引用本文： 曾庆萃, 龙怀聪, 王玉霞. 临床诊断肺肿瘤血栓栓塞性微血管病一例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(3): 279-284. doi: 10.7507/1671-6205.201709049 复制
肺肿瘤血栓栓塞性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是一种转移性肿瘤少见而致命的并发症，该病出现于肿瘤患者，临床上表现为肺动脉高压，但缺乏肺动脉栓塞证据，因疾病表现及相关检查无特异性，且患者病情危重进展迅速，常常在临床中得不到及时诊断。我科收治 1 例临床诊断的 PTTM 患者，现结合相关文献复习进行总结，以提高对该病的认识。
1 临床资料
患者，女，62 岁。因“心悸气促 3 个月，咯血 4 d”于 2017 年 7 月 27 日入院。入院前 3 个月患者无明显诱因逐渐出现活动后心悸气促，6 月 24 日门诊行肺部 CT 未见明显异常，查肿瘤标志物糖类抗原 19-9 升高至 320 U/ml。7 月 3 日因胸闷伴心悸气促加重于我院心内科短暂住院，7 月 4 日复查胸部 CT，见双下肺基底段出现少量间质改变及主动脉弓旁肿大淋巴结，均为非特异性改变。当日行心脏彩超提示右心房 44 mm×35 mm，右心室 20 mm，左心房 37 mm，左心室 48 mm，肺动脉收缩压 19.36 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。心电图提示窦性心律，心率 71 次/min，V3-V5 低平。血常规、肝肾功、心肌酶学等正常，患者于 7 月 5 日出院。出院后患者仍感觉心悸气促未减轻。入院前 4 d 开始出现咯血，为暗红色血痰。门诊行纤维支气管镜检查，气管内未见明显炎症反应及新生物，痰结核 DNA 阴性。为进一步明确诊断收入我科。既往身体健康，否认肿瘤病史及风湿免疫类疾病。
入院查体：体温 36.8 ℃，脉搏 90 次/min，呼吸 20 次/min，BP 110/70 mm Hg。全身无皮疹，浅表淋巴结未扪及肿大，颈静脉稍充盈，肝颈征阴性，双肺呼吸音清晰，未闻及明显干湿啰音，心脏可闻及第二心音稍亢进，未闻及明显杂音，腹部软，无压痛，双下肢轻度水肿，神经系统无异常发现。
入院后患者血红蛋白及血小板均持续下降，而胆红素进行性增加（表 1、2）。8 月 1 日外周血涂片查见大量晚幼红细胞（20/100 白细胞）及红细胞碎片及聚集的血小板。免疫全套检查：抗核抗体、抗可提取的核抗原抗体谱、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体及抗人球蛋白试验（Coombs 试验）均为阴性，血管性血友病因子抗原降低，血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性正常。
7 月 28 日患者无明显诱因突然出现氧饱和度下降到 80%，心悸气促较入院前明显加重，予以面罩吸氧（氧浓度约 40%），氧饱和度可维持在 92% 左右。2017 年 7 月 31 日行肺部计算机体层摄影血管造影（computed tomography angiography，CTA）检查未见确切肺梗死征象（图 1），胸椎可见肿瘤性病灶，考虑转移性可能大（图 2），肺窗见磨玻璃影及右肺胸膜下间质改变（图 3 a），纵隔窗可见主动脉弓旁肿大淋巴结，短径约 1.2 cm（图 3b），右心明显膨隆，左心室被压缩（图 3c）。夜间患者心悸气促进一步加重，呼吸频率达到 30 余次/min，给予无创呼吸机辅助通气。8 月 1 日呼吸频率超过 40 次/min，予以气管插管呼吸机辅助通气。