引用本文： 肖露, 傅应云. 凝血因子Ⅴ Leiden 突变“悖论”的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(5): 516-520. doi: 10.7507/1671-6205.201612023 复制
凝血因子Ⅴ Leiden（factor V Leiden，FVL）突变已明确为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的原发性危险因素[1]。而肺栓塞（pulmonary embolism，PE）与深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）一般被认为是一种疾病在不同部位、不同阶段的表现，两者合称为 VTE[2]，故认为 FVL 突变在 DVT 与 PE 中的发生率也是一样的。而 FVL 悖论的提出，让我们把这两种疾病当作不同的整体去重新考虑，也进一步去明确 FVL 悖论的机制及临床意义。
1 FVL 突变
凝血因子Ⅴ（factor V，FV）即血浆辅助因子，又称不稳定因子或前加速素，位于人体 1 号染色体上（1q21-25），分子量大约为 80 kD，包括 25 个外显子和 24 个内含子[3-4]。FVL 突变为单一点突变，是指 FV 基因 10 号外显子 1 691 位点的核苷酸由 A 替代了 G，从而使 FV 氨基酸序列 506 位的氨基酸精氨酸（Arg）被谷氨酰胺（Gln）替代（目前也有文献报导 FVL 突变的新位点）[5]，导致活化的 FV （FVa）分子上的活化蛋白 C（activated protein C，APC）裂解位点发生改变，APC 灭活 FVa 的作用降低，进一步产生活化蛋白 C 抵抗（activated protein C resistance，APCR），从而使血液的促凝与抗凝系统失衡，机体处于高凝状态，促进血栓形成[6-10]。但 FVL 突变影响凝血纤溶成分功能的具体机制尚待进一步研究。
1993 年瑞典科学家 Dahlback 等[6]在对 1 例家族性 VTE 患者的研究中发现血浆中存在一种对 APC 抗凝活性抵抗的现象。后来逐渐有大量文献报道了FVL 突变，并明确 FVL 突变为 VTE 的高危因素[1, 11-12]。 PE 通常被认为是 DVT 的并发症，临床与解剖研究发现 90% 的 PE 起源于双下肢 DVT[13]。因此，在原发性危险因素上认为 DVT 与 PE 是一样的，即认为 FVL 突变在 DVT 与 PE 中的发生率也是一样的。
2 FVL 悖论的提出及进展
所谓 FVL 悖论即 FVL 突变携带者患 DVT 的风险明显高于 PE。1996 年，Desmarais 等[14]第一次发现 PE 患者 APCR 的风险低于 DVT 患者。Mäkelburg 等[15] 在一项家系队列研究中第一次报道了 VTE 的年发生率以及 PE 患者中 FVL 突变携带者的比率；相比于 DVT，致命性 PE 患者携带有 FVL 突变的比率较低[16]；有 FVL 突变的患者更容易发生 DVT[17]。Dentali 等[18]的一项 Meta 分析提出 DVT 患者以及 DVT 合并 PE 患者携带 FVL 突变的比率明显高于单独 PE 患者。Ali 等[19]的一项涵盖 400 多例患者的研究结果显示 FVL 突变是 DVT 的高危因素。Downs [20]报道了 1 例 DVT 患者，该患者的祖父、母亲及其本人均为 FVL 突变携带者，在经过 10 余年演变后，最终发展为 PE。2014 年 White 等[21]报道了 1 例反复发生 VTE 的患者携带 FVL 突变。2017 年 Sueta 等[22]报道 1 例携带 FVL 突变的 DVT 患者，该患者为 34 岁青年男性，在无任何危险因素（吸烟、肥胖、肿瘤、术后）情况下突发右下肢肿痛，最后被确诊为 FVL 突变携带者。以上都是支持 FVL 悖论的强有力的论据，这一发现已经被荷兰、意大利、法国、瑞士、意大利等多个国家的研究所证实[23-28]。目前国内关于 FVL 突变的报道很少，他们在研究中也并未将 DVT 及 PE 当作两个独立的个体去研究。
