引用本文： 庄谊, 代静泓, 张英为, 曹孟淑, 刘寅, 李慧, 演欣, 肖永龙, 蔡后荣. 间质性肺炎合并侵袭性肺曲霉病的发病危险因素分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(5): 442-445. doi: 10.7507/1671-6205.2016104 复制
侵袭性肺曲霉病(IPA)是常见的机会性感染，易发生于宿主免疫受损的患者，如持续粒细胞缺乏的恶性血液系统肿瘤、恶性肿瘤、器官及骨髓移植术后等，在非粒细胞缺乏患者中发病也日益增多，特别是接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗、慢性呼吸系统疾病等情况的患者，其病情凶险，预后差。近年来的研究发现，IPA也易发生于间质性肺炎患者[1]。本研究回顾性分析了2010年12月至2015年8月我院诊治过的46例间质性肺炎合并IPA患者的临床资料，对其发病危险因素进行总结。
对象与方法
一 对象
收集我院自2010年12月至2015年8月住院的770例间质性肺炎患者的临床资料。间质性肺炎经胸部高分辨CT检查并符合2002年美国胸科协会和欧洲呼吸学会制定的分类诊断标准[2]。IPA的诊断参照《曲霉病的治疗：美国感染病学会临床实用指南》的诊断标准[3]及我国2007年《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[4]，诊断分为确诊、临床诊断和拟诊。本研究收集了间质性肺炎合并IPA的确诊病例1例和临床诊断病例45例，同期住院未合并IPA的间质性肺炎患者724例作为对照组。IPA患者中未发现存在严重粒细胞缺乏、恶性血液系统疾病、恶性肿瘤、AIDS、接受过器官或骨髓移植、严重外伤、全胃肠外营养、长期机械通气、既往侵袭性真菌感染史、近期溺水、诊断IPA时住院时间＞1个月的情况。
二 方法
对间质性肺炎合并IPA的可能发病因素进行分析，包括患者年龄、性别、血清白蛋白水平、血红蛋白水平、影像学表现(UIP型、NSIP型、OP型、其他型)、3个月内应用广谱抗生素(疗程＞1周)、长期使用糖皮质激素(相当于泼尼松30 mg/d＞14 d或＜30 mg/d连续使用1个月以上)、长期使用免疫抑制剂(疗程＞1个月)、接受过侵入性操作、是否为特发性间质性肺炎(IIP)、存在基础疾病(自身免疫病、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)、陈旧性肺结核、糖尿病、心功能衰竭、肾功能衰竭、慢性肝病)等。侵入性操作包括气管插管、气管切开、胸腔闭式引流、深静脉置管、留置胃管和留置导尿。患者接受过治疗的免疫抑制剂包括环磷酰胺、他克莫司、环孢素、硫唑嘌呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、沙利度胺和雷公藤。影像学UIP型指胸部HRCT表现为对称性、胸膜下分布为主的网状影、蜂窝影，可伴有牵拉性支气管和细支气管扩张，肺结构变形。影像学NSIP型指胸部HRCT表现为双侧胸膜下比较对称分布的斑片状磨玻璃影合并不规则线样或网状致密影等，可伴有牵拉性支气管扩张和胸膜下微囊蜂窝。影像学OP型指胸部HRCT表现为以双下肺、胸膜下及沿细支气管周围分布为主的斑片状实变影，部分可呈游走性。不符合上述3种影像学表现的间质性肺炎归为影像学其他型。
三 统计学处理