患者全身湿冷呈休克血压，持续泵入去甲肾上腺素，急诊床旁心脏彩超提示：右心房 62 mm×48 mm，右心室 31 mm，左心房 37 mm，左心室 35 mm，左室被压缩成“D”字样改变，肺动脉收缩压增加到 79.21 mm Hg。床旁安置脉搏指示连续心排血量（pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO）监测发现心指数 1.6～2.2 L/（min·m2），而舒张末期容积指数 786～820 ml/m2为正常或偏高。心脏彩超和 PiCCO 监测均提示休克类型为梗阻性休克。此后患者出现室性心动过速、心室纤颤，予以心肺复苏等抢救治疗，治疗无效并于当日死亡。患者家属拒绝尸检，死亡原因分析为临床诊断 PTTM 引起的急性肺动脉高压及梗阻性休克。
表1
住院期间患者肝肾功能变化
表2
住院期间患者血常规及 D-二聚体变化
图1
肺部 CTA 像
未见确切肺动脉充盈缺损征象
图2
椎骨及胸骨 CT 检查像
见弥漫性增殖病灶，考虑为肿瘤转移病灶（黑箭）
图3
胸部 CT 检查像
a. 肺窗，右肺胸膜下可见少量间质改变（黑箭）；b. 纵隔窗，见主动脉弓旁肿大淋巴结（白箭）；c. 右心明显膨隆，左心室（黑箭）被压缩
2 文献复习
以“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy；PTTM；microangiopathy”为检索词在 PubMed 对英文文献进行检索，以“肺肿瘤血栓性微血管病”为检索词在万方数据库对中文文献进行检索，检索 1990～2017 年文献，获得的临床文献报道均为英文文献[1-56]。共检索到 PTTM 患者 92 例。收集相关临床资料并应用 SPSS 20.0 进行分析，正态分布数据以均数±标准差（
±s）表示，非正态分布数据以中位数表示。
2.1 一般信息
92 例患者中，女 39 例，男 53 例，年龄 23～80 岁，平均年龄（51.2±16.7）岁。原发灶中来源最多的是胃部共有 42 例，其次是乳腺 13 例，肺部 6 例，膀胱输尿管 5 例，卵巢 3 例，胰腺 3 例，食管 3 例，来源不清 6 例，其余 11 例。
2.2 临床表现
在住院的主诉中，咳嗽合并进行性气促有 65 例，占 70.65%；与肿瘤原发或转移灶相关的症状有 22 例，占 23.91%；咯血 5 例，占 5.43%。所有的病例在住院过程中都存在不同程度氧饱和度下降。住院期间有血小板减少者 62 例，占 67.39%。其中，从外周血中查见破碎红细胞，诊断为微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）者 32 例，出现弥漫性血管内凝血者 36 例。
2.3 辅助检查
90 例行胸部 CT 检查，均提示非特异性改变。其中，磨玻璃影 68 例，呈小叶中心性结节及树芽征 54 例，小叶间隔增粗、胸膜下线、支气管血管束增粗等间质改变 48 例，实变影 2 例，实变病灶经尸体解剖多证实为肺出血梗死区。纵隔淋巴结增大 36 例。除 2 例因猝死，未行肺部 CTA 或肺动脉造影外，其余病例均行上述检查，排除了肺动脉栓塞。36 例行肺血流灌注检查，均提示不同程度肺血流灌注减少区，其中部分同时行通气/血流灌注均未发现明显异常。行心脏彩超检查 80 例，其中提示右心显著膨隆，左心被压缩，呈现梗阻性改变的 64 例，有肺动脉高压但没有呈现梗阻性改变的 16 例。12 例行肺动脉漂浮导管，监测到肺动脉压显著升高。所有的病例临床或病检都发现肿瘤转移病灶。
2.4 确诊方法
58 例为患者死亡后行尸体解剖回顾性研究发现，34 例在患者死亡前诊断。死亡前诊断者中 17 例为临床诊断，其中 8 例仅根据临床表现获得诊断，9 例根据临床表现和肺动脉漂浮导管中获取的血液中得到肿瘤细胞证据获得诊断。17 例为确诊病例，其中经支气管活检 13 例，经胸腔镜肺活检 4 例。
