引用本文： 肖永久, 汪建新. 系统性糖皮质激素在呼吸危重症治疗中的获益与风险. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(6): 619-624. doi: 10.7507/1671-6205.2016142 复制
呼吸危重监护病房(respiratory intensive care unit，RICU)主要收治因呼吸系统疾病如重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)急性加重、重症哮喘、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)等有生命危险的患者，这类患者在基于积极、复杂或包含创伤性操作等在内的急救抢救措施同时，还涉及多药联合应用，以挽救生命、改善预后。糖皮质激素作为RICU抢救患者的重要治疗药物之一，常在这类危重症患者中应用，且认为可为上述患者带来生存获益[1-5]，尤其伴有重症感染时，糖皮质激素的应用可促进局部炎症吸收，在抑制系统炎症反应中发挥着积极的作用[4]。但近年对糖皮质激素在RICU中的应用争议不断，部分观点认为其在RICU中并不能使患者有生存获益，且相关副作用多，尤其是应用后相关RICU获得性感染致死率的增高，成为了糖皮质激素系统用药的矛盾焦点[6-9]。本文就系统性糖皮质激素在RICU住院危重症患者治疗中应用的获益及风险做一综述，以为糖皮质激素在RICU临床的应用提供参考。
一 在重症肺炎、脓毒症及脓毒症性休克中的应用获益与风险
呼吸道感染尤其是肺炎已成为因感染而致死亡的第三位成因[10]，社区获得性肺炎(CAP)是脓毒症及脓毒症休克的主要起始原因，而这二者则是导致长期发病和死亡的高危因素[11]。糖皮质激素作为CAP抗感染治疗的重要辅助治疗药物，被推荐在CAP患者尤其是重症CAP患者中使用。陈丽萍等[12]关于糖皮质激素在CAP疗效及安全性评价的Meta分析显示，944例患者中，糖皮质激素治疗组较常规治疗组平均住院日缩短[加权均数差(WMD)=-1.70，95%CI-2.01~-1.39，Z=10.81，P＜0.01]，病死率有所下降(WMD=0.77，95%CI 0.46~1.27，Z=1.03，P=0.30)，虽总的RICU入住时间有所延长，但治疗组与对照组之间并无差异显著性(WMD=1.17，95%CI -1.68~4.02，Z=0.81，P=0.42)。该分析也发现系统性糖皮质激素应用后二重感染、高糖血症发生率及上消化道出血风险上升，但与未应用糖皮质激素患者相比较也未见明显差异[三者相对危险度(RR)分别为RR=1.32，95%CI 0.66~2.63，Z=0.79，P=0.43；RR=1.84，95%CI 0.76~4.41，Z=1.36，P=0.17；RR=1.98，95%CI 0.37~10.59，Z=0.80，P=0.42]，提示CAP治疗中应用糖皮质激素可使患者有一定生存获益，且安全性较好。重症肺炎治疗常因感染重，同时多合并有脓毒症或脓毒症性休克、多器官功能障碍，或急性进展至ARDS，从而易致病情迅速进展进而治疗失败。宋志芳等[13]在研究重症CAP致ARDS入住RICU并接受机械通气治疗的患者中发现，系统性糖皮质激素的应用可使患者肺炎指数较治疗前明显降低(1.4±0.6比0.9±0.6，P＜0.05)、72 h后动脉血氧合指数明显增高[(80.7±33.3) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)比(200.5±78.7) mm Hg，P＜0.05]，提示糖皮质激素与机械通气二者在治疗重症CAP中有协同作用。但该研究为组内治疗前后比较，并未与未应用糖皮质激素的患者进行比较，故不能明确肺炎指数及氧合指数的改善是否为糖皮质激素所致。同时，该研究应用糖皮质激素量小于5 mg/kg，也未观察到糖皮质激素所致相关风险。在一项系统性糖皮质激素应用于重症肺炎治疗失败的对比研究中，纳入的120例患者，其C反应蛋白水平均＞150 mg/L，治疗组予以0.5 mg/(kg·12 h)甲泼尼龙，对照组则予安慰剂，两组虽未见病死率差异，但治疗组则明显降低了治疗失败的风险[13%比31%，比值比(OR)=0.34，95%CI 0.14~0.87，P=0.02]，两组均出现高糖血症，发病也无明显差异(18%比12%，P=0.34)[14]。田欣伦等[15]的Meta分析也显示，在CAP的治疗过程中，系统性糖皮质激素的应用也可小幅降低CAP患者总的病死率且有统计学意义(OR=0.68，95%CI 0.46~0.99，P=0.04)。进一步亚层分析则显示，其获益主要来自重症CAP患者，因为系统性糖皮质激素的应用可以让这些患者休克发生率、需机械通气发生率明显下降(分别为：OR=0.22，95%CI 0.10~0.49，P=0.000 2；OR=0.31，95%CI 0.19~0.51，P＜0.000 01)，患者病死率明显降低(OR=0.35，95%CI 0.17~0.75，P=0.007)。