引用本文： 李虎, 杨春辉, 薛杨勇, 谢娟, 徐丹, 唐建国. 雾化吸入抗生素治疗呼吸机相关性肺炎的临床疗效观察. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(3): 273-277. doi: 10.7507/1671-6205.2015067 复制
呼吸机相关性肺炎(VAP)是机械通气患者常见的并发症，是院内感染的主要形式之一。相关文献显示，机械通气患者VAP的发病率为5%~28%，病死率可达24%，甚至高达57%[1-2]，是延长住院日、增加医药费用的主要原因之一[3]。VAP病原菌主要为多重耐药菌(MDR)，如铜绿假单胞菌、不动杆菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等[4]，往往对常规抗生素不敏感，全身用药疗效往往欠佳。雾化疗法可以通过气道将药物直接输送到病灶内，有助于提高病灶内局部药物浓度，使药物的效能达到最大化[5]，在治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等取得成功。临床亦雾化抗生素清除肺囊性纤维化患者定植的铜绿假单胞菌[6]。但是，目前关于雾化吸入抗生素治疗VAP的临床疗效仍存在争议[7-9]。半合成氨基糖苷类抗生素阿米卡星是浓度依赖性抗生素，其杀菌效能取决于抗生素最大药物浓度(Cmax)与细菌最低抑菌浓度(MIC)之比，而雾化吸入抗生素通过提高肺组织病灶内药物浓度，使Cmax与MIC之比达到最大，理论上可以发挥阿米卡星的最大杀菌效能，但是缺乏临床证据支持。本研究观察雾化吸入阿米卡星作为静脉抗生素辅助用药治疗VAP的临床疗效及安全性。
对象与方法
一 对象
选择2010年1月至2013年12月期间复旦大学附属上海市第五人民医院危重病医学科收治的需有创机械通气且在治疗过程中并发VAP患者120例，其诊断符合《呼吸机相关性肺炎防治指南》[10-11]，需满足以下入选标准：①年龄18~85岁；②预计生存时间≥7 d。同时排除以下患者：①对氨基糖苷类抗生素过敏；②使用免疫抑制剂；③妊娠女性；④病原菌为革兰阳性菌；⑤肾功能不全(肌酐清除<80 mL/min)。VAP的诊断标准：机械通气时间≥48 h 或拔管48 h以内，肺部影像学检查提示新的或有进展的肺部浸润性阴影，同时至少满足以下标准中的2项：①体温>38 ℃或<36 ℃；②白细胞计数>10×109/L或<4×109/L；③气道内出现脓性分泌物。同时需满足微生物学诊断标准：经纤维支气管镜或人工气道吸引的分泌物培养出革兰阴性杆菌，浓度>1×105 CFU/mL。研究方案经复旦大学附属上海市第五人民医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。
二 方法
研究为开放性、随机对照试验。按随机数字表法所有病例被随机化分配到两组：雾化治疗组(雾化组，60例)和常规治疗组(对照组，60例)。两组患者的治疗策略为：①雾化组：400 mg阿米卡星(规格：200 mg/2 mL，批号：110302)雾化吸入(加入生理盐水稀释至5 mL)，每日2次，联合常规静脉抗生素治疗。②对照组：生理盐水5 mL雾化吸入，每日2次，联合常规静脉抗生素治疗。静脉抗生素治疗方案由经治医师按相关诊疗指南决定[10-11]。采用呼吸机自带的雾化功能进行雾化，雾化时关闭呼吸机的气道湿化功能，雾化持续时间45 min~1 h，共给予7 d的雾化治疗。若7 d内患者脱机，采用高流量氧气进行雾化。原发疾病及其他支持治疗按本科室临床路径执行，不做特殊干预。
观察指标为研究结束后两组患者的临床治愈率、脱机率、粗死亡率、细菌清除率和不良反应。随访至第28 d两组患者粗死亡率及脱机率。临床治愈定义为肺部感染的临床症状和生化指标改善或恢复正常，临床肺部感染评分<6分，肺部影像学改善，细菌学检查结果阴性。肾功能损伤定义为血清肌酐肌酐清除率<80 mL/min。成功脱机定义为持续脱机时间>3 d。
三 统计学处理
数据使用Stata/SE 10.0统计软件进行分析。计数资料以百分比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。正态分布的计量资料以