2.5 治疗及预后
所有患者均接受不同方式的氧疗。46 例患者行抗凝治疗。32 例患者接受包括波生坦、依前列醇等抗肺动脉高压药物治疗。13 例患者针对原发或转移肿瘤行相关化疗或靶向治疗，其中 4 例症状及肺动脉压力有所好转，但存活期也仅有 3 个月到 2 年，其余短期内死亡。除去上述 4 例经化疗后症状减轻的患者，其余患者从住院到死亡的平均时间为（14.9±10.9）d。
3 讨论
到目前为止国际上对于 PTTM 还没有明确的诊断标准。PTTM 金标准是组织病理学结果，目前报道的获取病理学证据的方法包括经支气管肺活检、胸腔镜直视下肺切除等，但临床中这部分患者病情发展迅猛且极其危重，常常不能承受或来不及进行上述有创检查，故生前确诊率很低[1]，因此国外也有文献仅根据临床表现及辅助检查报道的 PTTM 的个案[6-9]。综合现有的对本病的报道，我们总结出临床上诊断该病的以下特点：（1）有肿瘤或肿瘤转移的临床证据。（2）有血栓性微血管疾病的证据。肺部是微血管疾病累及的主要靶器官，但要排除自身免疫疾病引起的血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）[5]。（3）出现亚急性或急性肺动脉高压，但要排除各种原因引起的肺栓塞。（4）患者预后差，常死于肺动脉高压引起的梗阻性休克或/和低氧血症[1]。本例患者临床诊断 PTTM 有以下依据：（1）有肿瘤椎骨转移的证据。（2）有血栓性微血管疾病的一系列临床表现，包括 MAHA、血小板进行性减少、肺微循环受累。患者在短期内红细胞及血红蛋白显著下降，同时胆红素迅速升高且以间接胆红素为主，外周血查见大量晚幼红细胞及红细胞碎片，同时肺部 CTA 检查排除了肺动脉病变。（3）肺动脉压在短期内迅速升高，从 19.36 mm Hg 升高至 79.21 mm Hg。（4）床旁心脏彩超和肺部 CTA 检查显示左心室被极度压缩以及 PiCCO 监测提示的心输出量显著降低，均表明患者死于短期内进行性发展的肺动脉高压所引起的梗阻性休克。我们排除 TTP 诊断，基于以下三个方面：（1）TTP 多继发于自身免疫性疾病，但患者免疫全套检查正常，Coombs 试验阴性，无自身免疫疾病证据；（2）TTP 均存在不同程度 ADAMTS13 活性下降，但患者正常；（3）TTP 属于系统性疾病，常累及多个脏器，尤其是肾脏，而少见于肺，PTTM 则主要累及肺部。但该研究中也存在不足，患者因为病情危重未行病理学检查，也没能进行尸检。
PTTM 是一种少见的发生于转移性肿瘤患者的致命性微血管病变，主要累及肺，是肿瘤细胞转移到肺微血管系统，黏附在血管内皮，激活凝血系统，释放出炎性介质和生长因子，导致局部血小板和纤维性微栓子的沉积、血管内膜肌纤维细胞的增殖和平滑肌细胞的移位[15]。上述过程造成弥漫性的肺微循环系统管腔的狭窄和肺血管阻力的增加，导致肺动脉高压[4]。本患者出现的破碎红细胞，血小板数量下降，考虑为血液流经狭窄的肺部微血管后造成的红细胞机械性破坏及血小板聚集。
PTTM 几乎没有有效的治疗手段，预后差，早期针对原发肿瘤的治疗可能是 PTTM 的一线治疗[11]，但是即使积极的针对原发病及转移灶进行了化放疗等治疗，患者的生存期并没有延长[7]。目前研究发现 PTTM 的发病与血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等生长因子有关[12-13]，早期接受针对这些生长因子靶向治疗的患者的生存期可能会延长[14]。
临床中有高凝危险因素的肿瘤患者突然出现一系列急性肺动脉高压的表现很容易联想到急性肺栓塞，而另一类罕见的肺微血管疾病即 PTTM 也应考虑。我们检索到的 PTTM 的病案报道均为国外文献，中文文献目前还没有报道，因此有重要的临床意义。遗憾的是本例患者病情危重，不能耐受活检手术，没有获得组织学证据。