在糖皮质激素应用过程中观察到的相关风险主要为高糖血症(OR=1.90，95%CI 1.29~2.80，P=0.001)，同时需胰岛素干预比例也明显增高，该分析指出：短期，中、小剂量的糖皮质激素系统性应用可使重症CAP患者治疗质量改善，有明显生存获益，同时可以减少高糖血症发生。脓毒症或脓毒症性休克是感染死亡的重要原因，尤其休克的发生易导致抗感染治疗失败，系统性糖皮质激素在针对脓毒症的治疗中的尤其是脓毒症性休克的治疗中有非常重要的作用。Annane等[16]在其纳入了17项关于糖皮质激素在重症脓毒症和脓毒症休克应用的随机研究的系统性荟萃分析中证实(n=2 138)，应用了糖皮质激素的治疗组患者28 d病死率较对照组明显降低[388/1 099(35.3%)比400/1 039(38.5%)，RR=0.84，95%CI 0.71~1.00，P=0.05]。其中12项关于延长应用糖皮质激素的随机研究结果显示，治疗组患者28 d病死率较对照组也有显著降低[236/629(37.5%)比264/599(44%)，RR=0.84，95%CI 0.72~0.97，P=0.02]，且其中6项研究显示28 d休克逆转率明显增高[322/481(66.9%)比276/471(58.6%)，RR=1.12，95%CI 1.02~1.23，P=0.02]。有8项随机研究也显示，系统性糖皮质激素的应用缩短ICU住院时间达4.49 d (95%CI -7.04~-1.94，P＜0.001)。该荟萃分析除评估了系统性糖皮质激素应用的获益，还针对糖皮质激素应用风险进行了评估，结论认为糖皮质激素的应用导致消化道出血风险有所增高[65/800(8.1%)比56/764(7.3%)，P=0.50]，二重感染率有所增加[184/998(18.4%)比170/950(17.9%)，P=0.92]，同时提到神经肌肉无力[4/407(1%)比7/404(1.7%)，P=0.58]，但上述风险与对照组相比并无显著性差异。而最主要的风险则是高糖血症和高钠血症，二者发生的风险与对照组相比则显著增加[分别为：363/703(51.6%)比308/670(46%)，P＜0.001；127/404(31.4%)比77/401(19.2%)，P＜0.001]。肺孢子菌肺炎(PCP)是免疫抑制患者导致急性呼吸衰竭死亡的主要原因，恶性肿瘤、糖皮质激素治疗、实体器官或骨髓移植等导致的T细胞抑制均是获得性感染如PCP的高危因素，随着T细胞抑制患者的增多，PCP患者的发病率逐步增高[17]，有超过8%的血液病恶性肿瘤患者因PCP入住ICU，且合并PCP的癌症患者的病死率超过30%[18-19]，而高剂量的糖皮质激素治疗明显降低了HIV阳性患者的病死率[20-21]。Lemiale等[5]回顾性分析了1988年至2011因多种原因但除外HIV阳性羅患PCP并入住监护室的患者，数据显示高剂量的糖皮质激素可使这些患者病死率下降(未应用糖皮质激素组比值OR=5.64，95%CI 0.70~45.5；低剂量糖皮质激素组OR=1：高剂量糖皮质激素组为9.33，95%CI 1.97~44.3)，与未应用糖皮质激素比较，多因素分析显示，无论在入住ICU之前还是入住ICU之后，糖皮质激素的应用并未使其ICU获得性感染的风险增高(P值分别为0.91和0.46)。
二 在慢阻肺急性加重中的应用获益与风险
慢阻肺急性加重发生最主要的原因就是呼吸道的感染，支气管镜研究显示，在慢阻肺急性加重期间，下呼吸道感染比例最少占据50%[22]。而糖皮质激素作为控制慢阻肺急性加重的一项重要手段，在这类因症状明显加重需入住ICU患者中作为常规药物使用：或经雾化吸入局部给入，或经口服、静脉系统给入，后二者即为系统性糖皮质激素给入。2014年一项纳入17 239例入住RICU并接受糖皮质激素治疗的慢阻肺急性加重患者的研究显示，有36%的患者应用了低剂量糖皮质激素(＜240 mg甲泼尼龙或等剂量)，而64%的患者应用了高剂量糖皮质激素(＞240 mg甲泼尼龙或等剂量)[1]。通过倾向匹配评分法和不平衡的协变量调整后，低剂量的糖皮质激素虽然没有显著降低死亡率(OR=0.85，95%CI 0.71~1.01，P=0.06)，但却降低了总的住院天数(-0.44 d，95%CI -0.67~-0.21 d，P＜0.01)、ICU内住院天数(-0.44 d，95%CI -0.67~-0.21 d，P＜0.01)、住院费用(2 559美元，95%CI 4 508~609美元，P=0.01)及有创通气时间(-0.29 d，95%CI -0.5~-0.06 d，P=0.01)、对胰岛素的需求(22.7%比25.1%，P＜0.01)，同时真菌的感染率降低(22.7%比25.1%，P＜0.01)，并据此认为ICU内慢阻肺急性加重患者每日＜240 mg的糖皮质激素用量为优选剂量。糖皮质激素应用风险首先仍为高糖血症(优选匹配后高、低剂量糖皮质激素发生率分别为2.1%和1.6%，P=0.07)，部分患者有消化道出血(分别为1.7%和1.4%)、神志不清(分别为0.3%和0.4%)、真菌感染(分别为4.4%和3.3%)，因此鼓励在监护室对慢阻肺急性加重患者给予较低剂量的糖皮质激素。Walters等[23]对系统性糖皮质激素在慢阻肺急性加重患者的系统分析也得出了相似的结论，即糖皮质激素的应用可以降低总治疗失败的风险及总的住院天数，但ICU入住时间及30 d病死率风险并未降低(12项研究，n=1 319，OR=1.00，95%CI 0.60~1.66)，同时也增加了高糖血症的风险(OR 2.79，95%CI 1.86~4.19)。