引用本文： 郎琴, 梁宗安. 机械通气撤机导致肺水肿的研究现状. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(6): 621-625. doi: 10.7507/1671-6205.2015150 复制
各种原因均可导致机械通气患者撤机困难和撤机延长，在老年、心肺基础功能较差的患者中极为常见。撤机失败定义为自主呼吸试验(SBT)失败，或在拔管后48 h内需重新插管。发生率达30%~40%[1]。机械通气患者撤机失败的原因有多种，包括呼吸肌疲乏、感染未控制、分泌物堵塞气道以及镇静剂的过度使用等因素。近年来发现撤机导致的肺水肿(WIPE)是撤机失败的重要原因之一，导致患者住重症监护病房(ICU)时间延长,并增加病死率5%~23%[2]。撤机过程中由正压通气变为自主呼吸，胸腔内压力发生明显变化，进而影响心脏前负荷以及心脏收缩，出现急性心衰或者慢性心衰加重，进一步产生肺水肿，在老年患者中表现更为明显，这可能与老年患者心肺基础功能差、撤机过程中心脏功能容易失代偿有关[3]。本文就机械通气撤机导致肺水肿的发现历史过程、研究现状以及未来展望进行综述。
一 发现过程
1988年Lemaire等[4]的研究首次报道了1例65岁的老年慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)急性加重后使用机械通气的病例，该患者在此次发病前未曾患有冠状动脉粥样硬化性心脏病,但在SBT过程中出现胸痛症状，心电图提示ST段抬高型心肌梗死。由此Lemaire等[4]决定深入研究在撤机过程中心肺的相互作用。其研究监测SBT过程中的肺毛细血管楔压(PCWP)的变化并使用核素心血管造影术(99T)显示心脏各腔室大小及左心室及右心室射血分数。该研究纳入15例撤机困难的严重慢阻肺患者(患者之前至少有2次撤机失败经历)，这些患者多同时伴有左心疾患或者高血压。所有患者入院几天后肺部疾病急性加重的情况均在治疗后得到缓解，其临床表现及呼吸参数达到撤机标准后，经过10 min SBT，对比机械通气(MV)及自主通气(SV)前后食管内压(Peso)、心排指数(CI)、心率(HR)、每搏输出指数(SVI)、PCWP、平均动脉压(PAP)、右心房透壁压(RAP)、血压(BP)、左心室舒张期末容积指数(LVEDVI)、左心室射血分数(LVEF)、右心室舒张期末容积指数(RVEDVI)、右心室射血分数(RVEF)。研究最主要的发现是SBT失败的患者PCWP明显升高(表 1)[4]。这些患者再次连接呼吸机，并给以利尿治疗，随后几天体液平均减少了5 L，之后再次进行SBT以及血流动力学监测,发现最终成功脱机的9例患者SBT末期PCWP值降低。该研究同时监测Peso显示:SBT之后，Peso明显降低，一部分患者PCWP升高同时伴有左心室舒张期末容积(LVEDV)的显著升高；另一部分患者仅有PCWP升高，LVEDV无明显变化，提示撤机导致肺水肿有多种生理机制。虽然该研究纳入的患者数量较少，但它有着重要的临床意义：(1)首次指出撤机导致的心源性肺水肿是导致撤机失败的主要原因之一；(2)同时测量心腔大小以及PCWP，对撤机导致心源性肺水肿可能的机制进行了探讨，引导了后来一系列的重要研究用更新的手段去研究撤机导致肺水肿的机制。
表1
Lemaire等[4]研究中10 min SBT前后指标比较(二 研究进展
1.WIPE的发生机制：目前认为，机械通气导致胸腔内压增加对心脏前后负荷均有影响[5]。正压通气可以增加静脉系统的压力梯度，减少右心静脉系统回流，同时减少左心室与胸腔外动脉系统的压力梯度，增加LVEF。而SBT过程中，胸腔内正压变为胸腔内负压，回心血量及心脏前负荷增加。另一方面左心室后负荷增加，LVEF降低，回心血量增加后肺血管渗透压力也增加。一些患者在撤机过程中可见显著的右心室后负荷增加，右心室增大，因为舒张期左右心室的相互影响，左心室舒张期末压力也相应增加。另外，撤机导致的呼吸做工增加，肾上腺分泌增多，心率增快。WIPE的发生机制见图 1[1]。