结果
一 患者的一般资料
2010年1月至2013年12月期间共有142例机械通气患者在治疗过程中并发VAP，其中22例患者被排除，余120例患者纳入研究，大部分患者为晚发VAP。所有患者均完成雾化治疗，随访至28 d时无患者失访。结果见图 1。两组患者的性别、年龄、疾病构成比、静脉抗生素使用疗程、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分等基线特征比较，差异无统计学意义。结果见表 1。
图1
受试者流程图
表1
两组患者的一般基线特征比较[n=60，例(%)]
二 临床结果
研究第7 d，雾化组有45例(75.0%)患者获得临床治愈，高于对照组的32例(53.3%)(P=0.013)。雾化组的粗死亡率为10.0%，对照组为6.7%，但差异无统计学意义(P=0.509)。雾化组有23例(38.3%)患者在雾化治疗结束前成功脱机，对照组有18例(30.0%)，但差异无统计学意义(P=0.532)。雾化组有6例(10.0%)患者在雾化过程中出现支气管痉挛，对照组有2例(3.3%)(P=0.272)，所有患者经积极治疗后症状均得到缓解。雾化组有8例(13.3%)患者出现肾功能损伤，对照组有10例(16.7%)(P=0.609)。随访至28 d，雾化组有11例(18.3%)患者死亡，对照组有7例(11.7%)(P=0.306)，两组患者死亡率差异无统计学意义，但雾化组的脱机率(43例，占71.7%)大于对照组(31例，占51.7%，P=0.024)。
三 细菌学结果
在VAP诊断日行气道分泌物细菌学培养，两组患者共分离134株细菌，其中革兰阴性菌113株(84.3%)，为铜绿假单胞菌(22.4%)、鲍曼不动杆菌(20.9%)、肺炎克雷伯菌(20.1%)、大肠杆菌(15.7%)和嗜麦芽窄食单胞菌(6.2%)。阿米卡星对分离的革兰阴性菌尚保持较高的敏感性，所有分离菌均对多粘菌素敏感。结果见表 2。研究第7 d，雾化组有75.0%的革兰阴性菌被清除，大于对照组的44.4%(P=0.008)。
表2
分离出的革兰阴性杆菌对常用抗菌药的耐药性分析(%)
讨论
VAP是指机械通气时间≥48 h或撤机拔管48 h内发生的肺炎，根据发病时间可将其分为早发VAP(发病时间<5 d)和晚发VAP(发病时间≥5 d)[11-12]。发病时间不同，病原学特点亦不相同。早发VAP病原菌多为敏感菌，晚发VAP病原菌则以耐药菌为主，本研究纳入的病例大多为晚发 VAP，分离的病原菌多为耐药菌，与相关研究相似[13]。目前对VAP的治疗仍以静脉使用抗生素治疗为主，但是随着临床中泛耐药菌的出现，静脉使用抗生素治疗VAP逐渐受到挑战。在当前新型抗生素研发迟滞的情况下，如何充分使用现有抗生素是临床医师关注的热点。
雾化治疗是使用雾化设备直接将药物输送至呼吸道内，优点是局部药物浓度高，吸收入血的量较少，从而可以减轻药物的不良反应。本课题组的前期研究发现雾化吸入阿米卡星治疗VAP，气道分泌物药物浓度可达1 000 μg/mg，远高于常见革兰阴性菌对阿米卡星的耐药折点，而血清药物浓度较低[14]。在临床上，雾化疗法已成功应用于部分呼吸系统疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病的治疗。此外，雾化吸入抗生素可以有效清除肺囊性纤维化患者定植的铜绿假单胞菌[6]，但是治疗VAP尚存在争议。目前关于雾化吸入抗生素治疗VAP的临床研究较少，多为回顾性研究，且研究结果不一致。Tumbarello等[7]的一项回顾性研究显示雾化联合全身使用多黏菌素与单独使用多黏菌素相比，可以提高VAP患者的临床治愈率，但是部分随机对照试验并未得出类似结论[9, 15]。
