引用本文： 李惠萍, 王思勤, 周建英, 万欢英, 王利民, 王广发, 银增基. 国产吡非尼酮治疗特发性肺纤维化Ⅱ期临床研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(3): 229-235. doi: 10.7507/1671-6205.2015059 复制
特发性肺纤维化(IPF)是一种严重危害人类健康的致死性肺部疾病，是慢性非肿瘤疾病中预后极差的一种疾病。在过去的20年间，IPF发病率总体呈现明显增长的趋势，确诊后中位生存期仅2~5年，5年生存率20％~50％[1-2]。目前在欧洲有8万～8.5万患者[3]，治疗上除了肺移植外，缺乏其他有效治疗手段，急待有效的治疗药物帮助患者提高生活质量，延长生存期。吡非尼酮是近年出现的一种较新的、口服的抗纤维化小分子药物，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对IPF有一定疗效的药物[4]。国外研究证明，口服吡非尼酮36～72周，能显著影响IPF患者的第1秒用力呼气容积(FEV1)占用力肺活量(FVC)的百分率，与糖皮质激素、免疫抑制剂比较，安全性更高[5]。吡非尼酮在大量体外和动物实验中表现出抗纤维化和抗炎的作用，不仅能预防和治疗仓鼠博莱霉素诱导的肺纤维化，而且对其他多种脏器的纤维化同样疗效显著[6-8]。其作用机制是通过减少肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生成[9]，抑制转化生长因子β1(TGF-β1)、 血小板衍生生长因子(PDGF)等的表达，减少细胞外基质沉积，阻止成纤维细胞增殖，使胶原纤维Ⅰ和Ⅲ表达下降，抑制胶原合成并且促进胶原降解等多种途径来实现抗纤维化作用[10]。吡非尼酮在日本IPF患者的Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂对照组相比，高剂量吡非尼酮组的FVC发生了明显的改变，具有统计学意义；低剂量吡非尼酮组和安慰剂组间也有显著的差异；具有良好的耐受性[2]。欧洲和北美对IPF患者进行的两项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的吡非尼酮临床研究结果显示，通过统计FVC占预计值百分比(FVC%pred) 的变化率、FVC的绝对改变量以及无疾病进展生存期等指标的改变，表明吡非尼酮组的疗效显著优于安慰剂对照组[4, 11]。我国至今没有关于吡非尼酮片临床试验结果的公开报道，本研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照方法研究，通过临床、肺功能、影像学、生活质量评分等多方面观察，客观评价吡非尼酮片治疗IPF患者的临床有效性和安全性。
对象与方法
一 对象
1.研究人群：入选标准：(1)诊断为IPF[12]；(2)年龄≤75岁，男女不限；(3)依从性好，能配合试验观察；(4)充分被告知试验目的、方法及可能出现的不良反应，同意参加试验，并签署知情同意书。排除标准：(1)不能耐受吡非尼酮者；(2)有明显肺部感染需抗感染治疗者(就诊前4周内呼吸道感染及全身感染者)；(3)入选前1个月内服用泼尼松超过10 mg/d(或等剂量其他糖皮质激素)；(4)入选前1个月应用免疫抑制剂者；(5)入选前5年患恶性肿瘤者；(6)入选前曾长期服用(>1周)胺碘酮等可能引起肺纤维化的药物；(7)入选前1个月应用干扰素、N-乙酰半胱氨酸或其他抗纤维化药物者；(8)入选前3个月参加其他药物试验者；(9)有严重的其他系统疾病和脏器功能不全；(10)孕妇、哺乳期妇女或近期有生育计划、不能采取有效避孕措施者；(11)明显肝肾功能异常(ALT>正常值上限1.5倍；Cr高于正常值上限)者；(12)研究者认为有任何不适合入选情况者。
本研究筛查了12家中心共计95例患者，其中有8例患者未服用研究用药，其余87例受试者均自愿参加本研究并在试验前签署知情同意书。将患者随机分为吡非尼酮组(A组，43例)和安慰剂组(B组，44例)。A组脱落(指用药未达到24周)7例：IPF急性加重2例，不良事件2例，缺乏疗效2例，违背试验方案1例，共36例完成研究(83.72%)。B组脱落9例：IPF急性加重1例，不良事件1例，缺乏疗效4例，违背试验方案1例，自行选择退出2例，共35例(79.55%)完成研究。