而重症慢阻肺急性加重需应用呼吸机辅助呼吸的患者，系统性糖皮质激素应用则可降低机械通气时间及无创通气的失败率，但也不能改变住院时间，减少ICU入住时间及病死率，同时也增加了高糖血症的发生率，尤其高剂量糖皮质激素(＞240 mg/d)的应用可增加侵袭性真菌感染的几率[1, 24]。Sun等[25]在研究慢阻肺急性加重合并重大疾病相关的糖皮质激素不足的患者时指出，肾上腺皮质功能不足可导致糖皮质激素的释放减少，从而引起机体微循环功能障碍，炎症扩散及代谢紊乱致病情严重，病死率增高，而慢阻肺患者有约4.5%的患者存在肾上腺皮质功能不足，因慢阻肺急性加重入住RICU的患者肾上腺皮质功能不足比例则可达到16%，他们对63例入住ICU的慢阻肺急性加重患者分组并予系统性糖皮质激素治疗后发现，每日静脉给予150 mg小剂量的氢化可的松，连续7 d给药后，休克患病率较对照组降低(8/32比11/31)，28日未休克患病时间延长[(25.8±4.1) d比(18.2±9.5) d，P＜0.05]，C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及降钙素原明显降低[分别为(5.1±2.3) mg/L比(8.3±3.1) mg/L，(10.4±7.8) μg/L比(17.5±9.7) μg/L，(8.3±3.2) μg/L比(11.4±5.6) μg/L，1.26(0.10，3.2) μg/L比2.03(0.15，5.1) μg/L]。而在整个治疗过程中，各组均出现3例应激性溃疡患者，经积极对症均获得迅速改善，未见因糖皮质激素应用导致ICU机械通气相关性肺炎及神经症状的发生，7 d糖皮质激素应用期后并未监测到治疗组血糖增高。
三 在重症哮喘中应用的获益
哮喘其本质仍为呼吸道的慢性炎症反应性疾病[26]，其治疗方式和普通的炎症以抗感染为主、糖皮质激素为辅不同，糖皮质激素作为首要治疗手段应用，普通或控制稳定的哮喘以局部吸入糖皮质激素治疗为主，当急性加重经口鼻吸入已不能获得有效改善，此时糖皮质激素以系统用药为主，尤其致死性哮喘发作患者，高剂量的糖皮质激素常作为第一线的用药[2-3]。在重症哮喘的监护室初始管理中，推荐初始甲泼尼龙的应用为60 mg/次，每6 h经静脉给予，可减少致死性哮喘[27]。重症哮喘综合征(CAS)是定义严重的和突然恶化的哮喘控制，且需要积极和迫切的治疗，CAS经常出现威胁性的呼吸衰竭，是危及生命的哮喘、哮喘持续状态或濒临死亡的代名词，大多数CAS需要入住ICU[28]，系统性糖皮质激素是CAS的关键性治疗措施，一旦出现CAS应在第一时间给予，且系统性糖皮质激素的迅速应用可改善肺功能、住院率、死亡以及出院后的复发[29-30]，尤其是高剂量的甲泼尼龙(125 mg)与中(40 mg)、低剂量(15 mg)相比，可有效改善第1 d的第1秒用力肺活量，且没有显示严重的糖皮质激素作用[2]。哮喘妇女孕期非常容易出现哮喘的急性加重，这部分患者出现哮喘轻、中、重度急性加重的比例分别12.6%、25.7%及51.9%[31]。现行的哮喘指南推荐对哮喘急性加重的孕妇其治疗方法与非孕妇等同[32-33]。该指南强调治疗哮喘的药物对胎儿的安全性相比与控制不佳的哮喘的风险，不受控制的孕期哮喘被认为增加了围产期有关并发症的风险。尽管有这些建议，急诊科系统糖皮质激素用于哮喘急性加重的治疗的比例仍不到怀孕和非怀孕妇女的20%[34]。Cossette等[35]在研究孕期哮喘急性发作入住ICU的妇女应用系统性糖皮质激素中发现，应用了系统性糖皮质激素的妇女其急性加重的时间相比于未应用的明显缩短。
四 在ARDS中应用的获益及风险
ARDS的系统炎症反应平衡恢复是ARDS患者获得改善的关键，糖皮质激素治疗使其受体激活，进而增强了糖皮质激素受体介导的转录因子核因子NF-κB的下调从而从细胞水平下调了系统炎症反应，可降低发病率和提高生存率，且这种效果可被长疗程的低到中等剂量糖皮质激素治疗显著增强[4]。Meduri等[36]在一项随机、双盲、安慰剂对照的甲泼尼龙在早期重症ARDS中的应用研究(例数比63:28)显示，1 mg/(kg·d)的甲泼尼龙给予，在第7 d时肺损伤评分分值降低1分的比例增加(69.8%比35.7%，RR=1.96，95%CI 1.16~3.30，P=0.002)，自主呼吸比例提高(54.0%比25.0%，RR=2.16，95%CI 1.09~4.26，P=0.01)，机械通气患者的氧合指数明显升高[(256±19) mm Hg比(179±21) mm Hg，P=0.006]，无机械通气时间明显延长[(2.2±2.1) d比(1.1±1.9) d，P=0.02]，MODS评分明显降低(0.9±1.1比1.9±1.4，P=0.002)，C反应蛋白的浓度也明显降低[(2.9±4.1) mg/dL比(13.1±6.8) mg/dL，P＜0.000 1)，新的感染及机械通气相关性肺炎的比例降低(分别为15.9%比28.6%，P=0.16；6.4%比21.4%，P=0.06)，总的呼吸机应用时间明显缩短(中位数比：5 d比9.5 d，P=0.002)，总的无机械通气时间明显缩短[(16.5±10.1) d比(8.7±10.2) d，P=0.001)，监护室滞留时间明显缩短(中位数比：7 d比14.5 d，P=0.007)，存活率明显增高(79.4%比57.4%，RR=1.39，95%CI 0.98~1.96，P=0.03)，糖皮质激素治疗也未增加感染的风险(RR=0.77，95% CI 0.56~1.08，P=0.13)。