引用本文： 夏洪韬, 曹霖, 何正光, 陈亮, 敬毅, 龚宇, 何洋, 刘涛, 赵川, 李毅, 梁宗安. 四川省首发六例人感染 H7N9 禽流感重症患者的临床特征分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(2): 103-108. doi: 10.7507/1671-6205.201702024 复制
自 2013 年春季我国上海首次发现人感染 H7N9 禽流感[1]以来，中国内地每年春季均有区域性流行，目前已经历第五波疫情，四川省此前尚无确诊 H7N9 病例报道。2017 年 1 月 25 日四川省遂宁市中心医院首次确诊 1 例人感染 H7N9 禽流感病例以来，三周内共确诊 6 例患者，均为重症。为了总结适合基层医院实施的早期诊断、早期治疗方案，我们对 6 例重症患者的诊治经过进行分析总结，以期找出其发病的共同临床特征。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组 6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者为自 2013 年 H7N9 疫情出现以来四川省首发，地域分布呈现多点散发态势：遂宁市蓬溪县 3 例，射洪县 1 例，大英县 1 例，毗邻的中江县仓山镇 1 例。其中，男 5 例，女 1 例，年龄 48～75 岁，平均年龄（58.8±8.9）岁，中位年龄 57.5 岁。发病至入院时间平均天数为（6.5±2.7）d，发病至服用奥司他韦时间平均天数为（8.0±2.8）d。6 例患者入院前均有禽类接触史，但相互间没有接触史。6 例患者病情进展迅猛，很快发展成为重症肺炎、呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。患者的基本人口学信息见表 1。
表1
6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者基本人口学信息
1.2 方法
参考人感染 H7N9 诊疗方案（2017 年第 1 版）[2]， 对于疑似人感染 H7N9 禽流感患者，在第一时间采 集患者咽拭子标本送遂宁市疾病预防控制中心行病毒核酸检测并提交四川省疾病预防控制中心复核，最后提交中国疾病预防控制中心再复核。6 例患者均按方案采集咽拭子标本送遂宁市疾病预防控制中心行病毒核酸检测，结果均为 H7（+），省级和国家级疾控中心复核结果均为 H7N9（+），由此 确诊人感染 H7N9 禽流感。
分析 6 例患者发病初期的临床症状、实验室检查结果、影像学资料以及在各级医院的诊治经过，找出其共有的临床特征。
2 结果
2.1 患者就诊信息
6 例患者来我院就诊距离发病时间 3～10 d，确诊时间距离发病时间 3～11 d，到确诊时已经历 2～5 次的转科或转院治疗，并已使用 2～5 种抗生素。其中 2 例患者直接收入重症监护病房（ICU），4 例患者最初收入普通临床科室，病情加重后转入 ICU。入院诊断均无疑似人感染 H7N9 禽流感。结果见表 2。
表2
6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者入院基本信息
2.2 主要症状及临床表现
6 例患者发病初期均有发热、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛等症状，体温波动于 39～40.2℃，其中有 3 例出现寒战，1 例伴有咯血，1 例伴有呕吐。患者病情进展迅速，按入院诊断进行的相应治疗均无好转。进入 ICU 时均出现 ARDS、低氧血症，2 例出现休克，5 例发现有胸腔积液。主要症状及临床表现见表 3。
表3
6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者主要症状及临床表现
2.3 入院后第 1 次主要实验室检查结果
6 例患者中 4 例白细胞计数减少，2 例增高；5 例淋巴细胞计数明显减少，1 例处于正常值低限；6 例中性粒细胞百分比、血清 C 反应蛋白均增加；4 例血清降钙素原增高，其中 2 例同时合并白细胞计数增高者的血清降钙素原异常增高；6 例血清钙、磷降低或偏低；6 例患者均有明显低氧血症，伴有动脉血二氧化碳分压（PaCO2）降低。结果见表 4。