两组患者的基线资料(包括性别、年龄、种族、病程、吸烟情况、试验前治疗药物或其他治疗方法、目前患有的其他疾病及合并用药)，体格检查(体重、身高、心率、呼吸、收缩压、舒张压)，经统计学分析，组间差异均无统计学意义。结果见表 1。
表1
两组患者的一般资料比较[例(%)]
2.试验用药：吡非尼酮片，南京正大天晴制药有限公司生产并提供，规格：200 mg/片，批号：110302、120201。对照药：安慰剂，南京正大天晴制药有限公司生产并提供，批号：110301、120202。
二 方法
1.随机分组和盲法：采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究方法，随机数字表由南京医科大学统计学专业人员提供，利用SAS软件模拟产生。药品经随机编盲后的编号即为药物编号。符合入选标准的每位受试者由观察医生按入组先后顺序依药物编号一次发放药物。
2.对象筛查：一个完整的研究过程包括筛查入组，48周的研究用吡非尼酮片治疗观察。在研究阶段第4周末、12周末、24周末、36周末、48周末到医院接受随访。IPF急性加重需立即进行对症治疗，如停药不超过2周可继续本次试验。
3.用药过程：患者入组后开始服用吡非尼酮或安慰剂，口服，每次2片(0.4 g)，每日3次(1.2 g/d)，餐后服用。必要时按需服用对症药物阿斯美胶囊，口服，每次2粒，每日3次。
4.疗效与安全性观察与评估
(1)疗效主要观察指标：用力肺活量(FVC)，观察治疗前后FVC的变化。
(2)疗效次要观察指标：①肺功能指标变化，除FVC以外的其他指标，包括FEV1、一氧化碳弥散量(DLCO)；②6分钟步行试验(6MWT)中氧饱和度、行走距离的变化；③呼吸困难评分变化；④圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分及其他各种评分的变化；⑤试验期间患者急性加重事件(发生率)；⑥高分辨率CT(HRCT)结果变化。
(3)安全性观察指标：症状体征；实验室检查：血、尿常规、肝肾功能、血糖、电解质、乳酸脱氢酶(LDH)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)等。
5.不良事件记录：评定试验期间应如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良反应严重程度判定标准：在填写病例报告表的不良事件表时使用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度。(1)轻度：不影响受试者的正常功能；(2)中度：一定程度上影响受试者的正常功能；(3)重度：明显影响受试者的正常功能。
三 统计学处理
基线数据按全分析集进行分析，所有疗效指标均按全分析集和符合方案集进行分析；安全性指标采用安全性分析集分析。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用
结果
一 有效性分析
1.FVC：用药12周，患者肺功能检查中FVC较基线变化值(95%CI，下同)，吡非尼酮组增加(90±410)mL，安慰剂组下降(70±310) mL，两组患者FVC变化值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明IPF患者的FVC恶化程度经吡非尼酮治疗12周，较安慰剂组患者得到明显改善。与基线相比，FVC值用药24周增加值吡非尼酮组为(30±370) mL，安慰剂组为(－90±290) mL；36周吡非尼酮组为(0±480) mL，安慰剂组为(－80±340) mL； 48周吡非尼酮组为(-50±350) mL，安慰剂组为(-150±370) mL。吡非尼酮组在改善IPF患者的FVC恶化进程较安慰剂有明显的临床意义，但两组间差异无统计学意义(图 1)。
图1
两组患者用药后FVC变化值比较
二 次要疗效指标
1.FEV1：用药12和24周时，两组患者FEV1变化值的比较，差异有统计学意义(P<0.05)；用药36和48周时差异比较无统计学意义。结果见表 2。
表2
两组患者用药后FEV1变化值比较
2.DLCO：用药12、24、36和48周时，两组患者DLCO变化值比较，差异无统计学意义。结果见表 3。
表3
两组患者用药后DLCO变化值比较