图1
正压通气对心脏的影响
2.WIFE的诊断
(1)Swan-Ganz导管：目前大多数研究文章使用SBT试验中出现临床不能耐受脱机的症状并且PAWP≥18 mm Hg作为诊断撤机导致肺水肿的标准[2, 5-6]，发现其发生率高达52%~74%[1]，临床意义显著。但监测PCWP操作较复杂，需要经过专门训练的技术人员进行插管，且插管的并发症较多，导管在肺野的位置、胸内压的改变以及存在有心脏瓣膜病均会影响PCWP的测值。因而此时PCWP难以反映LVEDV的变化,换言之，PCWP的临床监测意义则受限，甚至可能误导治疗。一项大型、多中心、前瞻性随机对照研究显示，Swan-Ganz导管监测与中心静脉导管监测相比，对治疗并无积极、有益的指导作用，可能会增加住院时间以及死亡率[7]。故限制了Swan-Ganz导管的临床应用。
(2)脉搏指示连续心排出量监测(PiCCO)：PiCCO因为创伤小，测量的准确性高，正在被广泛应用于临床。与传统的Swan-Ganz导管不同，PiCCO技术从中心静脉导管注射室温水或冰水，在大动脉(通常是主动脉)内测量温度-时间变化曲线，因而可测量全心的相关参数,而不仅仅为右心参数。更为重要的是,其所测量的全心舒张期末容积(GEDV)、胸腔内血容量(ITBV)能更充分反映心脏前负荷的变化，避免了以往以中心静脉压(CVP)、PCWP等压力指标估计容积的缺陷。目前，肺水诊断的金标准是比重分析法测量血管外肺水(EVLW)，CVP和 PCWP不能真实反映肺水肿的病情变化，而X线检查对早期肺泡毛细血管损伤和间质性水肿敏感性差[8-9]，当EVLW增加>100%时，胸部X线片才会发生改变。目前已有研究证实PiCCO和比重分析法测得的EVLW相关性很好(r=0.967)[10]，使用PiCCO可以方便准确地监测撤机过程中肺水是否增多。Dres等[6]研究了36例患者,在进行SBT之前置入肺动脉导管以及PiCCO所需要的导管穿刺。经过60 min SBT，其中21例发生WIPE的患者PCWP的平均值由16(13~17)mm Hg上升至26(23~30)mm Hg，同时伴有血管外肺水指数(EVLWI)由10(10~11)mL/kg上升至13(12~15)mL/kg (P<0.05)。Dres等[6]研究指出，EVLW升高≥14%可诊断WIPE,其敏感性为67%，特异性为100%。PiCCO仍然是一种有创性的检测手段，但较PCWP监测更为准确，受机械通气影响较小。
(3)超声心动图：现代超声技术的发展使得临床上更好的评价撤机过程中心脏功能的变化。Caille等[11]研究发现，经胸超声心动图可以反映SBT引起的血流动力学的变化。这些变化包括左心室充盈压力增加以及潜在的舒张功能障碍导致的E/A增加(E代表二尖瓣血流舒张早期最大流速，A代表二尖瓣血流心房收缩期最大流速)以及E峰衰退时间(DTE)减少。这些变化在LVEF降低的患者中表现得更为明显。撤机失败的患者E/A以及E/E′均明显升高(E/E′是二尖瓣瓣口血流流速曲线中舒张早期左心室充盈速度与组织多普勒成像二尖瓣环舒张早期血流速度的比值)，DTE中等程度的降低。在SBT之前，经胸超声心动图的测值有预测价值：LVEF降低，DTE降低以E/E′升高均提示撤机失败风险大。而Vignon等[12]发现以E/Ea ≤8(Ea为二尖瓣环舒张早期运动速度峰值)来判断WIPE，具有较好的敏感性与特异性。一些研究认为SBT失败的患者，相对于SBT成功的患者，其左心室充盈压力明显升高[11, 13-14]。但Ait-Oufella等[15]的研究结果与此不同，他们认为在撤机成功患者中这种变化也会出现。这可能与心脏彩超依赖与设备及操作者的技术水平参差不齐有关。总之，超声心动图具有可重复、价格低廉的优势，但可重复性受操作者水平影响。