Tang等[37]对糖皮质激素在急性肺损伤及ARDS中应用的Meta分析包含了4项随机对照研究及5项队列研究，结果发现糖皮质激素治疗组与对照组病死率比较明显降低(例数比331:317，RR=0.62，95%CI 0.43~0.91，P=0.01)，总的无机械通气时间明显缩短(例数比140:167，4.8 d比4.4 d，P=0.03)，氧合指数明显增高＞50%(例数比221:199，P=0.04)，MODS评分降低了32%(例数比132:108，P＜0.01)，ICU滞留时间缩短，肺损伤评分降低18%(P＞0.05)，且糖皮质激素所致的感染及神经肌肉并发症与未应用糖皮质激素相比较结果并无显著差异，分析中也未提到高糖血症等其他风险。与此相同，一项28 d治疗结果对照试验(1B级)数据显示，无机械通气天数(WMD=6.58 d，95%CI 2.93~10.23，P＜0.001)及非ICU天数明显增加且优于任何其他干预措施(WMD=7.02 d，95%CI 3.20~10.85，P＜0.001)[4]。4项延长应用甲泼尼龙的随机对照研究(n=332)以及4项氢化可的松随机对照研究(n=297)的荟萃分析也显示, 以28 d为研究终点，与对照组相比较，治疗组未到达自主呼吸过程中死亡人数比例明显低于对照组(12%比29%，P＜0.001)，恢复到自主呼吸的患者比例明显高于对照组(80%比50%，P＜0.001)，且恢复自主呼吸的时间明显缩短[风险比(HR=2.59，95%CI 1.95~3.43，P＜0.001]，院内病死率明显降低(20%比33%，P=0.006)，而氢化可的松的研究则显示其院内病死率明显降低(36%比49%，RR=0.76，95%CI 0.59~0.98，P=0.035)，且并没有增加感染的风险(RR=0.77，95%CI 0.56~1.08，P=0.13)[38]。ARDS也易导致肾上腺皮质功能障碍，从而导致内源性皮质激素分泌的不足，从而影响ARDS患者的预后。刘玲等[39]在探讨应激剂量糖皮质激素对合并危重病相关皮质醇不足(CIRCI)的早期ARDS患者治疗的研究中发现，与对照组相比治疗组患者28 d内生存时间明显延长, 休克发生率明显下降(5/12比10/14，P＜0.05)，且经乳酸水平调整后治疗组28 d病死率较对照组有所下降(2.6/12比5.8/14，P＞0.05)，两组并发症发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。不良反应主要表现为应激性溃疡(治疗组4例，对照组3例)，未发现精神紊乱症状等其他糖皮质激素应用风险。
五 糖皮质激素应用的其他可能风险
糖皮质激素在治疗上述疾病的过程中，患者在获益的同时，也产生了相关风险，主要表现为高糖血症需胰岛素干预，且主要出现在CAP及慢阻肺急性加重患者，重症哮喘及ARDS糖皮质激素应用过程中较少提到相关风险，但在RICU，系统性应用糖皮质激素尚存在其他风险，尤其是在行气管插管有创呼吸机辅助呼吸患者中。Ranzani等[6]对糖皮质激素前瞻性对照研究结果认为，呼吸机相关性肺炎(VAP)患者在使用糖皮质激素后其28 d病死率比未使用患者反而更高，糖皮质激素的累积剂量对死亡风险无显著影响，但在接受糖皮质激素治疗的患者中，细菌负荷更高。系统性糖皮质激素的应用，也可导致ICU机械通气患者获得性肺炎及肺外感染的风险，深部真菌感染率增高[7-9]，且糖皮质激素的应用是深部真菌感染的独立危险因素[9]。故国内外目前对系统性糖皮质激素在气管插管患者中的应用持否定态度。而在上述未涉及到呼吸机辅助通气的研究中，多数提到的糖皮质激素的副作用为高糖血症、上消化道出血及高钠血症，但与未应用系统性糖皮质激素相比较并无明显差异。同时，哮喘患者插管过程中如应用了非去极化肌松剂，再联用糖皮质激素时，则会导致与非去极化肌松剂使用相关的肌肉疲软延长的风险，这种风险与二者的剂量及应用时间相关[27]。
综上，在重症肺炎、重症脓毒症及脓毒症性休克、重症哮喘及ARDS等疾病需入住ICU的患者，尤其有宿主因素的PCP所致重症肺炎患者中系统性的应用糖皮质激素可使患者有明显的生存获益，在这类疾病的危重患者中应大力提倡糖皮质激素的应用，且应以短疗程、中-小剂量为主。非重症CAP患者及慢阻肺急性加重患者系统性糖皮质激素的应用虽不能使患者有明显的生存获益，但也可以改善入院后患者的病情，降低住院时间、住院负担以及改善生活质量，可根据患者的情况酌情小剂量、短期应用。系统性糖皮质激素的应用势必带来相应的副作用，高糖血症是应用过程中发生风险最高的副作用，需要采取相应胰岛素的针对性应用。而应用有创呼吸机存在VAP或是评估可能存在这种风险的院内获得性感染患者，糖皮质激素的应用非但不能使得患者获益，反而增加感染几率，患者病死率增高。因此，RICU糖皮质激素的应用需严格掌握疾病应用条件的适应证，以避免糖皮质激素的不合理应用导致的死亡风险增高。