3.6MWT行走距离：用药12和24周时，两组患者6MWT行走距离变化值比较差异无统计学意义；用药36和48周时，两组患者6MWT行走距离变化值比较差异有统计学意义(P<0.05)。吡非尼酮组患者6MWT行走距离在组内前后比较，差异无统计学意义；而安慰剂组患者，随着时间的延长，其6MWT行走距离变短，从24周起，组内前后比较，差异有统计学意义。结果见图 2。
图2
两组患者用药后6MWT行走距离变化值比较
4.SGRQ评分：按照全分析集数据对SGRQ进行分析，从症状、活动、影响和总评分四个方面，在用药12(症状除外)、24、36及48周各个时间点与基线的评分变化，两组患者间的差异均有统计学意义(P<0.05)。结果见表 4。
表4
两组患者治疗后SGRQ评分变化比较
5.呼吸困难评分：两组患者用药12、24、36及48周时呼吸困难评分变化值比较差异有统计学意义(P<0.05)。与安慰剂相比，经吡非尼酮治疗的患者呼吸状况改善明显。结果见表 5。
表5
两组患者用药后呼吸困难评分变化的比较
三 安全性分析
研究过程中，吡非尼酮组43例患者中有36例发生不良事件，发生率为83.72%；7例(16.28%)发生严重不良事件。安慰剂组44例患者中有32例发生不良事件，发生率为72.73%；6例(13.64%)发生严重不良事件。发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
讨论
本次研究87例IPF患者服用研究用药物，吡非尼酮组43例，安慰剂组44例。服药超过24周的患者71例，吡非尼酮组36例，安慰剂组35例。服药未达到24周的患者(即为脱落)16例，吡非尼酮组7例，安慰剂组9例，总脱落率为18.39%，吡非尼酮组16.28%，安慰剂组20.45%。所有服用研究药物的87例患者符合方案，没有剔除。
有效性分析：(1)主要疗效指标——FVC：用药12周，患者肺功能检查中FVC较基线变化值，吡非尼酮组增加(90±410) mL，安慰剂组下降(70±310) mL，两组患者FVC变化值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。表明IPF患者的FVC的恶化程度经吡非尼酮治疗12周，较安慰剂组得到明显改善。用药24周，FVC增加值吡非尼酮组(30±370) mL，安慰剂组(-90±290) mL；用药36周，FVC增加值吡非尼酮组(0±480) mL，安慰剂组(-80±340) mL； 用药48周，FVC增加值吡非尼酮组(50±350) mL，安慰剂组(-150±370) mL。吡非尼酮组在改善IPF患者的FVC恶化进程，较安慰剂也有明显的临床意义，吡非尼酮较安慰剂对患者FVC变化影响的绝对值与国外临床研究结果基本一致[13]。但可能因研究患者例数少，本次研究两组间FVC变化值差异无统计学意义。(2)次要疗效指标——FEV1、DLCO、6MWT、生活质量评分：用药12和24周时，两组患者FEV1变化值的比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组间在用药36和48周时比较，差异无统计学意义；用药12、24、36和48周时，两组患者DLCO变化值比较，差异无统计学意义；用药12和24周时，两组患者6MWT行走距离变化值比较，差异无统计学意义；用药36和48周时，两组患者6MWT行走距离变化值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，服用吡非尼酮后患者6MWT行走距离在组内前后比较，差异无统计学意义，而安慰剂组患者，随着时间的延长，其6MWT行走距离变短，从24周起，组内前后比较，差异有统计学意义。SGRQ评分分析，从症状、活动、影响和总评分四个方面，在各个时间点与服用安慰剂患者相比，服用吡非尼酮患者的呼吸状况均得到显著改善。用药各时间点进行的呼吸困难评分进行比较分析，差异也有统计学意义(P<0.05)，同样表明经吡非尼酮治疗的患者呼吸状况改善明显。
安全性分析：研究过程中，吡非尼酮组43例患者中有36例发生不良事件，发生率83.72%；安慰剂组44例患者中有32例发生不良事件，发生率72.73%；发生率组间比较，差异无统计学意义(P=0.300 1)。说明吡非尼酮具有良好的安全性。