尽管 FVL 悖论这一观点在许多流行病学研究结果中达成了一致，但仍然有研究者质疑这一悖论的真实性。首先，在研究中我们必须考虑诊断性偏倚，因为大概有一半的 PE 患者没有症状，仅表现为近端 DVT，而且 90% 的 PE 患者都起源于下肢 DVT（40%～50% 的DVT 患者无症状）[29]；其次，我们还要考虑选择性偏倚，因为临床上 APCR 的 PE 患者相对较少，大部分用于临床试验研究的 PE 都是未经挑选的，而携带FVL 突变的 DVT 患者相对较多，可通过特别的剔除标准去选择[30]。
3 FVL 悖论的两个假说
3.1 第一个假说
一些研究认为 FVL 突变可以加强局部凝血酶的形成，加剧血栓形成的炎症过程，并且可以通过激活凝血因子ⅩⅢ（FXIII）谷氨酰胺转移酶来稳固血凝块。Mäkelburg 等[15]在 2010 年的一项队列研究中，提出并分析了 DVT 与 PE 其他易栓因素（导致凝血酶生成过多）的影响可能有助于证明这个假设，例如抗凝血酶缺乏、蛋白 C 或蛋白 S 缺乏。但随后的研究结果表明，所观察的携带有 FVL 突变的患者中并未发现其他易致栓塞的因素，因此他们的研究并不能证明发生 FVL 悖论的机制。
图1
FV 在促凝系统的作用以及 FVL 突变的影响[29]
3.2 第二个假说
一些研究认为 FVL 突变在抗栓塞方面也有一定的作用。Bajzar 等[31]做了一项 4 个正常人组与 FVL 突变携带组体外凝血过程的研究，发现纤溶酶对体外已形成的血凝块溶解时间的影响，要么是正常的Ⅴ因子引起的凝血酶激活的纤溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）过多，要么是Ⅴ因子突变导致的 TAFI 缺乏。根据研究结果，他们认为在 FVL 突变携带者中，TAFI 的受损取决于纤溶酶对 APC 的反应性[31]。Parker 等[32]的研究也证实了这些结果，他们将经放射性物质标记过的血凝块注射至野生型纯合子及杂合子小鼠颈内静脉，结果发现相比于杂合子，纯合子小鼠 PE 形成的几率明显降低。这可能说明了 FVL 突变在体内可以抑制纤溶活性。尽管 TAFI 的相关性仍然具有争议，但携带 FVL 突变并未使血栓后综合征的发生率增加，这可能与血栓增多后能抵抗纤维蛋白溶解有关。因此，需要更多的关于病理生理学方面的研究去探讨 FVL 突变在体内抑制纤溶蛋白溶解的机制，包括对血浆纤维蛋白降解产物的作用。
FV 在促凝系统的作用以及 FVL 突变的影响机制见图 1。凝血酶通过裂解Ⅴ因子 R709、R1018 与 R1545 点来激活Ⅴ因子。Ⅴa 与Ⅹa 在 Ca2+ 存在的情况下形成凝血酶原复合物，从而使血小板表面凝血酶原转变为凝血酶，凝血酶促进血栓形成，也可以激活ⅩⅢ因子。ⅩⅢa 在 Ca2+ 的作用下使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体。而且，凝血酶也可以激活 TAFI。这两种作用分别可以促进及阻止血凝块形成。裂解的 R506FVa 被 APC 与蛋白 S 灭活。FVL 突变的患者对 FVa 灭活作用是抵抗的。因此，在血浆中 FVL 激活有一个很长的半衰期，从而增加血栓形成。FV 也可以通过 APC 裂解 R506，导致抗凝因子被 factor V activated complex（FVac）、APC 及蛋白 S 刺激后介导 FVIIIa 失活。FVL 突变携带者也存在这种抗凝机制。两种作用都增加了 VTE 的风险。然而，有必要去明确这两种 FVL 机制是否可能存在一些潜在联系，降低了血栓形成的风险，这也就可能解释 FVL 携带者为什么患 PE 的风险更低[29, 33-34]。
4 FVL 悖论的机制
4.1 血栓的位置