采用SPSS 17.0软件进行统计学处理，连续变量采用x±s表示。单因素分析：计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验。多因素分析：将单因素分析中有统计学意义的变量纳入logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一 一般资料
合并IPA的间质性肺炎患者46例，年龄(67.0±10.3)岁；男27例，女19例。未合并IPA的间质性肺炎患者724例，年龄(61.6±12.5)岁；男381例，女343例。
二 间质性肺炎合并IPA发病危险因素分析
1.危险因素单因素分析：两组各评估指标比较见表 1。IPA组的年龄高于非IPA组，差异有统计学意义(t=3.348，P=0.001)；IPA组血清白蛋白水平(t=8.387，P＜0.001)、影像学NSIP型(χ2=6.358，P=0.012)和OP型(χ2=6.211，P=0.013)比例低于非IPA组，差异有统计学意义；IPA组患者3个月内使用过广谱抗生素(χ2=87.157，P＜0.001)、长期使用糖皮质激素(χ2=57.462，P＜0.001)、长期使用免疫抑制剂(χ2=31.715，P＜0.001)、影像学呈UIP型(χ2=20.632，P＜0.001)、糖尿病(χ2=9.737，P=0.002)、心功能衰竭(χ2=9.300，P=0.002)的比例较对照组高，差异有统计学意义。
表1
IPA组与非IPA组危险因素比较
2.危险因素多因素分析：Logistic多因素回归分析结果见表 2。分析结果显示3个月内使用过广谱抗生素(OR=4.773，P＜0.001)、长期使用糖皮质激素(OR=9.195，P＜0.001)、长期使用免疫抑制剂(OR=2.662，P=0.046)、影像学呈UIP型(OR=5.725，P＜0.001)、糖尿病(OR=3.847，P=0.003)是间质性肺炎合并IPA的危险因素，血清白蛋白水平(OR=0.792，P＜0.001)与间质性肺炎合并IPA的发生呈负相关。
表2
间质性肺炎合并侵袭性肺曲霉菌病危险因素的logistic回归
讨论
尽管粒细胞缺乏是感染IPA最重要的危险因素，但只有半数的IPA患者存在粒细胞缺乏[5]，且非粒细胞缺乏IPA患者的死亡率并不低于粒细胞缺乏者，提示了其他危险因素对于IPA发病的重要意义。有研究显示，最易发生侵袭性肺部真菌感染的患者群体为慢阻肺和糖尿病，其发病风险甚至超过恶性血液系统疾病[6]。长期使用皮质激素治疗、肝坏死、实体器官肿瘤、艾滋病毒感染、长期接受免疫抑制治疗的全身性疾病、严重烧伤、实体器官移植术后、长期滞留加强护理病房、营养不良和心脏手术等均为曲霉感染的危险因素，但具体结果因研究人群不同而有所差异[7]。
由于正常肺结构的破坏、经常接受广谱抗生素治疗、长期应用糖皮质激素/免疫抑制剂等原因，慢性肺部疾病患者易于并发IPA，这些疾病除了慢阻肺、支气管哮喘、支气管扩张及肺囊性纤维化等，还包括了肺纤维化[8-10]。日本的一项回顾性研究发现，合并慢阻肺、接受家庭氧疗和病情危重的间质性肺炎患者易于发生肺部曲霉感染[1]，但该研究样本量小，只纳入了15例曲霉感染患者。我们的研究纳入了46例间质性肺炎合并IPA患者，多因素logistic回归分析发现其发病危险因素为3个月内使用过广谱抗生素、长期使用糖皮质激素、长期使用免疫抑制剂、影像学UIP型、糖尿病和低蛋白血症，且多数患者有2种以上的易感因素，提示这些因素在IPA的发生中起协同作用。
