引用本文： 段林立, 周滢, 张挪富, 刘春丽. 雾化吸入干扰素治疗肺腺癌致机化性肺炎一例报告并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(6): 583-587. doi: 10.7507/1671-6205.2015140 复制
干扰素用于抗病毒、抗肿瘤已有几十年历史，取得了良好的效果，但对全身多系统存在一定的不良反应。在正常使用药物进行诊断、治疗和预防疾病时，由所用药物直接或间接引起的肺部疾病，称为药源性肺损伤。本文报道1例雾化吸入新型的重组高效复合干扰素(rSIFN-co)治疗肺腺癌过程中出现急性肺损伤，后经组织病理证实为机化性肺炎。目前国内外尚无相关文献的报道。
临床资料
患者男性，48岁。因“确诊肺癌8个月，咳嗽、发热1个月余，加重伴气促3 d”于2014年4月28日入我院。患者8个月前因咳嗽就诊于北京某医院，确诊为“左下肺腺癌”，给予“盐酸厄洛替尼片(商品名：特罗凯)150 mg/d”治疗至今，自述靶向药物治疗期间，咳嗽症状缓解，复查胸部CT病灶缩小。经朋友推荐，1个多月前开始雾化吸入“冻干重组高效复合干扰素”(国产)，2周后咳嗽再发，痰难咯出，偶咯少量白色黏痰，伴发热，体温达39 ℃以上。在当地医院抗感染治疗(具体不详)症状仍逐渐加重，2周前停用干扰素，仍有咳嗽。3 d前上述症状加重，伴气促，活动后为甚，休息可缓解，伴低热，无胸痛，无咯血，无晕厥。2014年4月27日来我院急诊，拟“肺部感染”收入我科。起病以来，精神一般，纳差，睡眠欠佳，大小便未见异常。体重减少15 kg。既往史：无特殊。有吸烟史20年，2包/d，1年前已戒烟。
入院查体：体温36.6 ℃，脉搏108次/min，呼吸22次/min，血压108/66 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，SpO2 96%(双腔鼻导管吸氧2~3 L/min)。呼吸稍促，全身浅表淋巴结未触及，双侧胸廓对称，左下肺呼吸音减弱，右肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界不大，心率108次/min，律齐，未闻及病理性杂音。皮肤、肝腹部、神经系统等未见异常。
外院2014年4月26日胸部CT示双肺广泛性病变并纵隔淋巴结肿大，与2014年1月11日胸部CT平扫对比明显改变(图 1)。辅助检查：白细胞12.2×109/L，中性粒细胞11.0×109/L；血气分析：pH值7.415，二氧化碳分压38.9 mm Hg，氧分压71.7 mm Hg；肿瘤五项：神经元特异性烯醇化酶23.43 ng/mL，癌胚抗原7.32 ng/mL，糖类抗原125：71.27 U/mL，糖类抗原153：77.81 U/mL，非小细胞肺癌相关抗原5.03 ng/mL。心肌酶谱基本正常。炎性指标：降钙素原正常，血沉正常。结核杆菌抗体测定、TB-DNA测定、真菌G试验、念珠菌抗原检测、巨细胞病毒定量、九项呼吸道感染病原体均正常。痰涂片及痰培养、气管镜涂片抗酸染色均阴性。免疫相关指标均正常。心脏彩超及腹部B超基本正常。肺功能因患者气促严重无法执行。2014年4月29日胸部平扫+增强CT：(1)左肺腺癌；两肺多发感染性病变，右侧为著；(2)两侧胸腔少量积液，左侧为著，左下肺压迫性不张(图 2)。2014年4月30日支气管镜肺活检：(右上肺)送检组织改变考虑为机化性肺炎(图 3)。
图1
2014年1月11日外院胸部CT检查像未见双肺弥漫性病变
图2
2014年4月29日胸部平扫+增强CT检查像两肺多发感染性病变，右侧为著
图3
支气管镜肺活检组织病理检查像(HE ×100) 肺组织肺泡腔内可见组织细胞及泡沫状细胞，可见机化灶，肺泡上皮增生，间质纤维化，支气管黏膜充血水肿