研究以临床常用的阿米卡星为雾化用药，评估其对革兰阴性菌引起的VAP的治疗作用，研究结果显示短期雾化吸入阿米卡星作为常规静脉用药的辅助治疗，有助于提高VAP的临床治愈率和细菌清除率。病原菌通过人工气道进入肺内、气道分泌物的反流，以及气道黏膜的损伤是发生VAP的主要原因。抗生素雾化颗粒通过人工气道进入肺部得以与病原菌充分接触，高浓度的抗菌药物充分抑制了细菌的繁殖，从而提高了VAP的临床治愈率，遗憾的是雾化吸入抗生素并未降低患者的病死率、住重症加强治疗病房(ICU)时间及机械通气时间，这与相关的临床研究结果相似。不难理解，ICU患者的主要死因并非VAP，而是原发疾病的轻重程度，即使患者VAP得以改善，原发病若继续恶化，患者死亡也在所难免。本研究中，两组患者的起始APACHEⅡ 评分相似，7 d雾化治疗结束后，两组患者APACHEⅡ评分下降值亦未见明显差异。另外，患者的合并症、起始抗生素治疗是否恰当、年龄等因素均对病死率产生影响。
阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，对氨基糖苷类钝化酶稳定，目前对临床常见的革兰阴性菌尚保持较高的抗菌活性[16]。但是阿米卡星的组织穿透力低，全身用药后难以在病灶中达到有效的药物浓度，提高全身用药剂量往往会增加肾毒性的发生率。因此，阿米卡星可能为一种理想的雾化用药。此外，阿米卡星具有抗生素后效应，这一特点或许可以解释当随访至28 d时雾化组患者的脱机率大于对照组。只是本研究使用的阿米卡星为静脉制剂，在雾化过程中可能出现支气管痉挛等不良反应，虽然本研究雾化组患者的支气管痉挛发生率未见明显大于对照组，但是在临床使用中仍需谨慎。
本研究亦有不足之处，首先，研究未采用盲法，测量偏倚可能会对结果评价造成一定影响。其次，本研究的纳入对象为革兰阴性菌引起的VAP，雾化药物为阿米卡星，研究结论不能外延至其他病原菌引起的VAP。再次，研究所用的阿米卡星为静脉制剂，雾化过程中可能会产生较大的呼吸道反应，影响研究结果。最后，虽然本研究纳入了120例患者并经过严格的样本量计算，但样本量仍显不足，且是单中心研究。因此，雾化抗生素治疗VAP的疗效仍需大样本随机对照研究加以证实。
综上所述，针对革兰阴性菌引起的VAP，短期雾化吸入阿米卡星作为静脉用药的辅助治疗可以提高VAP的临床治愈率和细菌清除，但对患者病死率、住ICU时间、机械通气时间未见明显影响。虽然本研究未发现雾化阿米卡星明显不良反应，但临床使用时仍需加以谨慎，尤其是使用静脉制剂进行雾化。鉴于本研究的一些局限性，结论需经大样本随机对照研究加以证实。
呼吸机相关性肺炎(VAP)是机械通气患者常见的并发症，是院内感染的主要形式之一。相关文献显示，机械通气患者VAP的发病率为5%~28%，病死率可达24%，甚至高达57%[1-2]，是延长住院日、增加医药费用的主要原因之一[3]。VAP病原菌主要为多重耐药菌(MDR)，如铜绿假单胞菌、不动杆菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等[4]，往往对常规抗生素不敏感，全身用药疗效往往欠佳。雾化疗法可以通过气道将药物直接输送到病灶内，有助于提高病灶内局部药物浓度，使药物的效能达到最大化[5]，在治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等取得成功。临床亦雾化抗生素清除肺囊性纤维化患者定植的铜绿假单胞菌[6]。但是，目前关于雾化吸入抗生素治疗VAP的临床疗效仍存在争议[7-9]。半合成氨基糖苷类抗生素阿米卡星是浓度依赖性抗生素，其杀菌效能取决于抗生素最大药物浓度(Cmax)与细菌最低抑菌浓度(MIC)之比，而雾化吸入抗生素通过提高肺组织病灶内药物浓度，使Cmax与MIC之比达到最大，理论上可以发挥阿米卡星的最大杀菌效能，但是缺乏临床证据支持。本研究观察雾化吸入阿米卡星作为静脉抗生素辅助用药治疗VAP的临床疗效及安全性。
对象与方法
一 对象