表4
6 例人感染 H7N9 禽流感危重症患者入院第 1 次主要实验室检查结果
2.4 合并脏器功能损害
6 例患者进入 ICU 时均合并多脏器功能损害。其中，所有患者的肺功能均有损害，表现为重症肺炎；4 例存在心功能损害；4 例存在肝功能损害；5 例存在肾功能损害；5 例存在凝血功能损害；1 例存在脑功能损害。详细结果见表 5。
表5
脏器功能受累情况
2.5 肺部影像学特征
6 例肺部 CT 检查具有共同特点：（1）病灶以下肺多见，可累计多个肺叶，多为一侧肺表现明显（图 1～3）；（2）主要影像表现有肺实变影、磨玻璃样影（图 4）；（3）可合并胸腔积液（图 5）；（4）影像学征象变化迅猛，提示病情进展极快（图 6）。
图1
患者 2 发病第 7 d CT 像 右下肺为主的渗出、实变影，左肺散在渗出病灶
图2
患者 4 发病第 8 d CT 像 左下肺为主的渗出、实变影，右肺散在渗出病灶
图3
患者 3 发病第 6 d CT 像 双下肺渗出、实变影，以右下肺为主，并累及右上肺
图4
患者 6 发病后不同时间的影像检查结果 a. 发病第 4 d DR 像，左下肺渗出病灶，左肋膈角变钝； b. 发病第 10 d CT 像，双下肺渗出、实变影，并累及左上肺
图5
患者 5 发病第 3 d CT 像 双肺广泛渗出、实变影、磨玻璃样影，以下肺为主，并右侧胸腔积液
图6
患者 1 发病后不同时间的 CT 像 a. 发病第 8 d，左下肺为主的渗出、实变影，右下肺散在渗出病灶； b. 发病第 10 d，双下肺为主广泛渗出、实变影，并累及上肺。第 10 d 时病变范围较第 8 d 明显扩大
2.6 初期治疗情况
6 例患者经奥司他韦抗病毒、抗感染、呼吸机辅助通气（ARDS 通气策略）、重症营养免疫调理等治疗，1 例已达出院标准，5 例仍危重。
3 讨论
新颁布的人感染 H7N9 禽流感诊疗方案（2017 年第 1 版）明确提出“早发现、早报告、早诊断、早治疗，提高治愈率、降低病死率”[2]。患者首次就诊往往是在基层医院，如何能够帮助基层医生真正做到早发现、早诊断、早治疗，避免轻症转化为重症，从而降低病死率，急需进一步明确满足基层医院检查条件的疑似人感染 H7N9 禽流感的诊断标准。因此，根据现有病例资料及文献复习，拟定出本地区疑似人感染 H7N9 禽流感的排查标准具有重要意义。为了总结出适合基层医院实施的早期诊断、早期治疗的方案，明确哪些患者需要进行病毒核酸检测和服用奥司他韦抗病毒治疗，我们分析了 6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者发病初期临床特征、诊治经过等。
文献报道，人感染 H7N9 禽流感起病多为流感样症状，较快出现 39 ℃ 以上高热，且多为反复出现的高热，前期多为刺激性干咳[3]，可伴有肌肉酸痛、胸闷、气促、恶心、呕吐等症状，病情进展迅速，很快出现呼吸功能衰竭等多个脏器受累表现[4]。本组报道的 6 例患者发病初期均有高热、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛等流感样症状，且有禽类接触史，在当地乡卫生院、县级医院诊治，均按“感冒”“肺炎”等治疗，使用多种抗生素效果不佳，体温未能有效控制。患者的主要症状与文献报道一致。
在实验室检查方面，患者多有白细胞下降，但不应作为唯一标准，仅作为预警信号，而同时出现淋巴细胞计数及淋巴细胞百分比降低则需要高度重视。本组患者的 C 反应蛋白均明显增高，提示 C 反应蛋白可能为人感染 H7N9 禽流感重症患者的早期预警指标。患者的血清降钙素原不高或处于低限水平，提示此类患者主要是病毒感染。血生化指标中多数有血清钙、血清磷不明原因降低，提示患者机体内的钙和磷被大量地消耗，表明患者可能存在全身炎性反应。因此，对不明原因的血清钙和血清磷降低者，需注意排查人感染 H7N9 禽流感。
人感染 H7N9 禽流感患者在较短时间即可出现影像学改变，如肺实变、磨玻璃影等，多以下肺为主，侵犯双肺多个肺叶，常以一侧肺为重，常合并胸腔积液[5]。本组患者早期 5 例有胸腔积液，其中 3 例出现大量血性胸腔积液，提示病情极其危重。就目前救治工作进程初步总结，血性胸腔积液患者转归缓慢，提示血性胸腔积液可能伴随较差的预后，因此需要积极干预。