综上所述，PTTM 是一种罕见的引起肺动脉高压的微血管疾病，对于排除了肺栓塞并且有血栓性微血管疾病证据的肿瘤患者应考虑 PTTM。
肺肿瘤血栓栓塞性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是一种转移性肿瘤少见而致命的并发症，该病出现于肿瘤患者，临床上表现为肺动脉高压，但缺乏肺动脉栓塞证据，因疾病表现及相关检查无特异性，且患者病情危重进展迅速，常常在临床中得不到及时诊断。我科收治 1 例临床诊断的 PTTM 患者，现结合相关文献复习进行总结，以提高对该病的认识。
1 临床资料
患者，女，62 岁。因“心悸气促 3 个月，咯血 4 d”于 2017 年 7 月 27 日入院。入院前 3 个月患者无明显诱因逐渐出现活动后心悸气促，6 月 24 日门诊行肺部 CT 未见明显异常，查肿瘤标志物糖类抗原 19-9 升高至 320 U/ml。7 月 3 日因胸闷伴心悸气促加重于我院心内科短暂住院，7 月 4 日复查胸部 CT，见双下肺基底段出现少量间质改变及主动脉弓旁肿大淋巴结，均为非特异性改变。当日行心脏彩超提示右心房 44 mm×35 mm，右心室 20 mm，左心房 37 mm，左心室 48 mm，肺动脉收缩压 19.36 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。心电图提示窦性心律，心率 71 次/min，V3-V5 低平。血常规、肝肾功、心肌酶学等正常，患者于 7 月 5 日出院。出院后患者仍感觉心悸气促未减轻。入院前 4 d 开始出现咯血，为暗红色血痰。门诊行纤维支气管镜检查，气管内未见明显炎症反应及新生物，痰结核 DNA 阴性。为进一步明确诊断收入我科。既往身体健康，否认肿瘤病史及风湿免疫类疾病。
入院查体：体温 36.8 ℃，脉搏 90 次/min，呼吸 20 次/min，BP 110/70 mm Hg。全身无皮疹，浅表淋巴结未扪及肿大，颈静脉稍充盈，肝颈征阴性，双肺呼吸音清晰，未闻及明显干湿啰音，心脏可闻及第二心音稍亢进，未闻及明显杂音，腹部软，无压痛，双下肢轻度水肿，神经系统无异常发现。
入院后患者血红蛋白及血小板均持续下降，而胆红素进行性增加（表 1、2）。8 月 1 日外周血涂片查见大量晚幼红细胞（20/100 白细胞）及红细胞碎片及聚集的血小板。免疫全套检查：抗核抗体、抗可提取的核抗原抗体谱、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体及抗人球蛋白试验（Coombs 试验）均为阴性，血管性血友病因子抗原降低，血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性正常。
7 月 28 日患者无明显诱因突然出现氧饱和度下降到 80%，心悸气促较入院前明显加重，予以面罩吸氧（氧浓度约 40%），氧饱和度可维持在 92% 左右。2017 年 7 月 31 日行肺部计算机体层摄影血管造影（computed tomography angiography，CTA）检查未见确切肺梗死征象（图 1），胸椎可见肿瘤性病灶，考虑转移性可能大（图 2），肺窗见磨玻璃影及右肺胸膜下间质改变（图 3 a），纵隔窗可见主动脉弓旁肿大淋巴结，短径约 1.2 cm（图 3b），右心明显膨隆，左心室被压缩（图 3c）。夜间患者心悸气促进一步加重，呼吸频率达到 30 余次/min，给予无创呼吸机辅助通气。8 月 1 日呼吸频率超过 40 次/min，予以气管插管呼吸机辅助通气。患者全身湿冷呈休克血压，持续泵入去甲肾上腺素，急诊床旁心脏彩超提示：右心房 62 mm×48 mm，右心室 31 mm，左心房 37 mm，左心室 35 mm，左室被压缩成“D”字样改变，肺动脉收缩压增加到 79.21 mm Hg。