(4)血液浓缩指标：WIPE时肺毛细血管净水压力升高，导致血管内液体向肺间质和肺泡内移动，外周血液浓缩。测定SBT前后血浆蛋白浓度(Alb)、血红蛋白(Hb)可提示血液浓缩，在SBT失败的患者中其变化与PCWP的变化相关[16]，是简单可靠的筛选WIPE的工具。Anguel等[17]通过测定撤机困难患者SBT前后Hb浓度，提出可用SBT前后Alb浓度较基础值上升6%来预测WIPE的发生。Dres等[6]认为如果Hb在SBT后升高5%可预测WIPE，其敏感性为81%(95%CI 64%~97%)，特异性为100%(95%CI 78%~100%),受试者工作特性曲线(ROC)下面积为0.97(95%CI 0.93~1.01)，并推算出撤机导致的肺水肿渗出液的量为164~274 mL。但不足之处是此方法仅能提示肺水肿的发生，不能提供肺水肿发生机制及心肺相互作用的相关信息。
(5)B型利钠肽(BNP)和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)：BNP前体由心肌细胞合成，主要在心室表达，也存在于脑组织中，由于心脏扩张而快速合成释放入血，在活化酶的作用下裂解成由76个氨基酸组成的无活性直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，分别称为NT-proBNP和BNP。BNP<100 ng/L，NT-proBNP<400 ng/L可排除心力衰竭[18]。理论上，BNP相较于NT-proBNP更适合监测SBT过程中的变化。BNP的半衰期短(20 min比60~90 min)[19]，而NT-proBNP浓度相对稳定，有效监测时间长，精密度和敏感性更高[12]。两者蛋白升高均可提示撤机失败的原因为心源性，BNP可能比NT-proBNP在预测和诊断WIPE方面更好[1]。尽管撤机前患者BNP无明显差异，SBT后撤机失败组的BNP较成功组明显升高[10]，BNP在SBT过程中上升12%，诊断WIPE的敏感性为76%,特异性为78%[6]。而Zapata等[20]发现，相对于呼吸衰竭导致的撤机失败以及SBT成功的患者，WIPE患者中BNP和NT-proBNP均明显升高，其阈值分别为BNP> 263 ng/L，NT-proBNP>1 343 ng/L(P<0.001)。但也有研究发现在之前合并有左心功能不全的患者，即使SBT成功，BNP也有显著升高[15]。笔者认为，在SBT过程中，这两种蛋白的升高提示心源性撤机失败的可能，需要进一步检查评价心脏功能。
3.WIPE的防治现状：目前认为可能改善WIPE的措施包括：①改善心肌缺血；②降低心脏负荷；③增强心肌收缩力；④使用序贯无创通气改善急性肺水肿[2]。但对增强心肌收缩力的作用尚存在争议[7]。下面分别阐述各种目前认为有效的治疗药物及措施。
(1)利尿剂：利尿剂可以减轻心脏前负荷，降低LVEDV，从而有效预防WIPE。一项以BNP为指导利尿的撤机对照研究发现，研究组患者如BNP水平≥200 ng/L，即给予限制液体及利尿治疗，对照组屏蔽BNP的测值，单纯根据医师的临床经验用药(包括使用利尿剂)，结果显示研究组患者使用利尿剂剂量更多，并且患者液体负平衡时间越长，呼吸机戴机时间越短[21]。而Lemaire等[4]的研究中，已经发生WIPE的患者在重新连接呼吸机再给予利尿治疗后，大多数患者能最终成功脱机。使用利尿剂与目前液体正平衡与戴机时间延长的观点吻合[22]。值得注意的是，需避免利尿剂的过度滥用导致气道分泌物干燥结痂甚至阻塞从而导致脱机失败。
