引用本文： 左秋南, 李小惠, 陈红. 血清CA19-9水平在肺间质纤维化中的意义. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(1): 30-33. doi: 10.7507/1671-6205.2016008 复制
CA19-9是胃肠道癌症相关抗原，在胰腺癌、胆管癌患者的血清中其水平明显升高[1]。近年来，有研究发现非肿瘤性呼吸道疾病的患者血清CA19-9水平升高，包括原发性间质性肺炎[2]、弥漫性泛支气管炎[3]。但对肺间质纤维化患者血清CA19-9水平升高的报道不多。我们对1例血清CA19-9水平升高的肺间质纤维化患者进行了连续5年的随访观察，并对24例血清CA19-9水平升高的肺间质纤维化患者进行回顾性分析，以探讨CA19-9浓度升高在肺间质纤维化中的意义。
对象与方法
一 对象
患者男性，80岁，诊断肺间质纤维化5年。2009年因“呼吸困难”入住我科，血清肿瘤标志物提示CA19-9提示53.45 U/mL，胸部X线片提示左下肺间质纤维化伴感染，经过全面检查未发现全身恶性肿瘤存在，给予抗感染等治疗后好转出院。长期门诊动态随访，并进一步排除消化系统肿瘤，收集该例患者2009年9月至2013年5月期间的血清CA19-9、血气分析及肺部影像学资料。同时，回顾性分析我院确诊的肺间质纤维化且其血清CA19-9水平大于37 U/mL的患者的血清CA19-9水平和肺功能情况。入选24例，其中男15例，女9例；年龄50~74岁，平均年龄68岁。以同期不吸烟健康体检者为健康对照组，排除肺、肝、肾、胰腺疾病。对照组入选30例，其中男16例，女14例；年龄58~69岁，平均年龄65岁。两组在年龄、性别构成方面差异无统计学意义。
二 方法
血清CA19-9水平由四川省人民医院核医学科检测。空腹采集静脉血2 mL，分离血清待检。采用瑞典罗氏公司生产的E170电化学发光免疫测定系统。试剂、质控品、定标液均由罗氏公司原装提供。严格按照仪器和试剂盒说明书进行操作。肿瘤标志物CA19-9的临界值为37 U/mL。血气分析使用美国NOVA 9型血气分析仪测定，肺功能测定为jaeger肺功能仪。
三 统计学处理
采用SPSS 11.5统计软件包处理。非正态分布资料组间比较用秩和检验，结果用中位数(四分位间距)[M(Q)]表示，CA19-9浓度与肺功能相关性采用Spearman相关分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一 随访患者的血清CA19-9、动脉血氧分压(PaO2)结果及影像学特征
5年的随访期间，患者的血清CA19-9水平逐渐升高，而胸部CT的网格状改变增多，并伴有静息状态、不吸氧情况下PaO2下降。结果见表 1和图 1~5。
表1
随访患者的血清CA19-9、PaO2结果及影像学特征
图1
2009年11月胸部CT检查像双肺下叶网格状改变 图 2 2010年10月胸部CT检查像 右肺中下叶、左肺间质纤维化改变 图 3 2011年9月胸部CT检查像 双肺弥漫分布网格状磨玻璃影
图4
2013年1月胸部CT检查像 双肺间质纤维化 图 5 2013年5月胸部CT检查像 双肺广泛间质化改变
二 肺间质纤维化组与健康对照组的血清CA19-9和肺功能比较
肺间质纤维化患者血清CA19-9水平高于健康对照者，且差异有显著统计学意义(P < 0.01)。肺间质纤维化患者与健康对照者FEV1/FVC比较，差异无统计学意义，而DLCO比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。结果见表 2。
表2
肺间质纤维化组与健康对照组的血清CA19-9和肺功能比较[M(Q)]
三 肺间质纤维化患者血清CA19-9与肺弥散功能相关性分析
肺间质纤维化患者血清CA19-9水平与肺弥散功能呈负相关(r=-0.997，P < 0.01)。结果见图 6。
图6
肺间质纤维化患者血清CA19-9与肺弥散功能相关性分析
讨论