床旁安置脉搏指示连续心排血量（pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO）监测发现心指数 1.6～2.2 L/（min·m2），而舒张末期容积指数 786～820 ml/m2为正常或偏高。心脏彩超和 PiCCO 监测均提示休克类型为梗阻性休克。此后患者出现室性心动过速、心室纤颤，予以心肺复苏等抢救治疗，治疗无效并于当日死亡。患者家属拒绝尸检，死亡原因分析为临床诊断 PTTM 引起的急性肺动脉高压及梗阻性休克。
表1
住院期间患者肝肾功能变化
表2
住院期间患者血常规及 D-二聚体变化
图1
肺部 CTA 像
未见确切肺动脉充盈缺损征象
图2
椎骨及胸骨 CT 检查像
见弥漫性增殖病灶，考虑为肿瘤转移病灶（黑箭）
图3
胸部 CT 检查像
a. 肺窗，右肺胸膜下可见少量间质改变（黑箭）；b. 纵隔窗，见主动脉弓旁肿大淋巴结（白箭）；c. 右心明显膨隆，左心室（黑箭）被压缩
2 文献复习
以“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy；PTTM；microangiopathy”为检索词在 PubMed 对英文文献进行检索，以“肺肿瘤血栓性微血管病”为检索词在万方数据库对中文文献进行检索，检索 1990～2017 年文献，获得的临床文献报道均为英文文献[1-56]。共检索到 PTTM 患者 92 例。收集相关临床资料并应用 SPSS 20.0 进行分析，正态分布数据以均数±标准差（
±s）表示，非正态分布数据以中位数表示。
2.1 一般信息
92 例患者中，女 39 例，男 53 例，年龄 23～80 岁，平均年龄（51.2±16.7）岁。原发灶中来源最多的是胃部共有 42 例，其次是乳腺 13 例，肺部 6 例，膀胱输尿管 5 例，卵巢 3 例，胰腺 3 例，食管 3 例，来源不清 6 例，其余 11 例。
2.2 临床表现
在住院的主诉中，咳嗽合并进行性气促有 65 例，占 70.65%；与肿瘤原发或转移灶相关的症状有 22 例，占 23.91%；咯血 5 例，占 5.43%。所有的病例在住院过程中都存在不同程度氧饱和度下降。住院期间有血小板减少者 62 例，占 67.39%。其中，从外周血中查见破碎红细胞，诊断为微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）者 32 例，出现弥漫性血管内凝血者 36 例。
2.3 辅助检查
90 例行胸部 CT 检查，均提示非特异性改变。其中，磨玻璃影 68 例，呈小叶中心性结节及树芽征 54 例，小叶间隔增粗、胸膜下线、支气管血管束增粗等间质改变 48 例，实变影 2 例，实变病灶经尸体解剖多证实为肺出血梗死区。纵隔淋巴结增大 36 例。除 2 例因猝死，未行肺部 CTA 或肺动脉造影外，其余病例均行上述检查，排除了肺动脉栓塞。36 例行肺血流灌注检查，均提示不同程度肺血流灌注减少区，其中部分同时行通气/血流灌注均未发现明显异常。行心脏彩超检查 80 例，其中提示右心显著膨隆，左心被压缩，呈现梗阻性改变的 64 例，有肺动脉高压但没有呈现梗阻性改变的 16 例。12 例行肺动脉漂浮导管，监测到肺动脉压显著升高。所有的病例临床或病检都发现肿瘤转移病灶。
2.4 确诊方法
58 例为患者死亡后行尸体解剖回顾性研究发现，34 例在患者死亡前诊断。死亡前诊断者中 17 例为临床诊断，其中 8 例仅根据临床表现获得诊断，9 例根据临床表现和肺动脉漂浮导管中获取的血液中得到肿瘤细胞证据获得诊断。17 例为确诊病例，其中经支气管活检 13 例，经胸腔镜肺活检 4 例。
2.5 治疗及预后