(2)硝酸盐制剂：硝酸盐制剂的三种药理机制在WIPE的治疗中有益：①静脉系统扩张导致回心血量减少；②动脉扩张导致左心后负荷减少；③冠脉扩张导致心肌氧供改善[1]。Routsi等[23]研究12例撤机困难的慢阻肺患者，在第一次失败SBT过程中患者PCWP及收缩压均有显著增高。接下来的SBT一开始便给予硝酸盐制剂，结果PCWP及收缩压升高均不明显，且最终大多数人成功脱机。
(3)磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂如依诺昔酮可作为心脏病术后发生WIPE的患者一种较好治疗选择[24]，但目前针对其在WIPE患者中的研究较少，尚不明确这种有益的作用机制是因为它的心肌收缩作用还是因为其血管舒张作用，需要进一步研究。
(4)左西孟坦及多巴酚丁胺：左西孟坦为钙离子增敏剂，Ouanes-Besbes等[25]的研究中曾将它与多巴酚丁胺在WIPE患者的治疗中进行比较。SBT过程中两种药物均可以降低PCWP的升高，但左西孟坦的作用更强。但该研究纳入的患者在SBT之前EF值基线正常，且在SBT过程中没有变化，所以推测是左西孟坦相较多巴酚丁胺通过降低心肌氧耗及改善左心室舒张功能，通过血管舒张作用减少右心室后负荷而起效。Meaudre等[26]的研究证实，在扩张性心肌病的撤机失败的患者中，左西孟坦也有一定的效果。20世纪90年代多巴酚丁胺曾在WIPE的治疗中被寄予希望，但随后的系列研究并不支持其有效。而鉴于在WIPE的患者中左心室的前负荷、后负荷及左心室舒张功能的变化比心机收缩力的变化更重要，并且WIPE的形成与儿茶酚胺水平升高有关[1]，故目前不推荐撤机过程中使用多巴酚丁胺提高撤机成功率[27]。
(5)无创呼吸机(NIPPV)：无创呼吸机改善急性心源性肺水肿的可能机制有：①胸腔内正压导致回心血量降低，左心室前负荷降低；②胸内正压导致左心室跨肺压减少，左心室后负荷降低；③减少呼吸机做功，降低氧耗；④扩张塌陷的肺泡，增加肺内压和肺间质静水压，有利于肺泡和间质液回流至血管[2]。总之，NIPPV可以改善WIPE患者的症状，降低再插管比例，改善生存率。目前已经发表大量关于无创呼吸机在治疗急性心源性肺水肿不同通气方式比较的文献。一项Meta分析得出使用双水平正压通气(BiPAP)以及持续正压通气(CPAP)在住院死亡率(RR=1.09，95%CI 0.80~1.49，P=0.57)以及使用过程中患者出现心肌梗死的概率[BiPAP比CPAP：RR=1.20，95%CI 0.95~1.52，P=0.12；BiPAP比常规吸氧及药物治疗：RR=1.10，95%CI 0.88~1.38，P=0.40]差异均无统计学意义[28]。有研究认为使用BiPAP有倾向会增加心肌梗死的发生率，但差异未达到统计学意义[29-31]。对此Peter等[30]的猜想是BiPAP过快的纠正了高碳酸血症，导致冠脉血管的收缩，另一个原因是使用BiPAP的患者与呼吸机不同步的情况较CPAP更多。另外，BiPAP的设备需要更为复杂的人工调控，基于以上原因，英国胸科协会指南推荐在急性心源性肺水肿患者中首选CPAP[32]。郑惠鹏等[33]的研究建议两种通气模式均需注意在治疗时监测心功酶学的变化，在伴有剧烈胸痛的患者中慎用，尤其注意在肺水肿明显好转且继续进行无创通气时必须开始降低通气压力。
三 未来展望
近25年来，WIPE的发生越来越引起临床特别是ICU的重视，未来发展的方向倾向于更无创的方式、诊断WIPE以及探索其发生机制。超声技术的发展有助于实现这一目标，另外一些有意义的生化标志物也在研究中，如C末端蛋白内皮因子1(CT-pro-ET-1)、 肾上腺髓体中段肽(MR-proADM)以及心房利钠肽(ANP)表现出急性心衰短期内的变化[34]。其临床应用还需要进一步的研究。