CA19-9作为一种黏蛋白，被熟知为胰腺癌和胃肠肿瘤的肿瘤标志物，但是它除了在胆管上皮、胃肠道黏膜上皮、胰腺管上皮细胞外，还存在于支气管上皮[4]，因此血清中CA19-9水平异常升高同样可出现在呼吸道疾病患者中。在间质性肺疾病的血清、支气管肺泡灌洗液(BALF)以及肺组织染色中均发现CA19-9异常升高。我们动态观察了1例明确诊断为特发性肺纤维化老年患者血清CA19-9水平并回顾性分析了24例肺间质纤维化患者血清CA19-9。研究结果表明，与健康对照组比较发现，肺间质纤维化患者中血清CA19-9显著性升高，结果与文献报道较为一致。
CA19-9在肺间质纤维化中异常表达的机制目前仍不清楚，可能机制有以下几点：(1) 与CA19-9对中性粒细胞有趋化作用有关[5]。在特发性肺纤维化患者中血清中CA19-9升高的原因有可能为持续的上皮细胞损伤，下呼吸道中性粒细胞的聚集导致血管通透性改变，从而使CA19-9释放入血[6]。CEA对中性粒细胞有趋化作用[7]。但是我们的随访及回顾性分析没有发现在特发性肺纤维化患者血清中CEA升高的情况，表明CA19-9能更敏感反应上皮细胞的损伤。(2) 可能参与了炎症后细胞再生修复。肺间质纤维化血清CA19-9升高与炎症后的再生上皮细胞有关，再生上皮细胞作为各种原因所致损伤后的修复细胞，细胞的再生程度可能与纤维化改变的程度及炎症活动度有关[3]。血清中及BALF中高水平的CA19-9可以提示上皮细胞的损伤程度[8-9]，而且升高的血清CA19-9水平往往提示患者预后不良[10]。本研究在5年随访结果中发现，患者血清CA19-9水平逐年升高，而同时胸部CT提示双肺网格状及蜂窝状阴影亦逐年增多，提示患者肺组织纤维化改变持续加重。研究还发现，CA19-9水平与肺弥散功能呈负相关，提示肺间质纤维化患者中CA19-9水平越高，肺功能越差，肺损伤程度越重。有研究者认为在进行性发展的特发性肺纤维化患者中血清CA19-9水平有时比疾病活跃程度更能直接反应肺组织的损害程度[11]。
综上，肺间质纤维化患者血清CA19-9水平可升高，并且CA19-9水平升高与肺弥散功能下降呈负相关，揭示了CA19-9这一肿瘤标志物同样可以出现在肺部良性病变中，而且提示患者肺功能的进一步恶化，可能成为预测预后的指标。但是本研究为回顾性研究，且样本量小，CA19-9升高在肺间质纤维化中的意义，在各型肺间质纤维化之间有无差异，能否通过其变化程度来评估肺间质纤维化的临床疗效，均需要进一步论证。
CA19-9是胃肠道癌症相关抗原，在胰腺癌、胆管癌患者的血清中其水平明显升高[1]。近年来，有研究发现非肿瘤性呼吸道疾病的患者血清CA19-9水平升高，包括原发性间质性肺炎[2]、弥漫性泛支气管炎[3]。但对肺间质纤维化患者血清CA19-9水平升高的报道不多。我们对1例血清CA19-9水平升高的肺间质纤维化患者进行了连续5年的随访观察，并对24例血清CA19-9水平升高的肺间质纤维化患者进行回顾性分析，以探讨CA19-9浓度升高在肺间质纤维化中的意义。
对象与方法
一 对象
患者男性，80岁，诊断肺间质纤维化5年。2009年因“呼吸困难”入住我科，血清肿瘤标志物提示CA19-9提示53.45 U/mL，胸部X线片提示左下肺间质纤维化伴感染，经过全面检查未发现全身恶性肿瘤存在，给予抗感染等治疗后好转出院。长期门诊动态随访，并进一步排除消化系统肿瘤，收集该例患者2009年9月至2013年5月期间的血清CA19-9、血气分析及肺部影像学资料。同时，回顾性分析我院确诊的肺间质纤维化且其血清CA19-9水平大于37 U/mL的患者的血清CA19-9水平和肺功能情况。入选24例，其中男15例，女9例；年龄50~74岁，平均年龄68岁。以同期不吸烟健康体检者为健康对照组，排除肺、肝、肾、胰腺疾病。对照组入选30例，其中男16例，女14例；年龄58~69岁，平均年龄65岁。两组在年龄、性别构成方面差异无统计学意义。
二 方法
血清CA19-9水平由四川省人民医院核医学科检测。空腹采集静脉血2 mL，分离血清待检。采用瑞典罗氏公司生产的E170电化学发光免疫测定系统。试剂、质控品、定标液均由罗氏公司原装提供。严格按照仪器和试剂盒说明书进行操作。肿瘤标志物CA19-9的临界值为37 U/mL。血气分析使用美国NOVA 9型血气分析仪测定，肺功能测定为jaeger肺功能仪。
三 统计学处理