患者入我院后考虑“药物引起的肺损伤”。结合患者病史及影像学表现，患者吸入“干扰素”后出现上述症状，考虑药物引起的间质性肺纤维化可能性大，支气管镜肺活检排除感染性病变并确诊为机化性肺炎，确诊当日加用甲基泼尼松龙40 mg静脉注射qd治疗。经全院大会诊后，考虑药物所致的肺损伤，于2014年5月8日开始糖皮质激素冲击治疗：甲基泼尼松龙500 mg静脉注射qd，连续3 d后改为80 mg qd，连续5 d后改为甲基泼尼松龙片40 mg口服qd，患者症状明显好转。2014年5月15日复查胸部CT示两肺多发病灶(图 4)，对比此次治疗前的CT检查结果，病灶有所减少，予以出院。出院后继续口服甲基泼尼松龙40 mg qd 4周。2014年6月10日复查肺功能：中重度限制性通气功能障碍，弥散功能轻度下降。胸部CT提示肺部病变进一步好转(图 5)，继续激素减量治疗。2014年9月10日肺功能：中度限制性通气功能障碍。2014年12月22日随访，患者一般情况可，一般活动不受限，目前甲基泼尼松龙已逐渐减量至4 mg qod，胸部CT检查示病灶明显好转(图 6)。最终诊断：吸入干扰素所致的机化性肺炎。
图4
2014年5月15日治疗2周后胸部平扫+增强CT检查像两肺多发感染性病变较前减少
图5
2014年6月10日治疗1个月后胸部高分辨率CT检查像两肺多发感染性病变较前进一步减少
图6
2014年12月22日治疗8个月后胸部高分辨率CT检查像病灶明显好转
文献检索
我们针对雾化吸入干扰素引起的间质性肺炎检索了国内外文献：美国国立医学图书馆Pubmed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和万方数据(http://www.wanfangdata.com.cn/)，不限制检索年限。在pubmed中检索词为“aerosolized interferon,pulmonary fibrosis”，检索出9篇文献，其中1篇是雾化吸入IFN-γ1b并不能明显改善轻~中度囊性纤维性肺病的肺功能等指标，其余8篇与主题无明显相关性。检索词为“aerosolized interferon,interstitial pneumonia”和“aerosolized interferon,organizing pneumonia”，检索结果均为0。检索词为“rSIFN-co”，检索出3篇文献，其中2篇是对宫颈癌和乳腺癌细胞的体外研究，另一篇与rSIFN-co相关性不大。
在万方数据库中检索词为“吸入性干扰素，肺纤维化”，检索出8篇文献，但与主题均无直接相关性。检索词为“吸入性干扰素，肺间质肺炎”，检索出10篇文献，其中2篇是干扰素雾化吸入治疗小儿病毒性肺炎的，1篇是治疗婴幼儿毛细支气管炎的，其余与主题无任何相关性。检索词为“吸入性干扰素，间质性肺炎”吸入性干扰素，机化性肺炎“吸入性重组高效复合干扰素”，检索结果均为0。检索词为“重组高效复合干扰素”，检索出49篇，其中与其直接相关的有8篇，分别是对宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌的体外实验研究，以及慢性乙肝的临床研究方案的设计和健康人的药代动力学及生物效应的研究。总之，目前尚没有吸入性肺炎引起间质性肺炎的报道，而且有关rSIFN-co研究的报道甚少。
讨论