目前，关于 FVL 突变的携带者与非携带者是否血栓形成位置不同的观点并未达成一致。Martinelli 等[17]研究表明 FVL 突变会增加近端 DVT 的风险，Huisman 等[35]认为情况是相反的，Schulman [36]所做的关于血栓位置的研究则发现二者之间并没有显著差异。许多远端的 DVT 较近端 DVT 发展为 PE 的可能性更低，有研究在这方面达成了一致[13, 37]。因此，如果 FVL 突变更多地引起远端 DVT，而近端 DVT 又容易引起 PE，这就可以解释 FVL 携带者患 PE 的风险更低的原因。而van Stralen 等[13]发现 FVL 突变携带者近端血栓形成的几率更高。因此，用位置学说去解释是行不通的。
4.2 栓塞静脉的数量
小鼠模型研究结果显示 FVL 纯合子小鼠比杂合子小鼠形成的血栓面积要大[38]。也有研究表明，相比于未突变者，FVL 突变者更可能出现多个静脉受累；当每个血栓都有明确栓塞的概率时，整体栓塞静脉的数量可能会增加；研究没有发现 FVL 突变的 DVT 患者发生 PE 的概率会减少，而且在 DVT 与 DVT 合并有 PE 的患者中并未发现静脉栓塞数量的不同[13]。
4.3 诱发血栓形成与明确诊断之间所需的时间间隔
van Stralen 等[13]在 2008 年的一项研究表明，FVL 突变携带者与非携带者在诱发血栓形成与确诊为栓塞之间的时间间隔是相似的。PE 患者在有诱发因素后到诊断血栓的时间似乎要稍晚于 DVT，但这一差异没有统计学意义[13]。早期发现就能得到早期治疗，早期发现的 DVT 经抗凝治疗后发展为 PE 的可能性就更低，PE 的发病率就会降低。因此，目前需要更多的相关研究去明确此机制的合理性。
4.4 血栓的成分
血栓密度的不同是否可能解释 FVL 悖论？van Stralen 等[13]研究发现 FVL 基因携带者的血栓密度低于非携带者，但最终在 PE 患者与 DVT 患者间并未发现血栓成分的不同。也有研究发现 FVL 突变携带者所形成的血栓更加牢固，黏附性更强，因此不易脱落从而引起 PE[18, 39]。目前用血栓成分的不同似乎也不能完全解释 FVL 悖论。
4.5 血栓的形成速度
Cooley 等[38]研究发现有 FVL 突变的小鼠比无 FVL 突变的小鼠血栓形成速度更快。许多学者从流行病学及体外研究两种方式研究了血栓发展速度。首先，将诱发因素（如手术、外伤、长途旅行）相似、诊断相同的 FVL 携带者与非携带者比较，两者的血栓形成时间并没有明显不同[13]，但诊断 PE 比 DVT 花费的时间长（差异无统计学意义）。这使 FVL 突变的患者能够得到早期治疗，从而减少 PE 发病率的说法变得不可能。第二，通过测量体外凝血时间来研究血栓增长速度，没有发现 FVL 突变携带者与非携带者之间的显著不同，在 PE 与 DVT 之间也没有不同[38]。对于这种结果，应该考虑到体外凝血不存在 APC，因此 FVL 的作用可能就会变得不明显。而且，确诊 DVT 比 PE 简单得多，大部分患者被明确有 DVT 后就会开始抗凝治疗，确诊的时间不同、是否有使用抗凝药物以及治疗时间的长短等都可能会影响体外血栓的密度及凝血时间，因此我们不能完全排除这一解释机制。PE 患者中，血栓形成与诊断之间需要很长的时间间隔，确诊后需要长期的抗凝治疗。而 DVT 患者血栓形成后只需要一个超声检查就可以快速确诊，确诊后只短期的抗凝治疗。而且患者经济能力不同、栓塞的情况及合并症情况的不同，所选择的抗凝药也就不同[40]。这可能就是用血栓形成速度解释 FVL 悖论的内在联系[13, 15, 41]。
综上所述，目前还没有关于 FVL 悖论的强有力的解释。未来可能需要更多地从血栓的发展速度及成分入手去研究探讨，从而给出 FVL 悖论的合理解释。
5 FVL 悖论的意义
凝血标志物的识别对 VTE 的预后，尤其是降低 PE 的死亡率方面是非常重要的。 如果DVT 患者通过基因检测发现携带 FVL 突变，则患者短期内发展为 PE 的可能性较低，可进一步指导门诊诊断及下一步的治疗方案[42]。同时这些知识也可能指导选取何种抗凝药，例如选择口服还是皮下注射，新型口服抗凝血药还是华法令，以及抗凝血药物的剂量、抗凝的治疗时间窗等[15, 43-44]，这将对患者的诊治过程有一定的指导意义。