综上所述，WIPE已经被认为是机械通气患者撤机失败的常见原因之一，其发生机制在不同患者之间各有差异。目前已经在诊断WIPE方面取得不断进展，这对于减少患者机械通气时间，提高生存率具有重要的临床意义。
各种原因均可导致机械通气患者撤机困难和撤机延长，在老年、心肺基础功能较差的患者中极为常见。撤机失败定义为自主呼吸试验(SBT)失败，或在拔管后48 h内需重新插管。发生率达30%~40%[1]。机械通气患者撤机失败的原因有多种，包括呼吸肌疲乏、感染未控制、分泌物堵塞气道以及镇静剂的过度使用等因素。近年来发现撤机导致的肺水肿(WIPE)是撤机失败的重要原因之一，导致患者住重症监护病房(ICU)时间延长,并增加病死率5%~23%[2]。撤机过程中由正压通气变为自主呼吸，胸腔内压力发生明显变化，进而影响心脏前负荷以及心脏收缩，出现急性心衰或者慢性心衰加重，进一步产生肺水肿，在老年患者中表现更为明显，这可能与老年患者心肺基础功能差、撤机过程中心脏功能容易失代偿有关[3]。本文就机械通气撤机导致肺水肿的发现历史过程、研究现状以及未来展望进行综述。
一 发现过程
1988年Lemaire等[4]的研究首次报道了1例65岁的老年慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)急性加重后使用机械通气的病例，该患者在此次发病前未曾患有冠状动脉粥样硬化性心脏病,但在SBT过程中出现胸痛症状，心电图提示ST段抬高型心肌梗死。由此Lemaire等[4]决定深入研究在撤机过程中心肺的相互作用。其研究监测SBT过程中的肺毛细血管楔压(PCWP)的变化并使用核素心血管造影术(99T)显示心脏各腔室大小及左心室及右心室射血分数。该研究纳入15例撤机困难的严重慢阻肺患者(患者之前至少有2次撤机失败经历)，这些患者多同时伴有左心疾患或者高血压。所有患者入院几天后肺部疾病急性加重的情况均在治疗后得到缓解，其临床表现及呼吸参数达到撤机标准后，经过10 min SBT，对比机械通气(MV)及自主通气(SV)前后食管内压(Peso)、心排指数(CI)、心率(HR)、每搏输出指数(SVI)、PCWP、平均动脉压(PAP)、右心房透壁压(RAP)、血压(BP)、左心室舒张期末容积指数(LVEDVI)、左心室射血分数(LVEF)、右心室舒张期末容积指数(RVEDVI)、右心室射血分数(RVEF)。研究最主要的发现是SBT失败的患者PCWP明显升高(表 1)[4]。这些患者再次连接呼吸机，并给以利尿治疗，随后几天体液平均减少了5 L，之后再次进行SBT以及血流动力学监测,发现最终成功脱机的9例患者SBT末期PCWP值降低。该研究同时监测Peso显示:SBT之后，Peso明显降低，一部分患者PCWP升高同时伴有左心室舒张期末容积(LVEDV)的显著升高；另一部分患者仅有PCWP升高，LVEDV无明显变化，提示撤机导致肺水肿有多种生理机制。虽然该研究纳入的患者数量较少，但它有着重要的临床意义：(1)首次指出撤机导致的心源性肺水肿是导致撤机失败的主要原因之一；(2)同时测量心腔大小以及PCWP，对撤机导致心源性肺水肿可能的机制进行了探讨，引导了后来一系列的重要研究用更新的手段去研究撤机导致肺水肿的机制。
表1
Lemaire等[4]研究中10 min SBT前后指标比较(二 研究进展
1.WIPE的发生机制：目前认为，机械通气导致胸腔内压增加对心脏前后负荷均有影响[5]。正压通气可以增加静脉系统的压力梯度，减少右心静脉系统回流，同时减少左心室与胸腔外动脉系统的压力梯度，增加LVEF。而SBT过程中，胸腔内正压变为胸腔内负压，回心血量及心脏前负荷增加。另一方面左心室后负荷增加，LVEF降低，回心血量增加后肺血管渗透压力也增加。一些患者在撤机过程中可见显著的右心室后负荷增加，右心室增大，因为舒张期左右心室的相互影响，左心室舒张期末压力也相应增加。另外，撤机导致的呼吸做工增加，肾上腺分泌增多，心率增快。WIPE的发生机制见图 1[1]。