所有患者均接受不同方式的氧疗。46 例患者行抗凝治疗。32 例患者接受包括波生坦、依前列醇等抗肺动脉高压药物治疗。13 例患者针对原发或转移肿瘤行相关化疗或靶向治疗，其中 4 例症状及肺动脉压力有所好转，但存活期也仅有 3 个月到 2 年，其余短期内死亡。除去上述 4 例经化疗后症状减轻的患者，其余患者从住院到死亡的平均时间为（14.9±10.9）d。
3 讨论
到目前为止国际上对于 PTTM 还没有明确的诊断标准。PTTM 金标准是组织病理学结果，目前报道的获取病理学证据的方法包括经支气管肺活检、胸腔镜直视下肺切除等，但临床中这部分患者病情发展迅猛且极其危重，常常不能承受或来不及进行上述有创检查，故生前确诊率很低[1]，因此国外也有文献仅根据临床表现及辅助检查报道的 PTTM 的个案[6-9]。综合现有的对本病的报道，我们总结出临床上诊断该病的以下特点：（1）有肿瘤或肿瘤转移的临床证据。（2）有血栓性微血管疾病的证据。肺部是微血管疾病累及的主要靶器官，但要排除自身免疫疾病引起的血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）[5]。（3）出现亚急性或急性肺动脉高压，但要排除各种原因引起的肺栓塞。（4）患者预后差，常死于肺动脉高压引起的梗阻性休克或/和低氧血症[1]。本例患者临床诊断 PTTM 有以下依据：（1）有肿瘤椎骨转移的证据。（2）有血栓性微血管疾病的一系列临床表现，包括 MAHA、血小板进行性减少、肺微循环受累。患者在短期内红细胞及血红蛋白显著下降，同时胆红素迅速升高且以间接胆红素为主，外周血查见大量晚幼红细胞及红细胞碎片，同时肺部 CTA 检查排除了肺动脉病变。（3）肺动脉压在短期内迅速升高，从 19.36 mm Hg 升高至 79.21 mm Hg。（4）床旁心脏彩超和肺部 CTA 检查显示左心室被极度压缩以及 PiCCO 监测提示的心输出量显著降低，均表明患者死于短期内进行性发展的肺动脉高压所引起的梗阻性休克。我们排除 TTP 诊断，基于以下三个方面：（1）TTP 多继发于自身免疫性疾病，但患者免疫全套检查正常，Coombs 试验阴性，无自身免疫疾病证据；（2）TTP 均存在不同程度 ADAMTS13 活性下降，但患者正常；（3）TTP 属于系统性疾病，常累及多个脏器，尤其是肾脏，而少见于肺，PTTM 则主要累及肺部。但该研究中也存在不足，患者因为病情危重未行病理学检查，也没能进行尸检。
PTTM 是一种少见的发生于转移性肿瘤患者的致命性微血管病变，主要累及肺，是肿瘤细胞转移到肺微血管系统，黏附在血管内皮，激活凝血系统，释放出炎性介质和生长因子，导致局部血小板和纤维性微栓子的沉积、血管内膜肌纤维细胞的增殖和平滑肌细胞的移位[15]。上述过程造成弥漫性的肺微循环系统管腔的狭窄和肺血管阻力的增加，导致肺动脉高压[4]。本患者出现的破碎红细胞，血小板数量下降，考虑为血液流经狭窄的肺部微血管后造成的红细胞机械性破坏及血小板聚集。
PTTM 几乎没有有效的治疗手段，预后差，早期针对原发肿瘤的治疗可能是 PTTM 的一线治疗[11]，但是即使积极的针对原发病及转移灶进行了化放疗等治疗，患者的生存期并没有延长[7]。目前研究发现 PTTM 的发病与血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等生长因子有关[12-13]，早期接受针对这些生长因子靶向治疗的患者的生存期可能会延长[14]。
临床中有高凝危险因素的肿瘤患者突然出现一系列急性肺动脉高压的表现很容易联想到急性肺栓塞，而另一类罕见的肺微血管疾病即 PTTM 也应考虑。我们检索到的 PTTM 的病案报道均为国外文献，中文文献目前还没有报道，因此有重要的临床意义。遗憾的是本例患者病情危重，不能耐受活检手术，没有获得组织学证据。
综上所述，PTTM 是一种罕见的引起肺动脉高压的微血管疾病，对于排除了肺栓塞并且有血栓性微血管疾病证据的肿瘤患者应考虑 PTTM。
