引用本文： 何超, 黄增相, 陶骅, 徐雯, 徐迅科, 金姝, 魏建东, 张健, 李文放, 林兆奋. 严重脓毒症性急性呼吸窘迫综合征患者血管外肺水的变化以及乌司他丁的作用. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(3): 291-294. doi: 10.7507/1671-6205.2015071 复制
脓毒症是由感染造成的全身性炎症反应综合征，脓毒症的起病与病原的分子识别方式、炎性因子与细胞因子的释放、细胞凋亡、凝血功能和免疫系统功能障碍等诸多环节有着密切的联系，极易出现多脏器功能衰竭综合征(MODS)。在脓毒症所致的MODS中，肺往往是最早发生衰竭的器官，临床表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[1]。但目前对于严重脓毒症继发ARDS的机制尚不能完全明确，也缺乏有效的预测及评估的手段。本研究在严重脓毒症常规治疗的基础上，加用乌司他丁(UTI)注射液，应用脉波指示剂连续心排出量监测(PICCO)测定干预前后血管外肺水指数(ELWI)，观察UTI降低严重脓毒症性ARDS患者ELWI的作用，为严重脓毒症性ARDS的临床治疗提供参考。
对象与方法
一 对象
所有病例选自2010年1月至2012年12月第二军医大学附属长征医院急救科重症监护病房(ICU)的48例严重脓毒症性ARDS患者，均符合2001年美国危重病医学会、欧洲重症监护学会、美国胸科医师协会、美国胸科学会及外科感染学会联席会议关于脓毒症的诊断标准及2010柏林ARDS诊断标准，按照单中心随机分组对照原则分为UTI组(30例)和对照组(18例)，两组患者治疗前的性别构成、年龄、原发病构成、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分比较差异均无统计学意义，具有可比性(表 1)。
表1
两组患者一般资料(二 方法
两组患者均给予针对原发病的治疗，以及充分的抗感染(经验治疗结合微生物药敏试验)、对症、脏器功能保护药物(例如阿拓莫兰等保肝药物)及营养支持治疗。48例脓毒症性ARDS患者均行有创机械通气，其中25例气管切开，23例经口或经鼻气管插管。通气方式为双相气道正压通气(BiPAP)+呼气末正压通气(PEEP)+压力支持通气(PSV)或同步间歇指令通气(SIMV)+PEEP+PSV，PEEP为5~14 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，调整压力支持使监测潮气量在6~8 mL/kg，呼吸频率16~20次/min，吸氧浓度(FiO2)50%~100%。UTI组在入院确诊后即给予UTI注射液3万U·kg-1·d-1，静脉滴注(100 mL生理盐水稀释)，分为4次使用，连用3 d。
两组患者均于治疗前及治疗后第4和7 d行APACHE Ⅱ 评分、Murray评分及序贯器官衰竭评分(SOFA)；采集外周桡动脉血行血气分析；对两组患者均行PICCO监测，记录治疗前及治疗后第4 d的ELWI；记录患者28 d时的转归。
三 统计学处理
应用SPSS 11.0统计软件行统计学分析，数据采用
结果
一 APACHEⅡ评分、Murray评分及SOFA评分比较
两组患者治疗前各项评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗第4和7 d两组患者的APACHEⅡ评分、Murray评分及SOFA评分较治疗前均下降，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表 2。
表2
两组患者APACHEⅡ评分、Murray评分及SOFA评分比较(分，二 PaO2/FiO2、ELWI水平比较
两组患者治疗前均伴有不同程度的PaO2/FiO2下降，ELWI增高，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后PaO2/FiO2升高，ELWI浓度下降，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表 3。