凝血因子Ⅴ Leiden（factor V Leiden，FVL）突变已明确为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的原发性危险因素[1]。而肺栓塞（pulmonary embolism，PE）与深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）一般被认为是一种疾病在不同部位、不同阶段的表现，两者合称为 VTE[2]，故认为 FVL 突变在 DVT 与 PE 中的发生率也是一样的。而 FVL 悖论的提出，让我们把这两种疾病当作不同的整体去重新考虑，也进一步去明确 FVL 悖论的机制及临床意义。
1 FVL 突变
凝血因子Ⅴ（factor V，FV）即血浆辅助因子，又称不稳定因子或前加速素，位于人体 1 号染色体上（1q21-25），分子量大约为 80 kD，包括 25 个外显子和 24 个内含子[3-4]。FVL 突变为单一点突变，是指 FV 基因 10 号外显子 1 691 位点的核苷酸由 A 替代了 G，从而使 FV 氨基酸序列 506 位的氨基酸精氨酸（Arg）被谷氨酰胺（Gln）替代（目前也有文献报导 FVL 突变的新位点）[5]，导致活化的 FV （FVa）分子上的活化蛋白 C（activated protein C，APC）裂解位点发生改变，APC 灭活 FVa 的作用降低，进一步产生活化蛋白 C 抵抗（activated protein C resistance，APCR），从而使血液的促凝与抗凝系统失衡，机体处于高凝状态，促进血栓形成[6-10]。但 FVL 突变影响凝血纤溶成分功能的具体机制尚待进一步研究。
1993 年瑞典科学家 Dahlback 等[6]在对 1 例家族性 VTE 患者的研究中发现血浆中存在一种对 APC 抗凝活性抵抗的现象。后来逐渐有大量文献报道了FVL 突变，并明确 FVL 突变为 VTE 的高危因素[1, 11-12]。 PE 通常被认为是 DVT 的并发症，临床与解剖研究发现 90% 的 PE 起源于双下肢 DVT[13]。因此，在原发性危险因素上认为 DVT 与 PE 是一样的，即认为 FVL 突变在 DVT 与 PE 中的发生率也是一样的。
2 FVL 悖论的提出及进展
所谓 FVL 悖论即 FVL 突变携带者患 DVT 的风险明显高于 PE。1996 年，Desmarais 等[14]第一次发现 PE 患者 APCR 的风险低于 DVT 患者。Mäkelburg 等[15] 在一项家系队列研究中第一次报道了 VTE 的年发生率以及 PE 患者中 FVL 突变携带者的比率；相比于 DVT，致命性 PE 患者携带有 FVL 突变的比率较低[16]；有 FVL 突变的患者更容易发生 DVT[17]。Dentali 等[18]的一项 Meta 分析提出 DVT 患者以及 DVT 合并 PE 患者携带 FVL 突变的比率明显高于单独 PE 患者。Ali 等[19]的一项涵盖 400 多例患者的研究结果显示 FVL 突变是 DVT 的高危因素。Downs [20]报道了 1 例 DVT 患者，该患者的祖父、母亲及其本人均为 FVL 突变携带者，在经过 10 余年演变后，最终发展为 PE。2014 年 White 等[21]报道了 1 例反复发生 VTE 的患者携带 FVL 突变。2017 年 Sueta 等[22]报道 1 例携带 FVL 突变的 DVT 患者，该患者为 34 岁青年男性，在无任何危险因素（吸烟、肥胖、肿瘤、术后）情况下突发右下肢肿痛，最后被确诊为 FVL 突变携带者。以上都是支持 FVL 悖论的强有力的论据，这一发现已经被荷兰、意大利、法国、瑞士、意大利等多个国家的研究所证实[23-28]。目前国内关于 FVL 突变的报道很少，他们在研究中也并未将 DVT 及 PE 当作两个独立的个体去研究。