在本研究中，3个月内使用过广谱抗生素、长期使用糖皮质激素、长期使用免疫抑制剂等医源性因素增加了患者出现IPA的风险。参与人体对曲霉感染正常防御机制的细胞主要是巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。糖皮质激素可以影响这些细胞的生长和成熟，抑制其对真菌孢子的吞噬功能，同时还加速曲霉生长[11]。而环磷酰胺、他克莫司等免疫抑制剂可以抑制宿主的免疫应答，增加机会性感染的风险。例如，Dectin-1参与宿主对曲霉感染的固有免疫防御并在肺部免疫细胞有高表达，宿主细胞免疫系统对曲霉的识别主要由Dectin-1介导，而环磷酰胺可以抑制Dectin-1的表达，使得宿主易于感染曲霉[12]。此外，肺内菌群能够发挥重要的免疫调节作用，限制真菌在肺内定植，防止肺内曲霉的感染[13]，肺内菌群的破坏增加了真菌感染的风险和治疗难度。例如，体外试验表明，铜绿假单胞菌可以竞争性抑制曲霉生物被膜的形成[14]，使用广谱抗生素所导致的菌群破坏可以促进曲霉生物被膜形成，降低其对抗真菌药物的敏感性[15]。
间质性肺炎患者存在的一些基础疾病也是感染IPA的重要危险因素。合并结构破坏性肺病患者的正常支气管上皮和黏液外膜被破坏，黏液纤毛清除功能受损，对曲霉的防御功能减弱。有研究显示肺纤维化患者的黏液防御机制受到了损害[16]，蜂窝肺和牵拉性支气管扩张等肺结构的破坏使得曲霉易于在肺部定植，在宿主机体免疫力下降时，曲霉可由定植转变为侵袭性感染，影像学UIP型的间质性肺炎患者因而易于出现IPA。合并糖尿病的患者易并发下呼吸道真菌感染。高血糖抑制中性粒细胞的游走、吞噬及杀菌能力，有利于真菌繁殖，易发生包括曲霉感染在内的机会性感染。低蛋白血症提示患者的基础状况差，营养不良，损害机体的免疫能力，削弱肺部免疫细胞的杀菌能力，影响气道黏蛋白的形成，使得肺泡和支气管上皮的修复功能受损，易于继发真菌感染，且预后较差[17]。
综上所述，我们应提高对间质性肺炎患者感染IPA危险因素的重视，建议在保障对原发病疗效的基础上减少糖皮质激素及免疫抑制剂用量，避免对无指征的间质性肺病(如非急性加重的IPF)患者使用激素或免疫抑制剂，严格把握抗生素使用的指征和疗程，积极处理间质性肺炎患者合并的基础疾病，加强支持治疗，纠正营养不良。
侵袭性肺曲霉病(IPA)是常见的机会性感染，易发生于宿主免疫受损的患者，如持续粒细胞缺乏的恶性血液系统肿瘤、恶性肿瘤、器官及骨髓移植术后等，在非粒细胞缺乏患者中发病也日益增多，特别是接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗、慢性呼吸系统疾病等情况的患者，其病情凶险，预后差。近年来的研究发现，IPA也易发生于间质性肺炎患者[1]。本研究回顾性分析了2010年12月至2015年8月我院诊治过的46例间质性肺炎合并IPA患者的临床资料，对其发病危险因素进行总结。
对象与方法
一 对象
收集我院自2010年12月至2015年8月住院的770例间质性肺炎患者的临床资料。间质性肺炎经胸部高分辨CT检查并符合2002年美国胸科协会和欧洲呼吸学会制定的分类诊断标准[2]。IPA的诊断参照《曲霉病的治疗：美国感染病学会临床实用指南》的诊断标准[3]及我国2007年《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[4]，诊断分为确诊、临床诊断和拟诊。本研究收集了间质性肺炎合并IPA的确诊病例1例和临床诊断病例45例，同期住院未合并IPA的间质性肺炎患者724例作为对照组。IPA患者中未发现存在严重粒细胞缺乏、恶性血液系统疾病、恶性肿瘤、AIDS、接受过器官或骨髓移植、严重外伤、全胃肠外营养、长期机械通气、既往侵袭性真菌感染史、近期溺水、诊断IPA时住院时间＞1个月的情况。
二 方法