表3
两组患者PaO2/FiO2、ELWI水平比较(三 生存率及死亡率比较
两组患者28 d生存率及死亡率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表 4。
表4
两组患者28 d生存情况比较(%)
讨论
严重脓毒症是临床上最常见的急危重症，病理生理过程复杂[2]。研究证实，脓毒症发生后，各种损伤关联分子模式激活，炎症细胞因子级联反应启动，多种细胞因子导致血管舒张、微循环渗透性升高以及毛细血管渗透性增加，肺泡渗出液大量产生导致血管外肺水(extravascular lung water，EVLW)增加，EVLW是唯一能定量监测肺毛细血管损害程度及其通透性的床边参数，是预测危重患者疾病严重程度和预后的独立危险因素[3-4]。所以EVLW的监测对于指导脓毒症性ARDS患者治疗的作用越来越大。
目前临床上主要采用PICCO监测仪进行EVLW监测，其原理是经肺温度稀释法与动脉搏动曲线分析技术相结合的监测方法，采用热稀释法测量单次心排出量，通过分析动脉压力波形曲线下面积来获得连续的心排出量，PICCO通过在大动脉内测量温度-时间变化曲线，进而测量全心血流动力学参数[5]。Szakmany等[6]研究发现，预后较好的ARDS患者的ELWI入院后具有动态下降趋势，而预后较差的ARDS患者入院后的ELWI动态升高，患者临死前ELWI最高，表明ELWI反映了肺损伤的程度，可以评价ARDS患者的预后。EVLW和肺血管通透性的监测可以了解肺病理生理，反映肺损伤程度，并且对于ARDS患者的液体和抗炎治疗均有较好的指导意义[7]。Murray评分是定量评价和判断ARDS患者病情演变和严重程度的重要指标。本研究显示通过PICCO监测ARDS患者ELWI，同时进行Murray评分，UTI组患者的ELWI较对照组明显降低，且Murray评分明显降低，与监测的ELWI意义一致[8]。
UTI是从健康男性尿液中分离纯化的糖蛋白，是一种广谱酶抑制剂，对多种酶、糖和脂水解酶有抑制作用，同时也是体内某些中心蛋白酶的激活剂。此外，UTI对缺血、缺氧具有调控作用，可以抑制炎性介质的大量释放和清除自由基[9]，调节肺血管内皮细胞的功能，改善肺内微循环及组织损伤。同时，UTI可使重度脓毒症诱导的急性肺损伤(ALI)/ARDS模型大鼠肺组织的蛋白C和活化蛋白C含量升高，呈剂量依赖趋势，对ALI/ADRS大鼠肺组织呈保护作用[10]。Nakatani等[11]在体外实验中还发现，UTI呈剂量依赖性地抑制细胞外中性粒细胞弹性蛋白酶活性的同时，还抑制其在细胞内的活性和分泌，从而抑制中性粒细胞介导的内皮细胞损伤。大剂量UTI可进一步下调炎症因子水平，从而对脓毒症性肺损伤起保护作用[12]，而且UTI的不同应用剂量与改善ARDS的发生率的临床疗效呈正相关，表明UTI的临床疗效存在剂量依赖性[13]。严重脓毒症患者接受大剂量UTI治疗，相关临床指标改善显著，白细胞、C反应蛋白、谷丙转氨酶、肌酐、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6(IL-6)、IL-8等相关指标下降明显，而抑炎因子IL-10浓度上升水平明显，病死率下降明显[14]。因此，本研究采用3万U·kg-1·d-1的UTI对严重脓毒症性ARDS患者进行干预治疗，结果证实大剂量的UTI对ARDS患者的确起到了较好的治疗效果，且未发现明显不良反应，安全有效。
国内外的一些动物和临床研究报道均显示UTI能够改善脓毒症性ARDS鼠及患者预后，并降低死亡率。许磊等[15]报道UTI改善心肺复苏患者的血液流变学指标，缩短存活患者的住院时间，保护重要脏器的功能，降低心肺复苏患者病死率，对照组死亡率89.1%，UTI组死亡率74.2%，两组比较差异有统计学意义。Tani等[16]在脓毒性休克的动物模型中显示UTI能够改善脓毒性休克动物的生存率，UTI治疗组1周存活率为84％，对照组为16％，存活率差异有统计学意义。本研究中UTI组患者28 d生存率为90.0%，对照组为66.7%，两组患者生存率差异有统计学意义(P<0.05)。