综上所述，吡非尼酮较安慰剂在抑制IPF患者肺活量下降方面治疗作用明显，改善IPF患者生活质量、日常行走能力、呼吸状况等方面疗效显著，不良反应可控。皮疹/皮肤瘙痒等不良反应程度较轻。与近期《新英格兰医学杂志》发布的国际多中心研究结果基本一致[4]。因此，国产吡非尼酮对于治疗IPF患者是一安全有效的治疗药物，值得临床推荐。
特发性肺纤维化(IPF)是一种严重危害人类健康的致死性肺部疾病，是慢性非肿瘤疾病中预后极差的一种疾病。在过去的20年间，IPF发病率总体呈现明显增长的趋势，确诊后中位生存期仅2~5年，5年生存率20％~50％[1-2]。目前在欧洲有8万～8.5万患者[3]，治疗上除了肺移植外，缺乏其他有效治疗手段，急待有效的治疗药物帮助患者提高生活质量，延长生存期。吡非尼酮是近年出现的一种较新的、口服的抗纤维化小分子药物，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对IPF有一定疗效的药物[4]。国外研究证明，口服吡非尼酮36～72周，能显著影响IPF患者的第1秒用力呼气容积(FEV1)占用力肺活量(FVC)的百分率，与糖皮质激素、免疫抑制剂比较，安全性更高[5]。吡非尼酮在大量体外和动物实验中表现出抗纤维化和抗炎的作用，不仅能预防和治疗仓鼠博莱霉素诱导的肺纤维化，而且对其他多种脏器的纤维化同样疗效显著[6-8]。其作用机制是通过减少肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生成[9]，抑制转化生长因子β1(TGF-β1)、 血小板衍生生长因子(PDGF)等的表达，减少细胞外基质沉积，阻止成纤维细胞增殖，使胶原纤维Ⅰ和Ⅲ表达下降，抑制胶原合成并且促进胶原降解等多种途径来实现抗纤维化作用[10]。吡非尼酮在日本IPF患者的Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂对照组相比，高剂量吡非尼酮组的FVC发生了明显的改变，具有统计学意义；低剂量吡非尼酮组和安慰剂组间也有显著的差异；具有良好的耐受性[2]。欧洲和北美对IPF患者进行的两项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的吡非尼酮临床研究结果显示，通过统计FVC占预计值百分比(FVC%pred) 的变化率、FVC的绝对改变量以及无疾病进展生存期等指标的改变，表明吡非尼酮组的疗效显著优于安慰剂对照组[4, 11]。我国至今没有关于吡非尼酮片临床试验结果的公开报道，本研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照方法研究，通过临床、肺功能、影像学、生活质量评分等多方面观察，客观评价吡非尼酮片治疗IPF患者的临床有效性和安全性。
对象与方法
一 对象
1.研究人群：入选标准：(1)诊断为IPF[12]；(2)年龄≤75岁，男女不限；(3)依从性好，能配合试验观察；(4)充分被告知试验目的、方法及可能出现的不良反应，同意参加试验，并签署知情同意书。排除标准：(1)不能耐受吡非尼酮者；(2)有明显肺部感染需抗感染治疗者(就诊前4周内呼吸道感染及全身感染者)；(3)入选前1个月内服用泼尼松超过10 mg/d(或等剂量其他糖皮质激素)；(4)入选前1个月应用免疫抑制剂者；(5)入选前5年患恶性肿瘤者；(6)入选前曾长期服用(>1周)胺碘酮等可能引起肺纤维化的药物；(7)入选前1个月应用干扰素、N-乙酰半胱氨酸或其他抗纤维化药物者；(8)入选前3个月参加其他药物试验者；(9)有严重的其他系统疾病和脏器功能不全；(10)孕妇、哺乳期妇女或近期有生育计划、不能采取有效避孕措施者；(11)明显肝肾功能异常(ALT>正常值上限1.5倍；Cr高于正常值上限)者；(12)研究者认为有任何不适合入选情况者。
本研究筛查了12家中心共计95例患者，其中有8例患者未服用研究用药，其余87例受试者均自愿参加本研究并在试验前签署知情同意书。将患者随机分为吡非尼酮组(A组，43例)和安慰剂组(B组，44例)。A组脱落(指用药未达到24周)7例：IPF急性加重2例，不良事件2例，缺乏疗效2例，违背试验方案1例，共36例完成研究(83.72%)。B组脱落9例：IPF急性加重1例，不良事件1例，缺乏疗效4例，违背试验方案1例，自行选择退出2例，共35例(79.55%)完成研究。
两组患者的基线资料(包括性别、年龄、种族、病程、吸烟情况、试验前治疗药物或其他治疗方法、目前患有的其他疾病及合并用药)，体格检查(体重、身高、心率、呼吸、收缩压、舒张压)，经统计学分析，组间差异均无统计学意义。结果见表 1。