禽类接触是人感染 H7N9 禽流感发病的危险因素。本组 6 例患者中 5 例来源于农村，但 6 例患者均有禽类接触史。流行病学调查发现，发病地并无死禽出现，而且 6 例患者相互间也无接触史。提示其为散发病例。
本组 6 例患者发病初期均按普通感冒或肺炎治疗，效果不佳，未能有效控制病情进展。诊断为疑似病例后接受奥司他韦抗病毒、抗感染、呼吸机辅助通气（ARDS 通气策略）、重症营养免疫调理等治疗，1 例已达出院标准，5 例仍危重。
分析本组 6 例患者的初期诊疗经过，有 5 例患者从发病到确诊时间均超过 1 周，反映出基层一线医生对该疾病认识不足，导致诊断延迟、治疗延迟。
综上所述，我们认为凡具有以下要素的患者需要进行病毒核酸检测及服用奥司他韦：（1）初发症状以发热（高热）、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛为主；（2）血常规指标中白细胞计数、淋巴细胞计数降低或正常；（3）血生化指标中血清钙、磷降低；（4）CT 检查显示双侧受累，以下肺为主，见肺实变、磨玻璃样影，可伴胸腔积液；（5）禽类接触史；（6）病情进展迅速，常规治疗 48 h 症状无改善。奥司他韦的服用不必等待病毒核酸检测结果，对于高度疑似人感染 H7N9 禽流感患者，建议抢先使用奥司他韦抗病毒治疗。
对于咽拭子病毒核酸检测，则应加强人员培训。在本组患者的接诊过程中 2 例患者的初筛结果呈阴性，但因高度怀疑人感染 H7N9 禽流感，取深部痰标本再次筛查结果为阳性。这提示：临床诊疗过程中，需以临床判断为主，对高度怀疑者，可多次取咽拭子或深部痰标本行病毒核酸检测，以减少漏诊与假阴性。
及时、准确地发现人感染 H7N9 禽流感患者，早期进行病毒核酸检测和进行抗病毒治疗，可以阻断轻症转化为重症，降低病死率。遂宁市作为四川省经济欠发达地区，大规模的筛查存在较大的难度，这就要求村、乡、县等基层医院的医生具有一定早期鉴别疑似病例的能力。因此，按照人感染 H7N9 禽流感诊疗方案（2017 年第 1 版）规定，结合根据 6 例确诊人感染 H7N9 禽流感重症病例的临床特征分析得出的诊断疑似人感染 H7N9 禽流感的几条标准，我们对我市及周边村、乡、县等基层医院的医生进行了防控知识培训，以便及时发现疑似病例，防止疫情扩散。此外，我们还将严密观察 6 例患者，了解其预后，以积累更多的治疗经验。
自 2013 年春季我国上海首次发现人感染 H7N9 禽流感[1]以来，中国内地每年春季均有区域性流行，目前已经历第五波疫情，四川省此前尚无确诊 H7N9 病例报道。2017 年 1 月 25 日四川省遂宁市中心医院首次确诊 1 例人感染 H7N9 禽流感病例以来，三周内共确诊 6 例患者，均为重症。为了总结适合基层医院实施的早期诊断、早期治疗方案，我们对 6 例重症患者的诊治经过进行分析总结，以期找出其发病的共同临床特征。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组 6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者为自 2013 年 H7N9 疫情出现以来四川省首发，地域分布呈现多点散发态势：遂宁市蓬溪县 3 例，射洪县 1 例，大英县 1 例，毗邻的中江县仓山镇 1 例。其中，男 5 例，女 1 例，年龄 48～75 岁，平均年龄（58.8±8.9）岁，中位年龄 57.5 岁。发病至入院时间平均天数为（6.5±2.7）d，发病至服用奥司他韦时间平均天数为（8.0±2.8）d。6 例患者入院前均有禽类接触史，但相互间没有接触史。6 例患者病情进展迅猛，很快发展成为重症肺炎、呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。患者的基本人口学信息见表 1。
表1
6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者基本人口学信息
1.2 方法
参考人感染 H7N9 诊疗方案（2017 年第 1 版）[2]， 对于疑似人感染 H7N9 禽流感患者，在第一时间采 集患者咽拭子标本送遂宁市疾病预防控制中心行病毒核酸检测并提交四川省疾病预防控制中心复核，最后提交中国疾病预防控制中心再复核。6 例患者均按方案采集咽拭子标本送遂宁市疾病预防控制中心行病毒核酸检测，结果均为 H7（+），省级和国家级疾控中心复核结果均为 H7N9（+），由此 确诊人感染 H7N9 禽流感。