尽管 FVL 悖论这一观点在许多流行病学研究结果中达成了一致，但仍然有研究者质疑这一悖论的真实性。首先，在研究中我们必须考虑诊断性偏倚，因为大概有一半的 PE 患者没有症状，仅表现为近端 DVT，而且 90% 的 PE 患者都起源于下肢 DVT（40%～50% 的DVT 患者无症状）[29]；其次，我们还要考虑选择性偏倚，因为临床上 APCR 的 PE 患者相对较少，大部分用于临床试验研究的 PE 都是未经挑选的，而携带FVL 突变的 DVT 患者相对较多，可通过特别的剔除标准去选择[30]。
3 FVL 悖论的两个假说
3.1 第一个假说
一些研究认为 FVL 突变可以加强局部凝血酶的形成，加剧血栓形成的炎症过程，并且可以通过激活凝血因子ⅩⅢ（FXIII）谷氨酰胺转移酶来稳固血凝块。Mäkelburg 等[15]在 2010 年的一项队列研究中，提出并分析了 DVT 与 PE 其他易栓因素（导致凝血酶生成过多）的影响可能有助于证明这个假设，例如抗凝血酶缺乏、蛋白 C 或蛋白 S 缺乏。但随后的研究结果表明，所观察的携带有 FVL 突变的患者中并未发现其他易致栓塞的因素，因此他们的研究并不能证明发生 FVL 悖论的机制。
图1
FV 在促凝系统的作用以及 FVL 突变的影响[29]
3.2 第二个假说
一些研究认为 FVL 突变在抗栓塞方面也有一定的作用。Bajzar 等[31]做了一项 4 个正常人组与 FVL 突变携带组体外凝血过程的研究，发现纤溶酶对体外已形成的血凝块溶解时间的影响，要么是正常的Ⅴ因子引起的凝血酶激活的纤溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）过多，要么是Ⅴ因子突变导致的 TAFI 缺乏。根据研究结果，他们认为在 FVL 突变携带者中，TAFI 的受损取决于纤溶酶对 APC 的反应性[31]。Parker 等[32]的研究也证实了这些结果，他们将经放射性物质标记过的血凝块注射至野生型纯合子及杂合子小鼠颈内静脉，结果发现相比于杂合子，纯合子小鼠 PE 形成的几率明显降低。这可能说明了 FVL 突变在体内可以抑制纤溶活性。尽管 TAFI 的相关性仍然具有争议，但携带 FVL 突变并未使血栓后综合征的发生率增加，这可能与血栓增多后能抵抗纤维蛋白溶解有关。因此，需要更多的关于病理生理学方面的研究去探讨 FVL 突变在体内抑制纤溶蛋白溶解的机制，包括对血浆纤维蛋白降解产物的作用。
FV 在促凝系统的作用以及 FVL 突变的影响机制见图 1。凝血酶通过裂解Ⅴ因子 R709、R1018 与 R1545 点来激活Ⅴ因子。Ⅴa 与Ⅹa 在 Ca2+ 存在的情况下形成凝血酶原复合物，从而使血小板表面凝血酶原转变为凝血酶，凝血酶促进血栓形成，也可以激活ⅩⅢ因子。ⅩⅢa 在 Ca2+ 的作用下使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体。而且，凝血酶也可以激活 TAFI。这两种作用分别可以促进及阻止血凝块形成。裂解的 R506FVa 被 APC 与蛋白 S 灭活。FVL 突变的患者对 FVa 灭活作用是抵抗的。因此，在血浆中 FVL 激活有一个很长的半衰期，从而增加血栓形成。FV 也可以通过 APC 裂解 R506，导致抗凝因子被 factor V activated complex（FVac）、APC 及蛋白 S 刺激后介导 FVIIIa 失活。FVL 突变携带者也存在这种抗凝机制。两种作用都增加了 VTE 的风险。然而，有必要去明确这两种 FVL 机制是否可能存在一些潜在联系，降低了血栓形成的风险，这也就可能解释 FVL 携带者为什么患 PE 的风险更低[29, 33-34]。
4 FVL 悖论的机制
4.1 血栓的位置