表1
两组患者的一般资料比较[例(%)]
2.试验用药：吡非尼酮片，南京正大天晴制药有限公司生产并提供，规格：200 mg/片，批号：110302、120201。对照药：安慰剂，南京正大天晴制药有限公司生产并提供，批号：110301、120202。
二 方法
1.随机分组和盲法：采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究方法，随机数字表由南京医科大学统计学专业人员提供，利用SAS软件模拟产生。药品经随机编盲后的编号即为药物编号。符合入选标准的每位受试者由观察医生按入组先后顺序依药物编号一次发放药物。
2.对象筛查：一个完整的研究过程包括筛查入组，48周的研究用吡非尼酮片治疗观察。在研究阶段第4周末、12周末、24周末、36周末、48周末到医院接受随访。IPF急性加重需立即进行对症治疗，如停药不超过2周可继续本次试验。
3.用药过程：患者入组后开始服用吡非尼酮或安慰剂，口服，每次2片(0.4 g)，每日3次(1.2 g/d)，餐后服用。必要时按需服用对症药物阿斯美胶囊，口服，每次2粒，每日3次。
4.疗效与安全性观察与评估
(1)疗效主要观察指标：用力肺活量(FVC)，观察治疗前后FVC的变化。
(2)疗效次要观察指标：①肺功能指标变化，除FVC以外的其他指标，包括FEV1、一氧化碳弥散量(DLCO)；②6分钟步行试验(6MWT)中氧饱和度、行走距离的变化；③呼吸困难评分变化；④圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分及其他各种评分的变化；⑤试验期间患者急性加重事件(发生率)；⑥高分辨率CT(HRCT)结果变化。
(3)安全性观察指标：症状体征；实验室检查：血、尿常规、肝肾功能、血糖、电解质、乳酸脱氢酶(LDH)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)等。
5.不良事件记录：评定试验期间应如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良反应严重程度判定标准：在填写病例报告表的不良事件表时使用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度。(1)轻度：不影响受试者的正常功能；(2)中度：一定程度上影响受试者的正常功能；(3)重度：明显影响受试者的正常功能。
三 统计学处理
基线数据按全分析集进行分析，所有疗效指标均按全分析集和符合方案集进行分析；安全性指标采用安全性分析集分析。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用
结果
一 有效性分析
1.FVC：用药12周，患者肺功能检查中FVC较基线变化值(95%CI，下同)，吡非尼酮组增加(90±410)mL，安慰剂组下降(70±310) mL，两组患者FVC变化值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明IPF患者的FVC恶化程度经吡非尼酮治疗12周，较安慰剂组患者得到明显改善。与基线相比，FVC值用药24周增加值吡非尼酮组为(30±370) mL，安慰剂组为(－90±290) mL；36周吡非尼酮组为(0±480) mL，安慰剂组为(－80±340) mL； 48周吡非尼酮组为(-50±350) mL，安慰剂组为(-150±370) mL。吡非尼酮组在改善IPF患者的FVC恶化进程较安慰剂有明显的临床意义，但两组间差异无统计学意义(图 1)。
图1
两组患者用药后FVC变化值比较
二 次要疗效指标
1.FEV1：用药12和24周时，两组患者FEV1变化值的比较，差异有统计学意义(P<0.05)；用药36和48周时差异比较无统计学意义。结果见表 2。
表2
两组患者用药后FEV1变化值比较
2.DLCO：用药12、24、36和48周时，两组患者DLCO变化值比较，差异无统计学意义。结果见表 3。
表3
两组患者用药后DLCO变化值比较
3.6MWT行走距离：用药12和24周时，两组患者6MWT行走距离变化值比较差异无统计学意义；用药36和48周时，两组患者6MWT行走距离变化值比较差异有统计学意义(P<0.05)。吡非尼酮组患者6MWT行走距离在组内前后比较，差异无统计学意义；而安慰剂组患者，随着时间的延长，其6MWT行走距离变短，从24周起，组内前后比较，差异有统计学意义。结果见图 2。