分析 6 例患者发病初期的临床症状、实验室检查结果、影像学资料以及在各级医院的诊治经过，找出其共有的临床特征。
2 结果
2.1 患者就诊信息
6 例患者来我院就诊距离发病时间 3～10 d，确诊时间距离发病时间 3～11 d，到确诊时已经历 2～5 次的转科或转院治疗，并已使用 2～5 种抗生素。其中 2 例患者直接收入重症监护病房（ICU），4 例患者最初收入普通临床科室，病情加重后转入 ICU。入院诊断均无疑似人感染 H7N9 禽流感。结果见表 2。
表2
6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者入院基本信息
2.2 主要症状及临床表现
6 例患者发病初期均有发热、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛等症状，体温波动于 39～40.2℃，其中有 3 例出现寒战，1 例伴有咯血，1 例伴有呕吐。患者病情进展迅速，按入院诊断进行的相应治疗均无好转。进入 ICU 时均出现 ARDS、低氧血症，2 例出现休克，5 例发现有胸腔积液。主要症状及临床表现见表 3。
表3
6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者主要症状及临床表现
2.3 入院后第 1 次主要实验室检查结果
6 例患者中 4 例白细胞计数减少，2 例增高；5 例淋巴细胞计数明显减少，1 例处于正常值低限；6 例中性粒细胞百分比、血清 C 反应蛋白均增加；4 例血清降钙素原增高，其中 2 例同时合并白细胞计数增高者的血清降钙素原异常增高；6 例血清钙、磷降低或偏低；6 例患者均有明显低氧血症，伴有动脉血二氧化碳分压（PaCO2）降低。结果见表 4。
表4
6 例人感染 H7N9 禽流感危重症患者入院第 1 次主要实验室检查结果
2.4 合并脏器功能损害
6 例患者进入 ICU 时均合并多脏器功能损害。其中，所有患者的肺功能均有损害，表现为重症肺炎；4 例存在心功能损害；4 例存在肝功能损害；5 例存在肾功能损害；5 例存在凝血功能损害；1 例存在脑功能损害。详细结果见表 5。
表5
脏器功能受累情况
2.5 肺部影像学特征
6 例肺部 CT 检查具有共同特点：（1）病灶以下肺多见，可累计多个肺叶，多为一侧肺表现明显（图 1～3）；（2）主要影像表现有肺实变影、磨玻璃样影（图 4）；（3）可合并胸腔积液（图 5）；（4）影像学征象变化迅猛，提示病情进展极快（图 6）。
图1
患者 2 发病第 7 d CT 像 右下肺为主的渗出、实变影，左肺散在渗出病灶
图2
患者 4 发病第 8 d CT 像 左下肺为主的渗出、实变影，右肺散在渗出病灶
图3
患者 3 发病第 6 d CT 像 双下肺渗出、实变影，以右下肺为主，并累及右上肺
图4
患者 6 发病后不同时间的影像检查结果 a. 发病第 4 d DR 像，左下肺渗出病灶，左肋膈角变钝； b. 发病第 10 d CT 像，双下肺渗出、实变影，并累及左上肺
图5
患者 5 发病第 3 d CT 像 双肺广泛渗出、实变影、磨玻璃样影，以下肺为主，并右侧胸腔积液
图6
患者 1 发病后不同时间的 CT 像 a. 发病第 8 d，左下肺为主的渗出、实变影，右下肺散在渗出病灶； b. 发病第 10 d，双下肺为主广泛渗出、实变影，并累及上肺。第 10 d 时病变范围较第 8 d 明显扩大
2.6 初期治疗情况
6 例患者经奥司他韦抗病毒、抗感染、呼吸机辅助通气（ARDS 通气策略）、重症营养免疫调理等治疗，1 例已达出院标准，5 例仍危重。
3 讨论
新颁布的人感染 H7N9 禽流感诊疗方案（2017 年第 1 版）明确提出“早发现、早报告、早诊断、早治疗，提高治愈率、降低病死率”[2]。患者首次就诊往往是在基层医院，如何能够帮助基层医生真正做到早发现、早诊断、早治疗，避免轻症转化为重症，从而降低病死率，急需进一步明确满足基层医院检查条件的疑似人感染 H7N9 禽流感的诊断标准。因此，根据现有病例资料及文献复习，拟定出本地区疑似人感染 H7N9 禽流感的排查标准具有重要意义。为了总结出适合基层医院实施的早期诊断、早期治疗的方案，明确哪些患者需要进行病毒核酸检测和服用奥司他韦抗病毒治疗，我们分析了 6 例人感染 H7N9 禽流感重症患者发病初期临床特征、诊治经过等。