图1
正压通气对心脏的影响
2.WIFE的诊断
(1)Swan-Ganz导管：目前大多数研究文章使用SBT试验中出现临床不能耐受脱机的症状并且PAWP≥18 mm Hg作为诊断撤机导致肺水肿的标准[2, 5-6]，发现其发生率高达52%~74%[1]，临床意义显著。但监测PCWP操作较复杂，需要经过专门训练的技术人员进行插管，且插管的并发症较多，导管在肺野的位置、胸内压的改变以及存在有心脏瓣膜病均会影响PCWP的测值。因而此时PCWP难以反映LVEDV的变化,换言之，PCWP的临床监测意义则受限，甚至可能误导治疗。一项大型、多中心、前瞻性随机对照研究显示，Swan-Ganz导管监测与中心静脉导管监测相比，对治疗并无积极、有益的指导作用，可能会增加住院时间以及死亡率[7]。故限制了Swan-Ganz导管的临床应用。
(2)脉搏指示连续心排出量监测(PiCCO)：PiCCO因为创伤小，测量的准确性高，正在被广泛应用于临床。与传统的Swan-Ganz导管不同，PiCCO技术从中心静脉导管注射室温水或冰水，在大动脉(通常是主动脉)内测量温度-时间变化曲线，因而可测量全心的相关参数,而不仅仅为右心参数。更为重要的是,其所测量的全心舒张期末容积(GEDV)、胸腔内血容量(ITBV)能更充分反映心脏前负荷的变化，避免了以往以中心静脉压(CVP)、PCWP等压力指标估计容积的缺陷。目前，肺水诊断的金标准是比重分析法测量血管外肺水(EVLW)，CVP和 PCWP不能真实反映肺水肿的病情变化，而X线检查对早期肺泡毛细血管损伤和间质性水肿敏感性差[8-9]，当EVLW增加>100%时，胸部X线片才会发生改变。目前已有研究证实PiCCO和比重分析法测得的EVLW相关性很好(r=0.967)[10]，使用PiCCO可以方便准确地监测撤机过程中肺水是否增多。Dres等[6]研究了36例患者,在进行SBT之前置入肺动脉导管以及PiCCO所需要的导管穿刺。经过60 min SBT，其中21例发生WIPE的患者PCWP的平均值由16(13~17)mm Hg上升至26(23~30)mm Hg，同时伴有血管外肺水指数(EVLWI)由10(10~11)mL/kg上升至13(12~15)mL/kg (P<0.05)。Dres等[6]研究指出，EVLW升高≥14%可诊断WIPE,其敏感性为67%，特异性为100%。PiCCO仍然是一种有创性的检测手段，但较PCWP监测更为准确，受机械通气影响较小。
(3)超声心动图：现代超声技术的发展使得临床上更好的评价撤机过程中心脏功能的变化。Caille等[11]研究发现，经胸超声心动图可以反映SBT引起的血流动力学的变化。这些变化包括左心室充盈压力增加以及潜在的舒张功能障碍导致的E/A增加(E代表二尖瓣血流舒张早期最大流速，A代表二尖瓣血流心房收缩期最大流速)以及E峰衰退时间(DTE)减少。这些变化在LVEF降低的患者中表现得更为明显。撤机失败的患者E/A以及E/E′均明显升高(E/E′是二尖瓣瓣口血流流速曲线中舒张早期左心室充盈速度与组织多普勒成像二尖瓣环舒张早期血流速度的比值)，DTE中等程度的降低。在SBT之前，经胸超声心动图的测值有预测价值：LVEF降低，DTE降低以E/E′升高均提示撤机失败风险大。而Vignon等[12]发现以E/Ea ≤8(Ea为二尖瓣环舒张早期运动速度峰值)来判断WIPE，具有较好的敏感性与特异性。一些研究认为SBT失败的患者，相对于SBT成功的患者，其左心室充盈压力明显升高[11, 13-14]。但Ait-Oufella等[15]的研究结果与此不同，他们认为在撤机成功患者中这种变化也会出现。这可能与心脏彩超依赖与设备及操作者的技术水平参差不齐有关。总之，超声心动图具有可重复、价格低廉的优势，但可重复性受操作者水平影响。