干扰素自1957年被发现以来，经过几十年的研究表明，不仅具有抗病毒复制、抑制细胞分裂、诱导细胞分化、增强细胞吞噬功能等作用，还可以调节免疫反应，诱导细胞特定基因的表达，加强机体在抗肿瘤方面的免疫应答抑制癌细胞的生长[1-3]，其中以α干扰素抗肿瘤效果为优，是临床上肿瘤治疗中最常用的干扰素。而新型的重组复合高效干扰素rSIFN-co是根据22种天然人体干扰素(如α、β)活性单位结构设计并合成的一组全新的氨基酸，具有自主知识产权的新型基因工程干扰素，与其他类型的干扰素一致，但因其为采用蛋白质空间构象调控技术生产的非天然干扰素，具有独特的空间构象结构，在生物学效应上与其他干扰素相比有高活性、强功能、低不良反应等特点，目前已有对血液系统肿瘤、妇科肿瘤研究的相关报道，如宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等[4-6]，但基本都是基于体外的研究，国内外尚未见rSIFN-co对肺部肿瘤的相关研究报道。本例系中老年男性患者，既往无风湿病等相关系统性疾病病史，无毒物接触史。因肺腺癌予靶向药物盐酸厄洛替尼治疗约8个月，治疗期间症状明显改善，未见明显不良反应，而加用rSIFN-co半月后出现咳嗽，伴气促、发热，胸部高分辨CT提示两肺多发性感染病变，而普通抗感染治疗无效。感染性指标包括特殊病原体(结核、真菌、病毒、支原体)均未见明显异常；风湿免疫指标也不支持结缔组织继发肺部病变。最后病理学排除了特殊病原体感染，考虑机化性肺炎。虽然盐酸厄洛替尼相关报道在应用药物5 d~9个月以上(中位时间39 d)时有间质性肺炎发生可能，但发生比例仅0.8%，且出现严重肺间质纤维化更为罕见，一旦出现，预后极差，病死率高[7-8]。且该患者应用盐酸厄洛替尼治疗期间病情明显好转，但是加用吸入rSIFN-co半月后症状再次加重，病情进展迅速，起病前有明显的用药史，所以与盐酸厄洛替尼相关的药物性肺损伤可能性不大。通过糖皮质激素冲击疗法为主的治疗后，患者病情稳定，好转出院，出院后继续口服甲泼尼龙40 mg qd并逐渐减量，1个月后复查，患者症状及影像学检查明显改善。随访8个月病情未进展，目前甲泼尼龙剂量为4mg qod。回顾患者疾病进展的时间、临床特征、影像学、病理学检查及治疗经过，“吸入性干扰素所致的机化性肺炎”诊断成立。
干扰素治疗过程中所致的机化性肺炎是非常罕见的疾病，而目前并没有rSIFN-co治疗肺腺癌及治疗过程中出现肺损伤的相关报道，且本例患者应用的为雾化吸入rSIFN-co。药物性肺损伤、类风湿关节炎、病毒性肺炎相关的机化性肺炎样改变，病因不明时，称为隐源性肺炎，属于特发性间质性肺炎的一种。目前rSIFN-co引起的急性肺损伤机制尚不明确。但是结合其他干扰素所致的间质性肺炎及药物性肺损伤的一般作用机制[9-10]，可能为：(1)药物对肺泡毛细血管内皮细胞的直接毒性作用。治疗剂量的干扰素也可激活肺泡巨噬细胞，进一步引起肺泡损伤。(2)免疫系统介导的肺损伤。干扰素能与细胞表面特殊受体结合，启动一系列的细胞内过程，如抑制细胞增殖、增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒作用、增强巨噬细胞的吞噬活性、对机体起免疫调节作用。(3)氧自由基损伤等。但是rSIFN-co所致的肺损伤的机制尚待进一步研究。
关于药物性肺损伤治疗的基本原则，根据文献资料[11-12]，同时结合本例患者的诊治经过，我们的体会是：(1)尽早停药，早期发现，及时诊断，尽早停用可能引起肺损伤的药物是治疗的主要措施；(2)使用肾上腺皮质激素，对于病情严重的可以使用大剂量的糖皮质激素冲击疗法；(3)具体情况具体分析；(4)避免不必要的药物。总之，对于突然出现的肺部疾病，抗感染治疗无效，也不能用其他病因解释时，应考虑药物因素所致，药物性肺损伤的临床表现呈多样性，无特异性，诊断应结合用药病史、辅助检查以及停用药物后糖皮质激素治疗有效等因素综合考虑。虽然rSINF-co在治疗肿瘤中可能发挥不可估量的作用，但是它的不良反应需进一步临床观察。适当的给药时间和剂量以及新的给药方式有待进一步研究。因此，对于rSINF-co在肿瘤患者中的应用仍需学者们进一步的探究。