选择2010年1月至2013年12月期间复旦大学附属上海市第五人民医院危重病医学科收治的需有创机械通气且在治疗过程中并发VAP患者120例，其诊断符合《呼吸机相关性肺炎防治指南》[10-11]，需满足以下入选标准：①年龄18~85岁；②预计生存时间≥7 d。同时排除以下患者：①对氨基糖苷类抗生素过敏；②使用免疫抑制剂；③妊娠女性；④病原菌为革兰阳性菌；⑤肾功能不全(肌酐清除<80 mL/min)。VAP的诊断标准：机械通气时间≥48 h 或拔管48 h以内，肺部影像学检查提示新的或有进展的肺部浸润性阴影，同时至少满足以下标准中的2项：①体温>38 ℃或<36 ℃；②白细胞计数>10×109/L或<4×109/L；③气道内出现脓性分泌物。同时需满足微生物学诊断标准：经纤维支气管镜或人工气道吸引的分泌物培养出革兰阴性杆菌，浓度>1×105 CFU/mL。研究方案经复旦大学附属上海市第五人民医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。
二 方法
研究为开放性、随机对照试验。按随机数字表法所有病例被随机化分配到两组：雾化治疗组(雾化组，60例)和常规治疗组(对照组，60例)。两组患者的治疗策略为：①雾化组：400 mg阿米卡星(规格：200 mg/2 mL，批号：110302)雾化吸入(加入生理盐水稀释至5 mL)，每日2次，联合常规静脉抗生素治疗。②对照组：生理盐水5 mL雾化吸入，每日2次，联合常规静脉抗生素治疗。静脉抗生素治疗方案由经治医师按相关诊疗指南决定[10-11]。采用呼吸机自带的雾化功能进行雾化，雾化时关闭呼吸机的气道湿化功能，雾化持续时间45 min~1 h，共给予7 d的雾化治疗。若7 d内患者脱机，采用高流量氧气进行雾化。原发疾病及其他支持治疗按本科室临床路径执行，不做特殊干预。
观察指标为研究结束后两组患者的临床治愈率、脱机率、粗死亡率、细菌清除率和不良反应。随访至第28 d两组患者粗死亡率及脱机率。临床治愈定义为肺部感染的临床症状和生化指标改善或恢复正常，临床肺部感染评分<6分，肺部影像学改善，细菌学检查结果阴性。肾功能损伤定义为血清肌酐肌酐清除率<80 mL/min。成功脱机定义为持续脱机时间>3 d。
三 统计学处理
数据使用Stata/SE 10.0统计软件进行分析。计数资料以百分比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。正态分布的计量资料以
结果
一 患者的一般资料
2010年1月至2013年12月期间共有142例机械通气患者在治疗过程中并发VAP，其中22例患者被排除，余120例患者纳入研究，大部分患者为晚发VAP。所有患者均完成雾化治疗，随访至28 d时无患者失访。结果见图 1。两组患者的性别、年龄、疾病构成比、静脉抗生素使用疗程、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分等基线特征比较，差异无统计学意义。结果见表 1。
图1
受试者流程图
表1
两组患者的一般基线特征比较[n=60，例(%)]
二 临床结果
研究第7 d，雾化组有45例(75.0%)患者获得临床治愈，高于对照组的32例(53.3%)(P=0.013)。雾化组的粗死亡率为10.0%，对照组为6.7%，但差异无统计学意义(P=0.509)。雾化组有23例(38.3%)患者在雾化治疗结束前成功脱机，对照组有18例(30.0%)，但差异无统计学意义(P=0.532)。雾化组有6例(10.0%)患者在雾化过程中出现支气管痉挛，对照组有2例(3.3%)(P=0.272)，所有患者经积极治疗后症状均得到缓解。雾化组有8例(13.3%)患者出现肾功能损伤，对照组有10例(16.7%)(P=0.609)。随访至28 d，雾化组有11例(18.3%)患者死亡，对照组有7例(11.7%)(P=0.306)，两组患者死亡率差异无统计学意义，但雾化组的脱机率(43例，占71.7%)大于对照组(31例，占51.7%，P=0.024)。
三 细菌学结果
在VAP诊断日行气道分泌物细菌学培养，两组患者共分离134株细菌，其中革兰阴性菌113株(84.3%)，为铜绿假单胞菌(22.4%)、鲍曼不动杆菌(20.9%)、肺炎克雷伯菌(20.1%)、大肠杆菌(15.7%)和嗜麦芽窄食单胞菌(6.2%)。阿米卡星对分离的革兰阴性菌尚保持较高的敏感性，所有分离菌均对多粘菌素敏感。结果见表 2。研究第7 d，雾化组有75.0%的革兰阴性菌被清除，大于对照组的44.4%(P=0.008)。
表2
分离出的革兰阴性杆菌对常用抗菌药的耐药性分析(%)
讨论