呼吸危重监护病房(respiratory intensive care unit，RICU)主要收治因呼吸系统疾病如重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)急性加重、重症哮喘、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)等有生命危险的患者，这类患者在基于积极、复杂或包含创伤性操作等在内的急救抢救措施同时，还涉及多药联合应用，以挽救生命、改善预后。糖皮质激素作为RICU抢救患者的重要治疗药物之一，常在这类危重症患者中应用，且认为可为上述患者带来生存获益[1-5]，尤其伴有重症感染时，糖皮质激素的应用可促进局部炎症吸收，在抑制系统炎症反应中发挥着积极的作用[4]。但近年对糖皮质激素在RICU中的应用争议不断，部分观点认为其在RICU中并不能使患者有生存获益，且相关副作用多，尤其是应用后相关RICU获得性感染致死率的增高，成为了糖皮质激素系统用药的矛盾焦点[6-9]。本文就系统性糖皮质激素在RICU住院危重症患者治疗中应用的获益及风险做一综述，以为糖皮质激素在RICU临床的应用提供参考。
一 在重症肺炎、脓毒症及脓毒症性休克中的应用获益与风险
呼吸道感染尤其是肺炎已成为因感染而致死亡的第三位成因[10]，社区获得性肺炎(CAP)是脓毒症及脓毒症休克的主要起始原因，而这二者则是导致长期发病和死亡的高危因素[11]。糖皮质激素作为CAP抗感染治疗的重要辅助治疗药物，被推荐在CAP患者尤其是重症CAP患者中使用。陈丽萍等[12]关于糖皮质激素在CAP疗效及安全性评价的Meta分析显示，944例患者中，糖皮质激素治疗组较常规治疗组平均住院日缩短[加权均数差(WMD)=-1.70，95%CI-2.01~-1.39，Z=10.81，P＜0.01]，病死率有所下降(WMD=0.77，95%CI 0.46~1.27，Z=1.03，P=0.30)，虽总的RICU入住时间有所延长，但治疗组与对照组之间并无差异显著性(WMD=1.17，95%CI -1.68~4.02，Z=0.81，P=0.42)。该分析也发现系统性糖皮质激素应用后二重感染、高糖血症发生率及上消化道出血风险上升，但与未应用糖皮质激素患者相比较也未见明显差异[三者相对危险度(RR)分别为RR=1.32，95%CI 0.66~2.63，Z=0.79，P=0.43；RR=1.84，95%CI 0.76~4.41，Z=1.36，P=0.17；RR=1.98，95%CI 0.37~10.59，Z=0.80，P=0.42]，提示CAP治疗中应用糖皮质激素可使患者有一定生存获益，且安全性较好。重症肺炎治疗常因感染重，同时多合并有脓毒症或脓毒症性休克、多器官功能障碍，或急性进展至ARDS，从而易致病情迅速进展进而治疗失败。宋志芳等[13]在研究重症CAP致ARDS入住RICU并接受机械通气治疗的患者中发现，系统性糖皮质激素的应用可使患者肺炎指数较治疗前明显降低(1.4±0.6比0.9±0.6，P＜0.05)、72 h后动脉血氧合指数明显增高[(80.7±33.3) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)比(200.5±78.7) mm Hg，P＜0.05]，提示糖皮质激素与机械通气二者在治疗重症CAP中有协同作用。但该研究为组内治疗前后比较，并未与未应用糖皮质激素的患者进行比较，故不能明确肺炎指数及氧合指数的改善是否为糖皮质激素所致。同时，该研究应用糖皮质激素量小于5 mg/kg，也未观察到糖皮质激素所致相关风险。在一项系统性糖皮质激素应用于重症肺炎治疗失败的对比研究中，纳入的120例患者，其C反应蛋白水平均＞150 mg/L，治疗组予以0.5 mg/(kg·12 h)甲泼尼龙，对照组则予安慰剂，两组虽未见病死率差异，但治疗组则明显降低了治疗失败的风险[13%比31%，比值比(OR)=0.34，95%CI 0.14~0.87，P=0.02]，两组均出现高糖血症，发病也无明显差异(18%比12%，P=0.34)[14]。田欣伦等[15]的Meta分析也显示，在CAP的治疗过程中，系统性糖皮质激素的应用也可小幅降低CAP患者总的病死率且有统计学意义(OR=0.68，95%CI 0.46~0.99，P=0.04)。进一步亚层分析则显示，其获益主要来自重症CAP患者，因为系统性糖皮质激素的应用可以让这些患者休克发生率、需机械通气发生率明显下降(分别为：OR=0.22，95%CI 0.10~0.49，P=0.000 2；OR=0.31，95%CI 0.19~0.51，P＜0.000 01)，患者病死率明显降低(OR=0.35，95%CI 0.17~0.75，P=0.007)。在糖皮质激素应用过程中观察到的相关风险主要为高糖血症(OR=1.90，95%CI 1.29~2.80，P=0.001)，同时需胰岛素干预比例也明显增高，该分析指出：短期，中、小剂量的糖皮质激素系统性应用可使重症CAP患者治疗质量改善，有明显生存获益，同时可以减少高糖血症发生。