干扰素用于抗病毒、抗肿瘤已有几十年历史，取得了良好的效果，但对全身多系统存在一定的不良反应。在正常使用药物进行诊断、治疗和预防疾病时，由所用药物直接或间接引起的肺部疾病，称为药源性肺损伤。本文报道1例雾化吸入新型的重组高效复合干扰素(rSIFN-co)治疗肺腺癌过程中出现急性肺损伤，后经组织病理证实为机化性肺炎。目前国内外尚无相关文献的报道。
临床资料
患者男性，48岁。因“确诊肺癌8个月，咳嗽、发热1个月余，加重伴气促3 d”于2014年4月28日入我院。患者8个月前因咳嗽就诊于北京某医院，确诊为“左下肺腺癌”，给予“盐酸厄洛替尼片(商品名：特罗凯)150 mg/d”治疗至今，自述靶向药物治疗期间，咳嗽症状缓解，复查胸部CT病灶缩小。经朋友推荐，1个多月前开始雾化吸入“冻干重组高效复合干扰素”(国产)，2周后咳嗽再发，痰难咯出，偶咯少量白色黏痰，伴发热，体温达39 ℃以上。在当地医院抗感染治疗(具体不详)症状仍逐渐加重，2周前停用干扰素，仍有咳嗽。3 d前上述症状加重，伴气促，活动后为甚，休息可缓解，伴低热，无胸痛，无咯血，无晕厥。2014年4月27日来我院急诊，拟“肺部感染”收入我科。起病以来，精神一般，纳差，睡眠欠佳，大小便未见异常。体重减少15 kg。既往史：无特殊。有吸烟史20年，2包/d，1年前已戒烟。
入院查体：体温36.6 ℃，脉搏108次/min，呼吸22次/min，血压108/66 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，SpO2 96%(双腔鼻导管吸氧2~3 L/min)。呼吸稍促，全身浅表淋巴结未触及，双侧胸廓对称，左下肺呼吸音减弱，右肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界不大，心率108次/min，律齐，未闻及病理性杂音。皮肤、肝腹部、神经系统等未见异常。
外院2014年4月26日胸部CT示双肺广泛性病变并纵隔淋巴结肿大，与2014年1月11日胸部CT平扫对比明显改变(图 1)。辅助检查：白细胞12.2×109/L，中性粒细胞11.0×109/L；血气分析：pH值7.415，二氧化碳分压38.9 mm Hg，氧分压71.7 mm Hg；肿瘤五项：神经元特异性烯醇化酶23.43 ng/mL，癌胚抗原7.32 ng/mL，糖类抗原125：71.27 U/mL，糖类抗原153：77.81 U/mL，非小细胞肺癌相关抗原5.03 ng/mL。心肌酶谱基本正常。炎性指标：降钙素原正常，血沉正常。结核杆菌抗体测定、TB-DNA测定、真菌G试验、念珠菌抗原检测、巨细胞病毒定量、九项呼吸道感染病原体均正常。痰涂片及痰培养、气管镜涂片抗酸染色均阴性。免疫相关指标均正常。心脏彩超及腹部B超基本正常。肺功能因患者气促严重无法执行。2014年4月29日胸部平扫+增强CT：(1)左肺腺癌；两肺多发感染性病变，右侧为著；(2)两侧胸腔少量积液，左侧为著，左下肺压迫性不张(图 2)。2014年4月30日支气管镜肺活检：(右上肺)送检组织改变考虑为机化性肺炎(图 3)。
图1
2014年1月11日外院胸部CT检查像未见双肺弥漫性病变
图2
2014年4月29日胸部平扫+增强CT检查像两肺多发感染性病变，右侧为著
图3
支气管镜肺活检组织病理检查像(HE ×100) 肺组织肺泡腔内可见组织细胞及泡沫状细胞，可见机化灶，肺泡上皮增生，间质纤维化，支气管黏膜充血水肿