对间质性肺炎合并IPA的可能发病因素进行分析，包括患者年龄、性别、血清白蛋白水平、血红蛋白水平、影像学表现(UIP型、NSIP型、OP型、其他型)、3个月内应用广谱抗生素(疗程＞1周)、长期使用糖皮质激素(相当于泼尼松30 mg/d＞14 d或＜30 mg/d连续使用1个月以上)、长期使用免疫抑制剂(疗程＞1个月)、接受过侵入性操作、是否为特发性间质性肺炎(IIP)、存在基础疾病(自身免疫病、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)、陈旧性肺结核、糖尿病、心功能衰竭、肾功能衰竭、慢性肝病)等。侵入性操作包括气管插管、气管切开、胸腔闭式引流、深静脉置管、留置胃管和留置导尿。患者接受过治疗的免疫抑制剂包括环磷酰胺、他克莫司、环孢素、硫唑嘌呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、沙利度胺和雷公藤。影像学UIP型指胸部HRCT表现为对称性、胸膜下分布为主的网状影、蜂窝影，可伴有牵拉性支气管和细支气管扩张，肺结构变形。影像学NSIP型指胸部HRCT表现为双侧胸膜下比较对称分布的斑片状磨玻璃影合并不规则线样或网状致密影等，可伴有牵拉性支气管扩张和胸膜下微囊蜂窝。影像学OP型指胸部HRCT表现为以双下肺、胸膜下及沿细支气管周围分布为主的斑片状实变影，部分可呈游走性。不符合上述3种影像学表现的间质性肺炎归为影像学其他型。
三 统计学处理
采用SPSS 17.0软件进行统计学处理，连续变量采用x±s表示。单因素分析：计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验。多因素分析：将单因素分析中有统计学意义的变量纳入logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一 一般资料
合并IPA的间质性肺炎患者46例，年龄(67.0±10.3)岁；男27例，女19例。未合并IPA的间质性肺炎患者724例，年龄(61.6±12.5)岁；男381例，女343例。
二 间质性肺炎合并IPA发病危险因素分析
1.危险因素单因素分析：两组各评估指标比较见表 1。IPA组的年龄高于非IPA组，差异有统计学意义(t=3.348，P=0.001)；IPA组血清白蛋白水平(t=8.387，P＜0.001)、影像学NSIP型(χ2=6.358，P=0.012)和OP型(χ2=6.211，P=0.013)比例低于非IPA组，差异有统计学意义；IPA组患者3个月内使用过广谱抗生素(χ2=87.157，P＜0.001)、长期使用糖皮质激素(χ2=57.462，P＜0.001)、长期使用免疫抑制剂(χ2=31.715，P＜0.001)、影像学呈UIP型(χ2=20.632，P＜0.001)、糖尿病(χ2=9.737，P=0.002)、心功能衰竭(χ2=9.300，P=0.002)的比例较对照组高，差异有统计学意义。
表1
IPA组与非IPA组危险因素比较
2.危险因素多因素分析：Logistic多因素回归分析结果见表 2。分析结果显示3个月内使用过广谱抗生素(OR=4.773，P＜0.001)、长期使用糖皮质激素(OR=9.195，P＜0.001)、长期使用免疫抑制剂(OR=2.662，P=0.046)、影像学呈UIP型(OR=5.725，P＜0.001)、糖尿病(OR=3.847，P=0.003)是间质性肺炎合并IPA的危险因素，血清白蛋白水平(OR=0.792，P＜0.001)与间质性肺炎合并IPA的发生呈负相关。
表2
间质性肺炎合并侵袭性肺曲霉菌病危险因素的logistic回归
讨论