(4)血液浓缩指标：WIPE时肺毛细血管净水压力升高，导致血管内液体向肺间质和肺泡内移动，外周血液浓缩。测定SBT前后血浆蛋白浓度(Alb)、血红蛋白(Hb)可提示血液浓缩，在SBT失败的患者中其变化与PCWP的变化相关[16]，是简单可靠的筛选WIPE的工具。Anguel等[17]通过测定撤机困难患者SBT前后Hb浓度，提出可用SBT前后Alb浓度较基础值上升6%来预测WIPE的发生。Dres等[6]认为如果Hb在SBT后升高5%可预测WIPE，其敏感性为81%(95%CI 64%~97%)，特异性为100%(95%CI 78%~100%),受试者工作特性曲线(ROC)下面积为0.97(95%CI 0.93~1.01)，并推算出撤机导致的肺水肿渗出液的量为164~274 mL。但不足之处是此方法仅能提示肺水肿的发生，不能提供肺水肿发生机制及心肺相互作用的相关信息。
(5)B型利钠肽(BNP)和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)：BNP前体由心肌细胞合成，主要在心室表达，也存在于脑组织中，由于心脏扩张而快速合成释放入血，在活化酶的作用下裂解成由76个氨基酸组成的无活性直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，分别称为NT-proBNP和BNP。BNP<100 ng/L，NT-proBNP<400 ng/L可排除心力衰竭[18]。理论上，BNP相较于NT-proBNP更适合监测SBT过程中的变化。BNP的半衰期短(20 min比60~90 min)[19]，而NT-proBNP浓度相对稳定，有效监测时间长，精密度和敏感性更高[12]。两者蛋白升高均可提示撤机失败的原因为心源性，BNP可能比NT-proBNP在预测和诊断WIPE方面更好[1]。尽管撤机前患者BNP无明显差异，SBT后撤机失败组的BNP较成功组明显升高[10]，BNP在SBT过程中上升12%，诊断WIPE的敏感性为76%,特异性为78%[6]。而Zapata等[20]发现，相对于呼吸衰竭导致的撤机失败以及SBT成功的患者，WIPE患者中BNP和NT-proBNP均明显升高，其阈值分别为BNP> 263 ng/L，NT-proBNP>1 343 ng/L(P<0.001)。但也有研究发现在之前合并有左心功能不全的患者，即使SBT成功，BNP也有显著升高[15]。笔者认为，在SBT过程中，这两种蛋白的升高提示心源性撤机失败的可能，需要进一步检查评价心脏功能。
3.WIPE的防治现状：目前认为可能改善WIPE的措施包括：①改善心肌缺血；②降低心脏负荷；③增强心肌收缩力；④使用序贯无创通气改善急性肺水肿[2]。但对增强心肌收缩力的作用尚存在争议[7]。下面分别阐述各种目前认为有效的治疗药物及措施。
(1)利尿剂：利尿剂可以减轻心脏前负荷，降低LVEDV，从而有效预防WIPE。一项以BNP为指导利尿的撤机对照研究发现，研究组患者如BNP水平≥200 ng/L，即给予限制液体及利尿治疗，对照组屏蔽BNP的测值，单纯根据医师的临床经验用药(包括使用利尿剂)，结果显示研究组患者使用利尿剂剂量更多，并且患者液体负平衡时间越长，呼吸机戴机时间越短[21]。而Lemaire等[4]的研究中，已经发生WIPE的患者在重新连接呼吸机再给予利尿治疗后，大多数患者能最终成功脱机。使用利尿剂与目前液体正平衡与戴机时间延长的观点吻合[22]。值得注意的是，需避免利尿剂的过度滥用导致气道分泌物干燥结痂甚至阻塞从而导致脱机失败。