患者入我院后考虑“药物引起的肺损伤”。结合患者病史及影像学表现，患者吸入“干扰素”后出现上述症状，考虑药物引起的间质性肺纤维化可能性大，支气管镜肺活检排除感染性病变并确诊为机化性肺炎，确诊当日加用甲基泼尼松龙40 mg静脉注射qd治疗。经全院大会诊后，考虑药物所致的肺损伤，于2014年5月8日开始糖皮质激素冲击治疗：甲基泼尼松龙500 mg静脉注射qd，连续3 d后改为80 mg qd，连续5 d后改为甲基泼尼松龙片40 mg口服qd，患者症状明显好转。2014年5月15日复查胸部CT示两肺多发病灶(图 4)，对比此次治疗前的CT检查结果，病灶有所减少，予以出院。出院后继续口服甲基泼尼松龙40 mg qd 4周。2014年6月10日复查肺功能：中重度限制性通气功能障碍，弥散功能轻度下降。胸部CT提示肺部病变进一步好转(图 5)，继续激素减量治疗。2014年9月10日肺功能：中度限制性通气功能障碍。2014年12月22日随访，患者一般情况可，一般活动不受限，目前甲基泼尼松龙已逐渐减量至4 mg qod，胸部CT检查示病灶明显好转(图 6)。最终诊断：吸入干扰素所致的机化性肺炎。
图4
2014年5月15日治疗2周后胸部平扫+增强CT检查像两肺多发感染性病变较前减少
图5
2014年6月10日治疗1个月后胸部高分辨率CT检查像两肺多发感染性病变较前进一步减少
图6
2014年12月22日治疗8个月后胸部高分辨率CT检查像病灶明显好转
文献检索
我们针对雾化吸入干扰素引起的间质性肺炎检索了国内外文献：美国国立医学图书馆Pubmed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和万方数据(http://www.wanfangdata.com.cn/)，不限制检索年限。在pubmed中检索词为“aerosolized interferon,pulmonary fibrosis”，检索出9篇文献，其中1篇是雾化吸入IFN-γ1b并不能明显改善轻~中度囊性纤维性肺病的肺功能等指标，其余8篇与主题无明显相关性。检索词为“aerosolized interferon,interstitial pneumonia”和“aerosolized interferon,organizing pneumonia”，检索结果均为0。检索词为“rSIFN-co”，检索出3篇文献，其中2篇是对宫颈癌和乳腺癌细胞的体外研究，另一篇与rSIFN-co相关性不大。
在万方数据库中检索词为“吸入性干扰素，肺纤维化”，检索出8篇文献，但与主题均无直接相关性。检索词为“吸入性干扰素，肺间质肺炎”，检索出10篇文献，其中2篇是干扰素雾化吸入治疗小儿病毒性肺炎的，1篇是治疗婴幼儿毛细支气管炎的，其余与主题无任何相关性。检索词为“吸入性干扰素，间质性肺炎”吸入性干扰素，机化性肺炎“吸入性重组高效复合干扰素”，检索结果均为0。检索词为“重组高效复合干扰素”，检索出49篇，其中与其直接相关的有8篇，分别是对宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌的体外实验研究，以及慢性乙肝的临床研究方案的设计和健康人的药代动力学及生物效应的研究。总之，目前尚没有吸入性肺炎引起间质性肺炎的报道，而且有关rSIFN-co研究的报道甚少。
讨论