目前，关于 FVL 突变的携带者与非携带者是否血栓形成位置不同的观点并未达成一致。Martinelli 等[17]研究表明 FVL 突变会增加近端 DVT 的风险，Huisman 等[35]认为情况是相反的，Schulman [36]所做的关于血栓位置的研究则发现二者之间并没有显著差异。许多远端的 DVT 较近端 DVT 发展为 PE 的可能性更低，有研究在这方面达成了一致[13, 37]。因此，如果 FVL 突变更多地引起远端 DVT，而近端 DVT 又容易引起 PE，这就可以解释 FVL 携带者患 PE 的风险更低的原因。而van Stralen 等[13]发现 FVL 突变携带者近端血栓形成的几率更高。因此，用位置学说去解释是行不通的。
4.2 栓塞静脉的数量
小鼠模型研究结果显示 FVL 纯合子小鼠比杂合子小鼠形成的血栓面积要大[38]。也有研究表明，相比于未突变者，FVL 突变者更可能出现多个静脉受累；当每个血栓都有明确栓塞的概率时，整体栓塞静脉的数量可能会增加；研究没有发现 FVL 突变的 DVT 患者发生 PE 的概率会减少，而且在 DVT 与 DVT 合并有 PE 的患者中并未发现静脉栓塞数量的不同[13]。
4.3 诱发血栓形成与明确诊断之间所需的时间间隔
van Stralen 等[13]在 2008 年的一项研究表明，FVL 突变携带者与非携带者在诱发血栓形成与确诊为栓塞之间的时间间隔是相似的。PE 患者在有诱发因素后到诊断血栓的时间似乎要稍晚于 DVT，但这一差异没有统计学意义[13]。早期发现就能得到早期治疗，早期发现的 DVT 经抗凝治疗后发展为 PE 的可能性就更低，PE 的发病率就会降低。因此，目前需要更多的相关研究去明确此机制的合理性。
4.4 血栓的成分
血栓密度的不同是否可能解释 FVL 悖论？van Stralen 等[13]研究发现 FVL 基因携带者的血栓密度低于非携带者，但最终在 PE 患者与 DVT 患者间并未发现血栓成分的不同。也有研究发现 FVL 突变携带者所形成的血栓更加牢固，黏附性更强，因此不易脱落从而引起 PE[18, 39]。目前用血栓成分的不同似乎也不能完全解释 FVL 悖论。
4.5 血栓的形成速度
Cooley 等[38]研究发现有 FVL 突变的小鼠比无 FVL 突变的小鼠血栓形成速度更快。许多学者从流行病学及体外研究两种方式研究了血栓发展速度。首先，将诱发因素（如手术、外伤、长途旅行）相似、诊断相同的 FVL 携带者与非携带者比较，两者的血栓形成时间并没有明显不同[13]，但诊断 PE 比 DVT 花费的时间长（差异无统计学意义）。这使 FVL 突变的患者能够得到早期治疗，从而减少 PE 发病率的说法变得不可能。第二，通过测量体外凝血时间来研究血栓增长速度，没有发现 FVL 突变携带者与非携带者之间的显著不同，在 PE 与 DVT 之间也没有不同[38]。对于这种结果，应该考虑到体外凝血不存在 APC，因此 FVL 的作用可能就会变得不明显。而且，确诊 DVT 比 PE 简单得多，大部分患者被明确有 DVT 后就会开始抗凝治疗，确诊的时间不同、是否有使用抗凝药物以及治疗时间的长短等都可能会影响体外血栓的密度及凝血时间，因此我们不能完全排除这一解释机制。PE 患者中，血栓形成与诊断之间需要很长的时间间隔，确诊后需要长期的抗凝治疗。而 DVT 患者血栓形成后只需要一个超声检查就可以快速确诊，确诊后只短期的抗凝治疗。而且患者经济能力不同、栓塞的情况及合并症情况的不同，所选择的抗凝药也就不同[40]。这可能就是用血栓形成速度解释 FVL 悖论的内在联系[13, 15, 41]。
综上所述，目前还没有关于 FVL 悖论的强有力的解释。未来可能需要更多地从血栓的发展速度及成分入手去研究探讨，从而给出 FVL 悖论的合理解释。
5 FVL 悖论的意义
凝血标志物的识别对 VTE 的预后，尤其是降低 PE 的死亡率方面是非常重要的。 如果DVT 患者通过基因检测发现携带 FVL 突变，则患者短期内发展为 PE 的可能性较低，可进一步指导门诊诊断及下一步的治疗方案[42]。同时这些知识也可能指导选取何种抗凝药，例如选择口服还是皮下注射，新型口服抗凝血药还是华法令，以及抗凝血药物的剂量、抗凝的治疗时间窗等[15, 43-44]，这将对患者的诊治过程有一定的指导意义。