尽管粒细胞缺乏是感染IPA最重要的危险因素，但只有半数的IPA患者存在粒细胞缺乏[5]，且非粒细胞缺乏IPA患者的死亡率并不低于粒细胞缺乏者，提示了其他危险因素对于IPA发病的重要意义。有研究显示，最易发生侵袭性肺部真菌感染的患者群体为慢阻肺和糖尿病，其发病风险甚至超过恶性血液系统疾病[6]。长期使用皮质激素治疗、肝坏死、实体器官肿瘤、艾滋病毒感染、长期接受免疫抑制治疗的全身性疾病、严重烧伤、实体器官移植术后、长期滞留加强护理病房、营养不良和心脏手术等均为曲霉感染的危险因素，但具体结果因研究人群不同而有所差异[7]。
由于正常肺结构的破坏、经常接受广谱抗生素治疗、长期应用糖皮质激素/免疫抑制剂等原因，慢性肺部疾病患者易于并发IPA，这些疾病除了慢阻肺、支气管哮喘、支气管扩张及肺囊性纤维化等，还包括了肺纤维化[8-10]。日本的一项回顾性研究发现，合并慢阻肺、接受家庭氧疗和病情危重的间质性肺炎患者易于发生肺部曲霉感染[1]，但该研究样本量小，只纳入了15例曲霉感染患者。我们的研究纳入了46例间质性肺炎合并IPA患者，多因素logistic回归分析发现其发病危险因素为3个月内使用过广谱抗生素、长期使用糖皮质激素、长期使用免疫抑制剂、影像学UIP型、糖尿病和低蛋白血症，且多数患者有2种以上的易感因素，提示这些因素在IPA的发生中起协同作用。
在本研究中，3个月内使用过广谱抗生素、长期使用糖皮质激素、长期使用免疫抑制剂等医源性因素增加了患者出现IPA的风险。参与人体对曲霉感染正常防御机制的细胞主要是巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。糖皮质激素可以影响这些细胞的生长和成熟，抑制其对真菌孢子的吞噬功能，同时还加速曲霉生长[11]。而环磷酰胺、他克莫司等免疫抑制剂可以抑制宿主的免疫应答，增加机会性感染的风险。例如，Dectin-1参与宿主对曲霉感染的固有免疫防御并在肺部免疫细胞有高表达，宿主细胞免疫系统对曲霉的识别主要由Dectin-1介导，而环磷酰胺可以抑制Dectin-1的表达，使得宿主易于感染曲霉[12]。此外，肺内菌群能够发挥重要的免疫调节作用，限制真菌在肺内定植，防止肺内曲霉的感染[13]，肺内菌群的破坏增加了真菌感染的风险和治疗难度。例如，体外试验表明，铜绿假单胞菌可以竞争性抑制曲霉生物被膜的形成[14]，使用广谱抗生素所导致的菌群破坏可以促进曲霉生物被膜形成，降低其对抗真菌药物的敏感性[15]。
间质性肺炎患者存在的一些基础疾病也是感染IPA的重要危险因素。合并结构破坏性肺病患者的正常支气管上皮和黏液外膜被破坏，黏液纤毛清除功能受损，对曲霉的防御功能减弱。有研究显示肺纤维化患者的黏液防御机制受到了损害[16]，蜂窝肺和牵拉性支气管扩张等肺结构的破坏使得曲霉易于在肺部定植，在宿主机体免疫力下降时，曲霉可由定植转变为侵袭性感染，影像学UIP型的间质性肺炎患者因而易于出现IPA。合并糖尿病的患者易并发下呼吸道真菌感染。高血糖抑制中性粒细胞的游走、吞噬及杀菌能力，有利于真菌繁殖，易发生包括曲霉感染在内的机会性感染。低蛋白血症提示患者的基础状况差，营养不良，损害机体的免疫能力，削弱肺部免疫细胞的杀菌能力，影响气道黏蛋白的形成，使得肺泡和支气管上皮的修复功能受损，易于继发真菌感染，且预后较差[17]。
综上所述，我们应提高对间质性肺炎患者感染IPA危险因素的重视，建议在保障对原发病疗效的基础上减少糖皮质激素及免疫抑制剂用量，避免对无指征的间质性肺病(如非急性加重的IPF)患者使用激素或免疫抑制剂，严格把握抗生素使用的指征和疗程，积极处理间质性肺炎患者合并的基础疾病，加强支持治疗，纠正营养不良。