干扰素自1957年被发现以来，经过几十年的研究表明，不仅具有抗病毒复制、抑制细胞分裂、诱导细胞分化、增强细胞吞噬功能等作用，还可以调节免疫反应，诱导细胞特定基因的表达，加强机体在抗肿瘤方面的免疫应答抑制癌细胞的生长[1-3]，其中以α干扰素抗肿瘤效果为优，是临床上肿瘤治疗中最常用的干扰素。而新型的重组复合高效干扰素rSIFN-co是根据22种天然人体干扰素(如α、β)活性单位结构设计并合成的一组全新的氨基酸，具有自主知识产权的新型基因工程干扰素，与其他类型的干扰素一致，但因其为采用蛋白质空间构象调控技术生产的非天然干扰素，具有独特的空间构象结构，在生物学效应上与其他干扰素相比有高活性、强功能、低不良反应等特点，目前已有对血液系统肿瘤、妇科肿瘤研究的相关报道，如宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等[4-6]，但基本都是基于体外的研究，国内外尚未见rSIFN-co对肺部肿瘤的相关研究报道。本例系中老年男性患者，既往无风湿病等相关系统性疾病病史，无毒物接触史。因肺腺癌予靶向药物盐酸厄洛替尼治疗约8个月，治疗期间症状明显改善，未见明显不良反应，而加用rSIFN-co半月后出现咳嗽，伴气促、发热，胸部高分辨CT提示两肺多发性感染病变，而普通抗感染治疗无效。感染性指标包括特殊病原体(结核、真菌、病毒、支原体)均未见明显异常；风湿免疫指标也不支持结缔组织继发肺部病变。最后病理学排除了特殊病原体感染，考虑机化性肺炎。虽然盐酸厄洛替尼相关报道在应用药物5 d~9个月以上(中位时间39 d)时有间质性肺炎发生可能，但发生比例仅0.8%，且出现严重肺间质纤维化更为罕见，一旦出现，预后极差，病死率高[7-8]。且该患者应用盐酸厄洛替尼治疗期间病情明显好转，但是加用吸入rSIFN-co半月后症状再次加重，病情进展迅速，起病前有明显的用药史，所以与盐酸厄洛替尼相关的药物性肺损伤可能性不大。通过糖皮质激素冲击疗法为主的治疗后，患者病情稳定，好转出院，出院后继续口服甲泼尼龙40 mg qd并逐渐减量，1个月后复查，患者症状及影像学检查明显改善。随访8个月病情未进展，目前甲泼尼龙剂量为4mg qod。回顾患者疾病进展的时间、临床特征、影像学、病理学检查及治疗经过，“吸入性干扰素所致的机化性肺炎”诊断成立。
干扰素治疗过程中所致的机化性肺炎是非常罕见的疾病，而目前并没有rSIFN-co治疗肺腺癌及治疗过程中出现肺损伤的相关报道，且本例患者应用的为雾化吸入rSIFN-co。药物性肺损伤、类风湿关节炎、病毒性肺炎相关的机化性肺炎样改变，病因不明时，称为隐源性肺炎，属于特发性间质性肺炎的一种。目前rSIFN-co引起的急性肺损伤机制尚不明确。但是结合其他干扰素所致的间质性肺炎及药物性肺损伤的一般作用机制[9-10]，可能为：(1)药物对肺泡毛细血管内皮细胞的直接毒性作用。治疗剂量的干扰素也可激活肺泡巨噬细胞，进一步引起肺泡损伤。(2)免疫系统介导的肺损伤。干扰素能与细胞表面特殊受体结合，启动一系列的细胞内过程，如抑制细胞增殖、增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒作用、增强巨噬细胞的吞噬活性、对机体起免疫调节作用。(3)氧自由基损伤等。但是rSIFN-co所致的肺损伤的机制尚待进一步研究。
关于药物性肺损伤治疗的基本原则，根据文献资料[11-12]，同时结合本例患者的诊治经过，我们的体会是：(1)尽早停药，早期发现，及时诊断，尽早停用可能引起肺损伤的药物是治疗的主要措施；(2)使用肾上腺皮质激素，对于病情严重的可以使用大剂量的糖皮质激素冲击疗法；(3)具体情况具体分析；(4)避免不必要的药物。总之，对于突然出现的肺部疾病，抗感染治疗无效，也不能用其他病因解释时，应考虑药物因素所致，药物性肺损伤的临床表现呈多样性，无特异性，诊断应结合用药病史、辅助检查以及停用药物后糖皮质激素治疗有效等因素综合考虑。虽然rSINF-co在治疗肿瘤中可能发挥不可估量的作用，但是它的不良反应需进一步临床观察。适当的给药时间和剂量以及新的给药方式有待进一步研究。因此，对于rSINF-co在肿瘤患者中的应用仍需学者们进一步的探究。