VAP是指机械通气时间≥48 h或撤机拔管48 h内发生的肺炎，根据发病时间可将其分为早发VAP(发病时间<5 d)和晚发VAP(发病时间≥5 d)[11-12]。发病时间不同，病原学特点亦不相同。早发VAP病原菌多为敏感菌，晚发VAP病原菌则以耐药菌为主，本研究纳入的病例大多为晚发 VAP，分离的病原菌多为耐药菌，与相关研究相似[13]。目前对VAP的治疗仍以静脉使用抗生素治疗为主，但是随着临床中泛耐药菌的出现，静脉使用抗生素治疗VAP逐渐受到挑战。在当前新型抗生素研发迟滞的情况下，如何充分使用现有抗生素是临床医师关注的热点。
雾化治疗是使用雾化设备直接将药物输送至呼吸道内，优点是局部药物浓度高，吸收入血的量较少，从而可以减轻药物的不良反应。本课题组的前期研究发现雾化吸入阿米卡星治疗VAP，气道分泌物药物浓度可达1 000 μg/mg，远高于常见革兰阴性菌对阿米卡星的耐药折点，而血清药物浓度较低[14]。在临床上，雾化疗法已成功应用于部分呼吸系统疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病的治疗。此外，雾化吸入抗生素可以有效清除肺囊性纤维化患者定植的铜绿假单胞菌[6]，但是治疗VAP尚存在争议。目前关于雾化吸入抗生素治疗VAP的临床研究较少，多为回顾性研究，且研究结果不一致。Tumbarello等[7]的一项回顾性研究显示雾化联合全身使用多黏菌素与单独使用多黏菌素相比，可以提高VAP患者的临床治愈率，但是部分随机对照试验并未得出类似结论[9, 15]。
研究以临床常用的阿米卡星为雾化用药，评估其对革兰阴性菌引起的VAP的治疗作用，研究结果显示短期雾化吸入阿米卡星作为常规静脉用药的辅助治疗，有助于提高VAP的临床治愈率和细菌清除率。病原菌通过人工气道进入肺内、气道分泌物的反流，以及气道黏膜的损伤是发生VAP的主要原因。抗生素雾化颗粒通过人工气道进入肺部得以与病原菌充分接触，高浓度的抗菌药物充分抑制了细菌的繁殖，从而提高了VAP的临床治愈率，遗憾的是雾化吸入抗生素并未降低患者的病死率、住重症加强治疗病房(ICU)时间及机械通气时间，这与相关的临床研究结果相似。不难理解，ICU患者的主要死因并非VAP，而是原发疾病的轻重程度，即使患者VAP得以改善，原发病若继续恶化，患者死亡也在所难免。本研究中，两组患者的起始APACHEⅡ 评分相似，7 d雾化治疗结束后，两组患者APACHEⅡ评分下降值亦未见明显差异。另外，患者的合并症、起始抗生素治疗是否恰当、年龄等因素均对病死率产生影响。
阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，对氨基糖苷类钝化酶稳定，目前对临床常见的革兰阴性菌尚保持较高的抗菌活性[16]。但是阿米卡星的组织穿透力低，全身用药后难以在病灶中达到有效的药物浓度，提高全身用药剂量往往会增加肾毒性的发生率。因此，阿米卡星可能为一种理想的雾化用药。此外，阿米卡星具有抗生素后效应，这一特点或许可以解释当随访至28 d时雾化组患者的脱机率大于对照组。只是本研究使用的阿米卡星为静脉制剂，在雾化过程中可能出现支气管痉挛等不良反应，虽然本研究雾化组患者的支气管痉挛发生率未见明显大于对照组，但是在临床使用中仍需谨慎。
本研究亦有不足之处，首先，研究未采用盲法，测量偏倚可能会对结果评价造成一定影响。其次，本研究的纳入对象为革兰阴性菌引起的VAP，雾化药物为阿米卡星，研究结论不能外延至其他病原菌引起的VAP。再次，研究所用的阿米卡星为静脉制剂，雾化过程中可能会产生较大的呼吸道反应，影响研究结果。最后，虽然本研究纳入了120例患者并经过严格的样本量计算，但样本量仍显不足，且是单中心研究。因此，雾化抗生素治疗VAP的疗效仍需大样本随机对照研究加以证实。
综上所述，针对革兰阴性菌引起的VAP，短期雾化吸入阿米卡星作为静脉用药的辅助治疗可以提高VAP的临床治愈率和细菌清除，但对患者病死率、住ICU时间、机械通气时间未见明显影响。虽然本研究未发现雾化阿米卡星明显不良反应，但临床使用时仍需加以谨慎，尤其是使用静脉制剂进行雾化。鉴于本研究的一些局限性，结论需经大样本随机对照研究加以证实。