(2)硝酸盐制剂：硝酸盐制剂的三种药理机制在WIPE的治疗中有益：①静脉系统扩张导致回心血量减少；②动脉扩张导致左心后负荷减少；③冠脉扩张导致心肌氧供改善[1]。Routsi等[23]研究12例撤机困难的慢阻肺患者，在第一次失败SBT过程中患者PCWP及收缩压均有显著增高。接下来的SBT一开始便给予硝酸盐制剂，结果PCWP及收缩压升高均不明显，且最终大多数人成功脱机。
(3)磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂如依诺昔酮可作为心脏病术后发生WIPE的患者一种较好治疗选择[24]，但目前针对其在WIPE患者中的研究较少，尚不明确这种有益的作用机制是因为它的心肌收缩作用还是因为其血管舒张作用，需要进一步研究。
(4)左西孟坦及多巴酚丁胺：左西孟坦为钙离子增敏剂，Ouanes-Besbes等[25]的研究中曾将它与多巴酚丁胺在WIPE患者的治疗中进行比较。SBT过程中两种药物均可以降低PCWP的升高，但左西孟坦的作用更强。但该研究纳入的患者在SBT之前EF值基线正常，且在SBT过程中没有变化，所以推测是左西孟坦相较多巴酚丁胺通过降低心肌氧耗及改善左心室舒张功能，通过血管舒张作用减少右心室后负荷而起效。Meaudre等[26]的研究证实，在扩张性心肌病的撤机失败的患者中，左西孟坦也有一定的效果。20世纪90年代多巴酚丁胺曾在WIPE的治疗中被寄予希望，但随后的系列研究并不支持其有效。而鉴于在WIPE的患者中左心室的前负荷、后负荷及左心室舒张功能的变化比心机收缩力的变化更重要，并且WIPE的形成与儿茶酚胺水平升高有关[1]，故目前不推荐撤机过程中使用多巴酚丁胺提高撤机成功率[27]。
(5)无创呼吸机(NIPPV)：无创呼吸机改善急性心源性肺水肿的可能机制有：①胸腔内正压导致回心血量降低，左心室前负荷降低；②胸内正压导致左心室跨肺压减少，左心室后负荷降低；③减少呼吸机做功，降低氧耗；④扩张塌陷的肺泡，增加肺内压和肺间质静水压，有利于肺泡和间质液回流至血管[2]。总之，NIPPV可以改善WIPE患者的症状，降低再插管比例，改善生存率。目前已经发表大量关于无创呼吸机在治疗急性心源性肺水肿不同通气方式比较的文献。一项Meta分析得出使用双水平正压通气(BiPAP)以及持续正压通气(CPAP)在住院死亡率(RR=1.09，95%CI 0.80~1.49，P=0.57)以及使用过程中患者出现心肌梗死的概率[BiPAP比CPAP：RR=1.20，95%CI 0.95~1.52，P=0.12；BiPAP比常规吸氧及药物治疗：RR=1.10，95%CI 0.88~1.38，P=0.40]差异均无统计学意义[28]。有研究认为使用BiPAP有倾向会增加心肌梗死的发生率，但差异未达到统计学意义[29-31]。对此Peter等[30]的猜想是BiPAP过快的纠正了高碳酸血症，导致冠脉血管的收缩，另一个原因是使用BiPAP的患者与呼吸机不同步的情况较CPAP更多。另外，BiPAP的设备需要更为复杂的人工调控，基于以上原因，英国胸科协会指南推荐在急性心源性肺水肿患者中首选CPAP[32]。郑惠鹏等[33]的研究建议两种通气模式均需注意在治疗时监测心功酶学的变化，在伴有剧烈胸痛的患者中慎用，尤其注意在肺水肿明显好转且继续进行无创通气时必须开始降低通气压力。
三 未来展望
近25年来，WIPE的发生越来越引起临床特别是ICU的重视，未来发展的方向倾向于更无创的方式、诊断WIPE以及探索其发生机制。超声技术的发展有助于实现这一目标，另外一些有意义的生化标志物也在研究中，如C末端蛋白内皮因子1(CT-pro-ET-1)、 肾上腺髓体中段肽(MR-proADM)以及心房利钠肽(ANP)表现出急性心衰短期内的变化[34]。其临床应用还需要进一步的研究。
综上所述，WIPE已经被认为是机械通气患者撤机失败的常见原因之一，其发生机制在不同患者之间各有差异。目前已经在诊断WIPE方面取得不断进展，这对于减少患者机械通气时间，提高生存率具有重要的临床意义。