脓毒症或脓毒症性休克是感染死亡的重要原因，尤其休克的发生易导致抗感染治疗失败，系统性糖皮质激素在针对脓毒症的治疗中的尤其是脓毒症性休克的治疗中有非常重要的作用。Annane等[16]在其纳入了17项关于糖皮质激素在重症脓毒症和脓毒症休克应用的随机研究的系统性荟萃分析中证实(n=2 138)，应用了糖皮质激素的治疗组患者28 d病死率较对照组明显降低[388/1 099(35.3%)比400/1 039(38.5%)，RR=0.84，95%CI 0.71~1.00，P=0.05]。其中12项关于延长应用糖皮质激素的随机研究结果显示，治疗组患者28 d病死率较对照组也有显著降低[236/629(37.5%)比264/599(44%)，RR=0.84，95%CI 0.72~0.97，P=0.02]，且其中6项研究显示28 d休克逆转率明显增高[322/481(66.9%)比276/471(58.6%)，RR=1.12，95%CI 1.02~1.23，P=0.02]。有8项随机研究也显示，系统性糖皮质激素的应用缩短ICU住院时间达4.49 d (95%CI -7.04~-1.94，P＜0.001)。该荟萃分析除评估了系统性糖皮质激素应用的获益，还针对糖皮质激素应用风险进行了评估，结论认为糖皮质激素的应用导致消化道出血风险有所增高[65/800(8.1%)比56/764(7.3%)，P=0.50]，二重感染率有所增加[184/998(18.4%)比170/950(17.9%)，P=0.92]，同时提到神经肌肉无力[4/407(1%)比7/404(1.7%)，P=0.58]，但上述风险与对照组相比并无显著性差异。而最主要的风险则是高糖血症和高钠血症，二者发生的风险与对照组相比则显著增加[分别为：363/703(51.6%)比308/670(46%)，P＜0.001；127/404(31.4%)比77/401(19.2%)，P＜0.001]。肺孢子菌肺炎(PCP)是免疫抑制患者导致急性呼吸衰竭死亡的主要原因，恶性肿瘤、糖皮质激素治疗、实体器官或骨髓移植等导致的T细胞抑制均是获得性感染如PCP的高危因素，随着T细胞抑制患者的增多，PCP患者的发病率逐步增高[17]，有超过8%的血液病恶性肿瘤患者因PCP入住ICU，且合并PCP的癌症患者的病死率超过30%[18-19]，而高剂量的糖皮质激素治疗明显降低了HIV阳性患者的病死率[20-21]。Lemiale等[5]回顾性分析了1988年至2011因多种原因但除外HIV阳性羅患PCP并入住监护室的患者，数据显示高剂量的糖皮质激素可使这些患者病死率下降(未应用糖皮质激素组比值OR=5.64，95%CI 0.70~45.5；低剂量糖皮质激素组OR=1：高剂量糖皮质激素组为9.33，95%CI 1.97~44.3)，与未应用糖皮质激素比较，多因素分析显示，无论在入住ICU之前还是入住ICU之后，糖皮质激素的应用并未使其ICU获得性感染的风险增高(P值分别为0.91和0.46)。
二 在慢阻肺急性加重中的应用获益与风险
慢阻肺急性加重发生最主要的原因就是呼吸道的感染，支气管镜研究显示，在慢阻肺急性加重期间，下呼吸道感染比例最少占据50%[22]。而糖皮质激素作为控制慢阻肺急性加重的一项重要手段，在这类因症状明显加重需入住ICU患者中作为常规药物使用：或经雾化吸入局部给入，或经口服、静脉系统给入，后二者即为系统性糖皮质激素给入。2014年一项纳入17 239例入住RICU并接受糖皮质激素治疗的慢阻肺急性加重患者的研究显示，有36%的患者应用了低剂量糖皮质激素(＜240 mg甲泼尼龙或等剂量)，而64%的患者应用了高剂量糖皮质激素(＞240 mg甲泼尼龙或等剂量)[1]。通过倾向匹配评分法和不平衡的协变量调整后，低剂量的糖皮质激素虽然没有显著降低死亡率(OR=0.85，95%CI 0.71~1.01，P=0.06)，但却降低了总的住院天数(-0.44 d，95%CI -0.67~-0.21 d，P＜0.01)、ICU内住院天数(-0.44 d，95%CI -0.67~-0.21 d，P＜0.01)、住院费用(2 559美元，95%CI 4 508~609美元，P=0.01)及有创通气时间(-0.29 d，95%CI -0.5~-0.06 d，P=0.01)、对胰岛素的需求(22.7%比25.1%，P＜0.01)，同时真菌的感染率降低(22.7%比25.1%，P＜0.01)，并据此认为ICU内慢阻肺急性加重患者每日＜240 mg的糖皮质激素用量为优选剂量。糖皮质激素应用风险首先仍为高糖血症(优选匹配后高、低剂量糖皮质激素发生率分别为2.1%和1.6%，P=0.07)，部分患者有消化道出血(分别为1.7%和1.4%)、神志不清(分别为0.3%和0.4%)、真菌感染(分别为4.4%和3.3%)，因此鼓励在监护室对慢阻肺急性加重患者给予较低剂量的糖皮质激素。Walters等[23]对系统性糖皮质激素在慢阻肺急性加重患者的系统分析也得出了相似的结论，即糖皮质激素的应用可以降低总治疗失败的风险及总的住院天数，但ICU入住时间及30 d病死率风险并未降低(12项研究，n=1 319，OR=1.00，95%CI 0.60~1.66)，同时也增加了高糖血症的风险(OR 2.79，95%CI 1.86~4.19)。