文献报道，人感染 H7N9 禽流感起病多为流感样症状，较快出现 39 ℃ 以上高热，且多为反复出现的高热，前期多为刺激性干咳[3]，可伴有肌肉酸痛、胸闷、气促、恶心、呕吐等症状，病情进展迅速，很快出现呼吸功能衰竭等多个脏器受累表现[4]。本组报道的 6 例患者发病初期均有高热、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛等流感样症状，且有禽类接触史，在当地乡卫生院、县级医院诊治，均按“感冒”“肺炎”等治疗，使用多种抗生素效果不佳，体温未能有效控制。患者的主要症状与文献报道一致。
在实验室检查方面，患者多有白细胞下降，但不应作为唯一标准，仅作为预警信号，而同时出现淋巴细胞计数及淋巴细胞百分比降低则需要高度重视。本组患者的 C 反应蛋白均明显增高，提示 C 反应蛋白可能为人感染 H7N9 禽流感重症患者的早期预警指标。患者的血清降钙素原不高或处于低限水平，提示此类患者主要是病毒感染。血生化指标中多数有血清钙、血清磷不明原因降低，提示患者机体内的钙和磷被大量地消耗，表明患者可能存在全身炎性反应。因此，对不明原因的血清钙和血清磷降低者，需注意排查人感染 H7N9 禽流感。
人感染 H7N9 禽流感患者在较短时间即可出现影像学改变，如肺实变、磨玻璃影等，多以下肺为主，侵犯双肺多个肺叶，常以一侧肺为重，常合并胸腔积液[5]。本组患者早期 5 例有胸腔积液，其中 3 例出现大量血性胸腔积液，提示病情极其危重。就目前救治工作进程初步总结，血性胸腔积液患者转归缓慢，提示血性胸腔积液可能伴随较差的预后，因此需要积极干预。
禽类接触是人感染 H7N9 禽流感发病的危险因素。本组 6 例患者中 5 例来源于农村，但 6 例患者均有禽类接触史。流行病学调查发现，发病地并无死禽出现，而且 6 例患者相互间也无接触史。提示其为散发病例。
本组 6 例患者发病初期均按普通感冒或肺炎治疗，效果不佳，未能有效控制病情进展。诊断为疑似病例后接受奥司他韦抗病毒、抗感染、呼吸机辅助通气（ARDS 通气策略）、重症营养免疫调理等治疗，1 例已达出院标准，5 例仍危重。
分析本组 6 例患者的初期诊疗经过，有 5 例患者从发病到确诊时间均超过 1 周，反映出基层一线医生对该疾病认识不足，导致诊断延迟、治疗延迟。
综上所述，我们认为凡具有以下要素的患者需要进行病毒核酸检测及服用奥司他韦：（1）初发症状以发热（高热）、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛为主；（2）血常规指标中白细胞计数、淋巴细胞计数降低或正常；（3）血生化指标中血清钙、磷降低；（4）CT 检查显示双侧受累，以下肺为主，见肺实变、磨玻璃样影，可伴胸腔积液；（5）禽类接触史；（6）病情进展迅速，常规治疗 48 h 症状无改善。奥司他韦的服用不必等待病毒核酸检测结果，对于高度疑似人感染 H7N9 禽流感患者，建议抢先使用奥司他韦抗病毒治疗。
对于咽拭子病毒核酸检测，则应加强人员培训。在本组患者的接诊过程中 2 例患者的初筛结果呈阴性，但因高度怀疑人感染 H7N9 禽流感，取深部痰标本再次筛查结果为阳性。这提示：临床诊疗过程中，需以临床判断为主，对高度怀疑者，可多次取咽拭子或深部痰标本行病毒核酸检测，以减少漏诊与假阴性。
及时、准确地发现人感染 H7N9 禽流感患者，早期进行病毒核酸检测和进行抗病毒治疗，可以阻断轻症转化为重症，降低病死率。遂宁市作为四川省经济欠发达地区，大规模的筛查存在较大的难度，这就要求村、乡、县等基层医院的医生具有一定早期鉴别疑似病例的能力。因此，按照人感染 H7N9 禽流感诊疗方案（2017 年第 1 版）规定，结合根据 6 例确诊人感染 H7N9 禽流感重症病例的临床特征分析得出的诊断疑似人感染 H7N9 禽流感的几条标准，我们对我市及周边村、乡、县等基层医院的医生进行了防控知识培训，以便及时发现疑似病例，防止疫情扩散。此外，我们还将严密观察 6 例患者，了解其预后，以积累更多的治疗经验。