图2
两组患者用药后6MWT行走距离变化值比较
4.SGRQ评分：按照全分析集数据对SGRQ进行分析，从症状、活动、影响和总评分四个方面，在用药12(症状除外)、24、36及48周各个时间点与基线的评分变化，两组患者间的差异均有统计学意义(P<0.05)。结果见表 4。
表4
两组患者治疗后SGRQ评分变化比较
5.呼吸困难评分：两组患者用药12、24、36及48周时呼吸困难评分变化值比较差异有统计学意义(P<0.05)。与安慰剂相比，经吡非尼酮治疗的患者呼吸状况改善明显。结果见表 5。
表5
两组患者用药后呼吸困难评分变化的比较
三 安全性分析
研究过程中，吡非尼酮组43例患者中有36例发生不良事件，发生率为83.72%；7例(16.28%)发生严重不良事件。安慰剂组44例患者中有32例发生不良事件，发生率为72.73%；6例(13.64%)发生严重不良事件。发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
讨论
本次研究87例IPF患者服用研究用药物，吡非尼酮组43例，安慰剂组44例。服药超过24周的患者71例，吡非尼酮组36例，安慰剂组35例。服药未达到24周的患者(即为脱落)16例，吡非尼酮组7例，安慰剂组9例，总脱落率为18.39%，吡非尼酮组16.28%，安慰剂组20.45%。所有服用研究药物的87例患者符合方案，没有剔除。
有效性分析：(1)主要疗效指标——FVC：用药12周，患者肺功能检查中FVC较基线变化值，吡非尼酮组增加(90±410) mL，安慰剂组下降(70±310) mL，两组患者FVC变化值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。表明IPF患者的FVC的恶化程度经吡非尼酮治疗12周，较安慰剂组得到明显改善。用药24周，FVC增加值吡非尼酮组(30±370) mL，安慰剂组(-90±290) mL；用药36周，FVC增加值吡非尼酮组(0±480) mL，安慰剂组(-80±340) mL； 用药48周，FVC增加值吡非尼酮组(50±350) mL，安慰剂组(-150±370) mL。吡非尼酮组在改善IPF患者的FVC恶化进程，较安慰剂也有明显的临床意义，吡非尼酮较安慰剂对患者FVC变化影响的绝对值与国外临床研究结果基本一致[13]。但可能因研究患者例数少，本次研究两组间FVC变化值差异无统计学意义。(2)次要疗效指标——FEV1、DLCO、6MWT、生活质量评分：用药12和24周时，两组患者FEV1变化值的比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组间在用药36和48周时比较，差异无统计学意义；用药12、24、36和48周时，两组患者DLCO变化值比较，差异无统计学意义；用药12和24周时，两组患者6MWT行走距离变化值比较，差异无统计学意义；用药36和48周时，两组患者6MWT行走距离变化值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，服用吡非尼酮后患者6MWT行走距离在组内前后比较，差异无统计学意义，而安慰剂组患者，随着时间的延长，其6MWT行走距离变短，从24周起，组内前后比较，差异有统计学意义。SGRQ评分分析，从症状、活动、影响和总评分四个方面，在各个时间点与服用安慰剂患者相比，服用吡非尼酮患者的呼吸状况均得到显著改善。用药各时间点进行的呼吸困难评分进行比较分析，差异也有统计学意义(P<0.05)，同样表明经吡非尼酮治疗的患者呼吸状况改善明显。
安全性分析：研究过程中，吡非尼酮组43例患者中有36例发生不良事件，发生率83.72%；安慰剂组44例患者中有32例发生不良事件，发生率72.73%；发生率组间比较，差异无统计学意义(P=0.300 1)。说明吡非尼酮具有良好的安全性。
综上所述，吡非尼酮较安慰剂在抑制IPF患者肺活量下降方面治疗作用明显，改善IPF患者生活质量、日常行走能力、呼吸状况等方面疗效显著，不良反应可控。皮疹/皮肤瘙痒等不良反应程度较轻。与近期《新英格兰医学杂志》发布的国际多中心研究结果基本一致[4]。因此，国产吡非尼酮对于治疗IPF患者是一安全有效的治疗药物，值得临床推荐。