而重症慢阻肺急性加重需应用呼吸机辅助呼吸的患者，系统性糖皮质激素应用则可降低机械通气时间及无创通气的失败率，但也不能改变住院时间，减少ICU入住时间及病死率，同时也增加了高糖血症的发生率，尤其高剂量糖皮质激素(＞240 mg/d)的应用可增加侵袭性真菌感染的几率[1, 24]。Sun等[25]在研究慢阻肺急性加重合并重大疾病相关的糖皮质激素不足的患者时指出，肾上腺皮质功能不足可导致糖皮质激素的释放减少，从而引起机体微循环功能障碍，炎症扩散及代谢紊乱致病情严重，病死率增高，而慢阻肺患者有约4.5%的患者存在肾上腺皮质功能不足，因慢阻肺急性加重入住RICU的患者肾上腺皮质功能不足比例则可达到16%，他们对63例入住ICU的慢阻肺急性加重患者分组并予系统性糖皮质激素治疗后发现，每日静脉给予150 mg小剂量的氢化可的松，连续7 d给药后，休克患病率较对照组降低(8/32比11/31)，28日未休克患病时间延长[(25.8±4.1) d比(18.2±9.5) d，P＜0.05]，C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及降钙素原明显降低[分别为(5.1±2.3) mg/L比(8.3±3.1) mg/L，(10.4±7.8) μg/L比(17.5±9.7) μg/L，(8.3±3.2) μg/L比(11.4±5.6) μg/L，1.26(0.10，3.2) μg/L比2.03(0.15，5.1) μg/L]。而在整个治疗过程中，各组均出现3例应激性溃疡患者，经积极对症均获得迅速改善，未见因糖皮质激素应用导致ICU机械通气相关性肺炎及神经症状的发生，7 d糖皮质激素应用期后并未监测到治疗组血糖增高。
三 在重症哮喘中应用的获益
哮喘其本质仍为呼吸道的慢性炎症反应性疾病[26]，其治疗方式和普通的炎症以抗感染为主、糖皮质激素为辅不同，糖皮质激素作为首要治疗手段应用，普通或控制稳定的哮喘以局部吸入糖皮质激素治疗为主，当急性加重经口鼻吸入已不能获得有效改善，此时糖皮质激素以系统用药为主，尤其致死性哮喘发作患者，高剂量的糖皮质激素常作为第一线的用药[2-3]。在重症哮喘的监护室初始管理中，推荐初始甲泼尼龙的应用为60 mg/次，每6 h经静脉给予，可减少致死性哮喘[27]。重症哮喘综合征(CAS)是定义严重的和突然恶化的哮喘控制，且需要积极和迫切的治疗，CAS经常出现威胁性的呼吸衰竭，是危及生命的哮喘、哮喘持续状态或濒临死亡的代名词，大多数CAS需要入住ICU[28]，系统性糖皮质激素是CAS的关键性治疗措施，一旦出现CAS应在第一时间给予，且系统性糖皮质激素的迅速应用可改善肺功能、住院率、死亡以及出院后的复发[29-30]，尤其是高剂量的甲泼尼龙(125 mg)与中(40 mg)、低剂量(15 mg)相比，可有效改善第1 d的第1秒用力肺活量，且没有显示严重的糖皮质激素作用[2]。哮喘妇女孕期非常容易出现哮喘的急性加重，这部分患者出现哮喘轻、中、重度急性加重的比例分别12.6%、25.7%及51.9%[31]。现行的哮喘指南推荐对哮喘急性加重的孕妇其治疗方法与非孕妇等同[32-33]。该指南强调治疗哮喘的药物对胎儿的安全性相比与控制不佳的哮喘的风险，不受控制的孕期哮喘被认为增加了围产期有关并发症的风险。尽管有这些建议，急诊科系统糖皮质激素用于哮喘急性加重的治疗的比例仍不到怀孕和非怀孕妇女的20%[34]。Cossette等[35]在研究孕期哮喘急性发作入住ICU的妇女应用系统性糖皮质激素中发现，应用了系统性糖皮质激素的妇女其急性加重的时间相比于未应用的明显缩短。
四 在ARDS中应用的获益及风险
ARDS的系统炎症反应平衡恢复是ARDS患者获得改善的关键，糖皮质激素治疗使其受体激活，进而增强了糖皮质激素受体介导的转录因子核因子NF-κB的下调从而从细胞水平下调了系统炎症反应，可降低发病率和提高生存率，且这种效果可被长疗程的低到中等剂量糖皮质激素治疗显著增强[4]。Meduri等[36]在一项随机、双盲、安慰剂对照的甲泼尼龙在早期重症ARDS中的应用研究(例数比63:28)显示，1 mg/(kg·d)的甲泼尼龙给予，在第7 d时肺损伤评分分值降低1分的比例增加(69.8%比35.7%，RR=1.96，95%CI 1.16~3.30，P=0.002)，自主呼吸比例提高(54.0%比25.0%，RR=2.16，95%CI 1.09~4.26，P=0.01)，机械通气患者的氧合指数明显升高[(256±19) mm Hg比(179±21) mm Hg，P=0.006]，无机械通气时间明显延长[(2.2±2.1) d比(1.1±1.9) d，P=0.02]，MODS评分明显降低(0.9±1.1比1.9±1.4，P=0.002)，C反应蛋白的浓度也明显降低[(2.9±4.1) mg/dL比(13.1±6.8) mg/dL，P＜0.000 1)，新的感染及机械通气相关性肺炎的比例降低(分别为15.9%比28.6%，P=0.16；6.4%比21.4%，P=0.06)，总的呼吸机应用时间明显缩短(中位数比：5 d比9.5 d，P=0.002)，总的无机械通气时间明显缩短[(16.5±10.1) d比(8.7±10.2) d，P=0.001)，监护室滞留时间明显缩短(中位数比：7 d比14.5 d，P=0.007)，存活率明显增高(79.4%比57.4%，RR=1.39，95%CI 0.98~1.96，P=0.03)，糖皮质激素治疗也未增加感染的风险(RR=0.77，95% CI 0.56~1.08，P=0.13)。