目前UTI用于严重脓毒症的救治已取得了较好的疗效，但对于临床应用的剂量尚无具体共识。本研究显示，根据PICCO监测EVLW的动态变化可以明确UTI在降低EVLW中的作用，其效果显著，并且能够改善患者预后，降低严重脓毒症性ARDS患者28 d死亡率。
脓毒症是由感染造成的全身性炎症反应综合征，脓毒症的起病与病原的分子识别方式、炎性因子与细胞因子的释放、细胞凋亡、凝血功能和免疫系统功能障碍等诸多环节有着密切的联系，极易出现多脏器功能衰竭综合征(MODS)。在脓毒症所致的MODS中，肺往往是最早发生衰竭的器官，临床表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[1]。但目前对于严重脓毒症继发ARDS的机制尚不能完全明确，也缺乏有效的预测及评估的手段。本研究在严重脓毒症常规治疗的基础上，加用乌司他丁(UTI)注射液，应用脉波指示剂连续心排出量监测(PICCO)测定干预前后血管外肺水指数(ELWI)，观察UTI降低严重脓毒症性ARDS患者ELWI的作用，为严重脓毒症性ARDS的临床治疗提供参考。
对象与方法
一 对象
所有病例选自2010年1月至2012年12月第二军医大学附属长征医院急救科重症监护病房(ICU)的48例严重脓毒症性ARDS患者，均符合2001年美国危重病医学会、欧洲重症监护学会、美国胸科医师协会、美国胸科学会及外科感染学会联席会议关于脓毒症的诊断标准及2010柏林ARDS诊断标准，按照单中心随机分组对照原则分为UTI组(30例)和对照组(18例)，两组患者治疗前的性别构成、年龄、原发病构成、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分比较差异均无统计学意义，具有可比性(表 1)。
表1
两组患者一般资料(二 方法
两组患者均给予针对原发病的治疗，以及充分的抗感染(经验治疗结合微生物药敏试验)、对症、脏器功能保护药物(例如阿拓莫兰等保肝药物)及营养支持治疗。48例脓毒症性ARDS患者均行有创机械通气，其中25例气管切开，23例经口或经鼻气管插管。通气方式为双相气道正压通气(BiPAP)+呼气末正压通气(PEEP)+压力支持通气(PSV)或同步间歇指令通气(SIMV)+PEEP+PSV，PEEP为5~14 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，调整压力支持使监测潮气量在6~8 mL/kg，呼吸频率16~20次/min，吸氧浓度(FiO2)50%~100%。UTI组在入院确诊后即给予UTI注射液3万U·kg-1·d-1，静脉滴注(100 mL生理盐水稀释)，分为4次使用，连用3 d。
两组患者均于治疗前及治疗后第4和7 d行APACHE Ⅱ 评分、Murray评分及序贯器官衰竭评分(SOFA)；采集外周桡动脉血行血气分析；对两组患者均行PICCO监测，记录治疗前及治疗后第4 d的ELWI；记录患者28 d时的转归。
三 统计学处理
应用SPSS 11.0统计软件行统计学分析，数据采用
结果
一 APACHEⅡ评分、Murray评分及SOFA评分比较
两组患者治疗前各项评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗第4和7 d两组患者的APACHEⅡ评分、Murray评分及SOFA评分较治疗前均下降，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表 2。
表2
两组患者APACHEⅡ评分、Murray评分及SOFA评分比较(分，二 PaO2/FiO2、ELWI水平比较
两组患者治疗前均伴有不同程度的PaO2/FiO2下降，ELWI增高，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后PaO2/FiO2升高，ELWI浓度下降，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表 3。
表3
两组患者PaO2/FiO2、ELWI水平比较(三 生存率及死亡率比较
两组患者28 d生存率及死亡率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表 4。
