
2.1.3 抗凝疗程单因素分析结果
抗凝治疗不规范此项危险因素的 P 值为临界值，进一步将初发 APE 后抗凝疗程划分为≤6 个月、6～12 个月、12～24 个月 3 个等级，采用 Mann-Whitney 秩和检验进行组间比较，结果显示复发组与非复发组在初发 APE 后抗凝疗程上的差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表 3。
表3
抗凝疗程对 APE 复发的单因素分析［例（%）］
2.2 多因素非条件 Logistic 回归分析结果
进一步以 APE 是否复发（有=1，无=0）为因变量，以严重肺部疾病、长期卧床、恶性肿瘤、免疫系统疾病、iPE、D-二聚体持续异常（有=1，无=0）为自变量进行多因素非条件 Logistic 回归分析，最终筛选出：恶性肿瘤（OR=8.384，P=0.003）、免疫系统疾病（OR=5.353，P=0.038）、iPE（OR=10.609，P=0.001）为 APE 患者复发的独立危险预测因素。结果见表 4。
表4
多因素 Logistic 回归分析
3 讨论
PTE 与 DVT 合称静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。在北欧，VTE 的发病率为（100～200）/10 万，为仅次于急性冠脉综合征及脑卒中的第三大常见心血管疾病[3]。据报道，初诊为 PTE 的患者 1 个月内死亡率高达 10%～30%，以猝死为首发症状的 PTE 患者占 25%[4]。肺栓塞对公众健康的危害极大，其预后成为大家关注的焦点。栓塞复发、大出血、慢性血栓栓塞性肺动脉高压等均为 APE 的重大不良预后事件，其中栓塞复发是常见的致死原因。Heit 等[5]研究发现，初发静脉血栓栓塞后，尽管严格按照指南的危险分层给予患者有效治疗措施，其停用抗凝药物后最初的 1 年内复发的概率约为 10.1%～12.9%。男性、高龄、免疫系统损伤、持续性右心功能不全、进展期肿瘤、基础心肺疾患等可能与肺栓塞的复发相关。
有研究推测进展期肿瘤与静脉血栓成因之间必定存在着一定的生物学联系，恶性肿瘤患者极易发生静脉血栓栓塞，甚至部分患者以血栓栓塞为首发症状。这可能由于活动期肿瘤细胞产生的促凝物质及细胞因子与体内的单核-巨噬细胞、血小板相互作用，进一步激活凝血和纤溶系统，致使肿瘤患者体内呈高凝状态，此外，肿瘤直接侵犯血管、肿瘤相关治疗以及留置静脉导管等均可造成血管内皮损伤，从而增加血栓形成风险。种种因素均造成恶性肿瘤患者发生血栓栓塞的风险大大增加[6]。据统计，恶性肿瘤患者出现肺栓塞的发生概率是普通人的 4 倍，化疗后概率增加为 6 倍，手术后概率更是呈对数倍增长[7]。恶性肿瘤也使血栓复发风险增加，Hansson 等[8]研究发现，合并恶性肿瘤的 VTE 患者更易复发（RR 1.97，P<0.001）。Hutten 等[9]也指出：接受相同治疗方案的恶性肿瘤患者的 VTE 复发概率是一般患者的 2 倍以上。因此，进展期肿瘤患者发生 VTE 后应在接受严格、定期的风险/获益评估后适当延长抗凝治疗时程。
对人类基因和细胞免疫的研究结果表明，有症状的 VTE 与感染和免疫功能障碍密切相关[10]。T 细胞介导的免疫功能障碍在 VTE 的发病机制中起着重要作用[11]。大部分的免疫介导性疾病与静脉血栓形成的风险增加有关，包括炎症肠病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等均被研究证实与 VTE 的发病风险相关[12]。另外有学者发现，自身免疫性溶血性贫血、免疫血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等均使成人住院患者 VTE 的风险增加[13]。自身免疫性疾病往往是终身疾病，涉及多个器官、系统，免疫功能损伤可能与凝血及纤溶系统密切相关，其作为持续性危险因素使 VTE 复发的风险增高。
缺乏任何已知危险因素的肺栓塞症称为 iPE。相较于伴有已知危险因素的肺栓塞，iPE 更难预防且预后不佳。一项前瞻性队列研究发现，女性的特发性血栓栓塞事件可能与久坐不动这一不良生活习惯有关，久坐不动造成女性发生 VTE 的风险增加了 2 倍以上（HR 2.34，95%CI 1.30～4.20）[14]，Burscher [15]的研究也得到了相同的结论。此外，特发性 VTE 可能是肿瘤的先兆，发生 VTE 后的 1 年内患者被诊断为恶性肿瘤的比例高达 10%[16]。因此，对 iPE 患者的随访观察尤为重要。特发性静脉血栓栓塞患者复发的风险很高，复发性血栓事件更为频繁[17]。研究表明，约一半的初发 iPE 患者存在较高的血栓形成倾向[18]。在部分 iPE 患者中可以检测到遗传缺陷，涉及纤溶异常、血管内皮损伤、凝血机制障碍等相关基因的变异，称为遗传性易栓症。目前，蛋白 C、蛋白 S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏以及凝血因子突变等为比较明确的 VTE 病因[1]。
D-二聚体是交联纤维蛋白的最终降解产物，其对于 APE 的排除诊断意义较大。Tosstto 等[19]研究发现 D-二聚体可以协助判断肺栓塞患者复发风险的高低，停用抗凝药物后 D-二聚体水平升高程度与复发概率呈正相关，本研究也得出 D-二聚体持续阳性与 APE 复发相关（P<0.05），但并不是 APE 复发的独立危险因素（OR=3.691，P=0.071），这可能与 D-二聚体虽敏感性高，但特异性较低相关，其值受感染、肿瘤、药物使用及原发疾患等因素的影响大，因此 D-二聚体持续阳性并不能作为预测再栓塞风险的唯一参考，应与其他因素综合评估后，方有助于抗凝时程的决策。国内众多研究表明不规范的抗凝治疗会显著增加 VTE 的复发风险，本研究结果中此项危险因素的 P 值为临界值。抗凝疗程不足是其重要方面，但本研究中复发组与非复发组在抗凝疗程上的差异无统计学意义，这可能与本研究样本量较小以及患者的个体化差异有关。期待今后会有更多更严谨的前瞻性队列研究为抗凝疗程的科学制定提供强有力的循证依据。
综上所述，本研究表明 APE 患者有较高的栓塞复发率，恶性肿瘤、免疫系统疾病以及 iPE 是其复发的独立危险预测因素，因此临床医师需要对此类患者进行定期的风险/获益评估后制定个体化抗凝治疗方案。本研究纳入了十余项潜在的危险因素，所得结论对于临床工作中肺栓塞患者个体化抗凝方案的制定具有一定的指导意义。然而本文为回顾性研究，样本量有限且随访时间尚短，难免存在选择偏倚，进而对结论造成一定的影响。目前在 VTE 的病因机制、危险因素上依旧存在许多未知，因此，VTE 的诊疗需要更加规范，VTE 的研究需要在各个学科的参与下进一步深入。