Tang等[37]对糖皮质激素在急性肺损伤及ARDS中应用的Meta分析包含了4项随机对照研究及5项队列研究，结果发现糖皮质激素治疗组与对照组病死率比较明显降低(例数比331:317，RR=0.62，95%CI 0.43~0.91，P=0.01)，总的无机械通气时间明显缩短(例数比140:167，4.8 d比4.4 d，P=0.03)，氧合指数明显增高＞50%(例数比221:199，P=0.04)，MODS评分降低了32%(例数比132:108，P＜0.01)，ICU滞留时间缩短，肺损伤评分降低18%(P＞0.05)，且糖皮质激素所致的感染及神经肌肉并发症与未应用糖皮质激素相比较结果并无显著差异，分析中也未提到高糖血症等其他风险。与此相同，一项28 d治疗结果对照试验(1B级)数据显示，无机械通气天数(WMD=6.58 d，95%CI 2.93~10.23，P＜0.001)及非ICU天数明显增加且优于任何其他干预措施(WMD=7.02 d，95%CI 3.20~10.85，P＜0.001)[4]。4项延长应用甲泼尼龙的随机对照研究(n=332)以及4项氢化可的松随机对照研究(n=297)的荟萃分析也显示, 以28 d为研究终点，与对照组相比较，治疗组未到达自主呼吸过程中死亡人数比例明显低于对照组(12%比29%，P＜0.001)，恢复到自主呼吸的患者比例明显高于对照组(80%比50%，P＜0.001)，且恢复自主呼吸的时间明显缩短[风险比(HR=2.59，95%CI 1.95~3.43，P＜0.001]，院内病死率明显降低(20%比33%，P=0.006)，而氢化可的松的研究则显示其院内病死率明显降低(36%比49%，RR=0.76，95%CI 0.59~0.98，P=0.035)，且并没有增加感染的风险(RR=0.77，95%CI 0.56~1.08，P=0.13)[38]。ARDS也易导致肾上腺皮质功能障碍，从而导致内源性皮质激素分泌的不足，从而影响ARDS患者的预后。刘玲等[39]在探讨应激剂量糖皮质激素对合并危重病相关皮质醇不足(CIRCI)的早期ARDS患者治疗的研究中发现，与对照组相比治疗组患者28 d内生存时间明显延长, 休克发生率明显下降(5/12比10/14，P＜0.05)，且经乳酸水平调整后治疗组28 d病死率较对照组有所下降(2.6/12比5.8/14，P＞0.05)，两组并发症发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。不良反应主要表现为应激性溃疡(治疗组4例，对照组3例)，未发现精神紊乱症状等其他糖皮质激素应用风险。
五 糖皮质激素应用的其他可能风险
糖皮质激素在治疗上述疾病的过程中，患者在获益的同时，也产生了相关风险，主要表现为高糖血症需胰岛素干预，且主要出现在CAP及慢阻肺急性加重患者，重症哮喘及ARDS糖皮质激素应用过程中较少提到相关风险，但在RICU，系统性应用糖皮质激素尚存在其他风险，尤其是在行气管插管有创呼吸机辅助呼吸患者中。Ranzani等[6]对糖皮质激素前瞻性对照研究结果认为，呼吸机相关性肺炎(VAP)患者在使用糖皮质激素后其28 d病死率比未使用患者反而更高，糖皮质激素的累积剂量对死亡风险无显著影响，但在接受糖皮质激素治疗的患者中，细菌负荷更高。系统性糖皮质激素的应用，也可导致ICU机械通气患者获得性肺炎及肺外感染的风险，深部真菌感染率增高[7-9]，且糖皮质激素的应用是深部真菌感染的独立危险因素[9]。故国内外目前对系统性糖皮质激素在气管插管患者中的应用持否定态度。而在上述未涉及到呼吸机辅助通气的研究中，多数提到的糖皮质激素的副作用为高糖血症、上消化道出血及高钠血症，但与未应用系统性糖皮质激素相比较并无明显差异。同时，哮喘患者插管过程中如应用了非去极化肌松剂，再联用糖皮质激素时，则会导致与非去极化肌松剂使用相关的肌肉疲软延长的风险，这种风险与二者的剂量及应用时间相关[27]。
综上，在重症肺炎、重症脓毒症及脓毒症性休克、重症哮喘及ARDS等疾病需入住ICU的患者，尤其有宿主因素的PCP所致重症肺炎患者中系统性的应用糖皮质激素可使患者有明显的生存获益，在这类疾病的危重患者中应大力提倡糖皮质激素的应用，且应以短疗程、中-小剂量为主。非重症CAP患者及慢阻肺急性加重患者系统性糖皮质激素的应用虽不能使患者有明显的生存获益，但也可以改善入院后患者的病情，降低住院时间、住院负担以及改善生活质量，可根据患者的情况酌情小剂量、短期应用。系统性糖皮质激素的应用势必带来相应的副作用，高糖血症是应用过程中发生风险最高的副作用，需要采取相应胰岛素的针对性应用。而应用有创呼吸机存在VAP或是评估可能存在这种风险的院内获得性感染患者，糖皮质激素的应用非但不能使得患者获益，反而增加感染几率，患者病死率增高。因此，RICU糖皮质激素的应用需严格掌握疾病应用条件的适应证，以避免糖皮质激素的不合理应用导致的死亡风险增高。