表4
两组患者28 d生存情况比较(%)
讨论
严重脓毒症是临床上最常见的急危重症，病理生理过程复杂[2]。研究证实，脓毒症发生后，各种损伤关联分子模式激活，炎症细胞因子级联反应启动，多种细胞因子导致血管舒张、微循环渗透性升高以及毛细血管渗透性增加，肺泡渗出液大量产生导致血管外肺水(extravascular lung water，EVLW)增加，EVLW是唯一能定量监测肺毛细血管损害程度及其通透性的床边参数，是预测危重患者疾病严重程度和预后的独立危险因素[3-4]。所以EVLW的监测对于指导脓毒症性ARDS患者治疗的作用越来越大。
目前临床上主要采用PICCO监测仪进行EVLW监测，其原理是经肺温度稀释法与动脉搏动曲线分析技术相结合的监测方法，采用热稀释法测量单次心排出量，通过分析动脉压力波形曲线下面积来获得连续的心排出量，PICCO通过在大动脉内测量温度-时间变化曲线，进而测量全心血流动力学参数[5]。Szakmany等[6]研究发现，预后较好的ARDS患者的ELWI入院后具有动态下降趋势，而预后较差的ARDS患者入院后的ELWI动态升高，患者临死前ELWI最高，表明ELWI反映了肺损伤的程度，可以评价ARDS患者的预后。EVLW和肺血管通透性的监测可以了解肺病理生理，反映肺损伤程度，并且对于ARDS患者的液体和抗炎治疗均有较好的指导意义[7]。Murray评分是定量评价和判断ARDS患者病情演变和严重程度的重要指标。本研究显示通过PICCO监测ARDS患者ELWI，同时进行Murray评分，UTI组患者的ELWI较对照组明显降低，且Murray评分明显降低，与监测的ELWI意义一致[8]。
UTI是从健康男性尿液中分离纯化的糖蛋白，是一种广谱酶抑制剂，对多种酶、糖和脂水解酶有抑制作用，同时也是体内某些中心蛋白酶的激活剂。此外，UTI对缺血、缺氧具有调控作用，可以抑制炎性介质的大量释放和清除自由基[9]，调节肺血管内皮细胞的功能，改善肺内微循环及组织损伤。同时，UTI可使重度脓毒症诱导的急性肺损伤(ALI)/ARDS模型大鼠肺组织的蛋白C和活化蛋白C含量升高，呈剂量依赖趋势，对ALI/ADRS大鼠肺组织呈保护作用[10]。Nakatani等[11]在体外实验中还发现，UTI呈剂量依赖性地抑制细胞外中性粒细胞弹性蛋白酶活性的同时，还抑制其在细胞内的活性和分泌，从而抑制中性粒细胞介导的内皮细胞损伤。大剂量UTI可进一步下调炎症因子水平，从而对脓毒症性肺损伤起保护作用[12]，而且UTI的不同应用剂量与改善ARDS的发生率的临床疗效呈正相关，表明UTI的临床疗效存在剂量依赖性[13]。严重脓毒症患者接受大剂量UTI治疗，相关临床指标改善显著，白细胞、C反应蛋白、谷丙转氨酶、肌酐、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6(IL-6)、IL-8等相关指标下降明显，而抑炎因子IL-10浓度上升水平明显，病死率下降明显[14]。因此，本研究采用3万U·kg-1·d-1的UTI对严重脓毒症性ARDS患者进行干预治疗，结果证实大剂量的UTI对ARDS患者的确起到了较好的治疗效果，且未发现明显不良反应，安全有效。
国内外的一些动物和临床研究报道均显示UTI能够改善脓毒症性ARDS鼠及患者预后，并降低死亡率。许磊等[15]报道UTI改善心肺复苏患者的血液流变学指标，缩短存活患者的住院时间，保护重要脏器的功能，降低心肺复苏患者病死率，对照组死亡率89.1%，UTI组死亡率74.2%，两组比较差异有统计学意义。Tani等[16]在脓毒性休克的动物模型中显示UTI能够改善脓毒性休克动物的生存率，UTI治疗组1周存活率为84％，对照组为16％，存活率差异有统计学意义。本研究中UTI组患者28 d生存率为90.0%，对照组为66.7%，两组患者生存率差异有统计学意义(P<0.05)。
目前UTI用于严重脓毒症的救治已取得了较好的疗效，但对于临床应用的剂量尚无具体共识。本研究显示，根据PICCO监测EVLW的动态变化可以明确UTI在降低EVLW中的作用，其效果显著，并且能够改善患者预后，降低严重脓毒症性ARDS患者28 d死亡率。