采用SPSS 11.5统计软件包处理。非正态分布资料组间比较用秩和检验，结果用中位数(四分位间距)[M(Q)]表示，CA19-9浓度与肺功能相关性采用Spearman相关分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一 随访患者的血清CA19-9、动脉血氧分压(PaO2)结果及影像学特征
5年的随访期间，患者的血清CA19-9水平逐渐升高，而胸部CT的网格状改变增多，并伴有静息状态、不吸氧情况下PaO2下降。结果见表 1和图 1~5。
表1
随访患者的血清CA19-9、PaO2结果及影像学特征
图1
2009年11月胸部CT检查像双肺下叶网格状改变 图 2 2010年10月胸部CT检查像 右肺中下叶、左肺间质纤维化改变 图 3 2011年9月胸部CT检查像 双肺弥漫分布网格状磨玻璃影
图4
2013年1月胸部CT检查像 双肺间质纤维化 图 5 2013年5月胸部CT检查像 双肺广泛间质化改变
二 肺间质纤维化组与健康对照组的血清CA19-9和肺功能比较
肺间质纤维化患者血清CA19-9水平高于健康对照者，且差异有显著统计学意义(P < 0.01)。肺间质纤维化患者与健康对照者FEV1/FVC比较，差异无统计学意义，而DLCO比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。结果见表 2。
表2
肺间质纤维化组与健康对照组的血清CA19-9和肺功能比较[M(Q)]
三 肺间质纤维化患者血清CA19-9与肺弥散功能相关性分析
肺间质纤维化患者血清CA19-9水平与肺弥散功能呈负相关(r=-0.997，P < 0.01)。结果见图 6。
图6
肺间质纤维化患者血清CA19-9与肺弥散功能相关性分析
讨论
CA19-9作为一种黏蛋白，被熟知为胰腺癌和胃肠肿瘤的肿瘤标志物，但是它除了在胆管上皮、胃肠道黏膜上皮、胰腺管上皮细胞外，还存在于支气管上皮[4]，因此血清中CA19-9水平异常升高同样可出现在呼吸道疾病患者中。在间质性肺疾病的血清、支气管肺泡灌洗液(BALF)以及肺组织染色中均发现CA19-9异常升高。我们动态观察了1例明确诊断为特发性肺纤维化老年患者血清CA19-9水平并回顾性分析了24例肺间质纤维化患者血清CA19-9。研究结果表明，与健康对照组比较发现，肺间质纤维化患者中血清CA19-9显著性升高，结果与文献报道较为一致。
CA19-9在肺间质纤维化中异常表达的机制目前仍不清楚，可能机制有以下几点：(1) 与CA19-9对中性粒细胞有趋化作用有关[5]。在特发性肺纤维化患者中血清中CA19-9升高的原因有可能为持续的上皮细胞损伤，下呼吸道中性粒细胞的聚集导致血管通透性改变，从而使CA19-9释放入血[6]。CEA对中性粒细胞有趋化作用[7]。但是我们的随访及回顾性分析没有发现在特发性肺纤维化患者血清中CEA升高的情况，表明CA19-9能更敏感反应上皮细胞的损伤。(2) 可能参与了炎症后细胞再生修复。肺间质纤维化血清CA19-9升高与炎症后的再生上皮细胞有关，再生上皮细胞作为各种原因所致损伤后的修复细胞，细胞的再生程度可能与纤维化改变的程度及炎症活动度有关[3]。血清中及BALF中高水平的CA19-9可以提示上皮细胞的损伤程度[8-9]，而且升高的血清CA19-9水平往往提示患者预后不良[10]。本研究在5年随访结果中发现，患者血清CA19-9水平逐年升高，而同时胸部CT提示双肺网格状及蜂窝状阴影亦逐年增多，提示患者肺组织纤维化改变持续加重。研究还发现，CA19-9水平与肺弥散功能呈负相关，提示肺间质纤维化患者中CA19-9水平越高，肺功能越差，肺损伤程度越重。有研究者认为在进行性发展的特发性肺纤维化患者中血清CA19-9水平有时比疾病活跃程度更能直接反应肺组织的损害程度[11]。
综上，肺间质纤维化患者血清CA19-9水平可升高，并且CA19-9水平升高与肺弥散功能下降呈负相关，揭示了CA19-9这一肿瘤标志物同样可以出现在肺部良性病变中，而且提示患者肺功能的进一步恶化，可能成为预测预后的指标。但是本研究为回顾性研究，且样本量小，CA19-9升高在肺间质纤维化中的意义，在各型肺间质纤维化之间有无差异，能否通过其变化程度来评估肺间质纤维化的临床疗效，均需要进一步论证。
