引用本文： 殷兆芳, 李惠萍. 细颗粒物在慢性阻塞性肺疾病炎症反应中的作用. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(1): 110-113. doi: 10.7507/1671-6205.2015029 复制
国内大城市频频出现的阴霾天气引起社会对其主要成分之一——细颗粒物(particulate matter，PM2.5)的广泛关注。流行病学资料显示PM2.5对呼吸系统疾病尤其是慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)的患病率、急性加重住院率以及日死亡风险的增加均有关。本文通过检索Pubmed、万方、维普数据库等，查阅近14年(2000~2014年)国内外文献，对PM2.5在慢阻肺炎症反应中作用机制的研究作简要综述。
一 PM2.5与慢阻肺相关性的流行病学资料
慢阻肺是呼吸系统最常见的疾病之一，以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，多种炎症细胞、细胞因子及炎性介质参与其发生发展，引起小气道的重构、肺实质的损坏，最终导致进行性、不可逆性肺通气功能下降[1]。一项调查研究显示在中国1992年和2001年40岁以上慢阻肺的患病率分别为3%和5.9%，而在2002~2004年增加到8.2%，由此估算我国40岁以上的慢阻肺患者多达4 300万[2]。并且目前慢阻肺的患病率仍不断上升，严重危害人类健康。多项研究表明慢阻肺的发生发展与空气中的悬浮颗粒有关，特别是细颗粒物PM2.5。1999年美国胸科学会已经发现空气中颗粒物(尤其是PM2.5)与慢阻肺发病存在着相关性[3]，空气中的颗粒物浓度每增加10μg/m3，慢阻肺的患病率将增加2%[4]，提示PM2.5可能与慢阻肺的发生发展密切相关。
二 PM2.5在慢阻肺发生发展中的作用机制
一些动物实验及细胞实验结果揭示了PM2.5对人体特别是呼吸系统的致病机制，其中炎症反应被认为是最基本的致病机制。PM2.5在慢阻肺炎症反应中的作用机制主要涉及以下5个方面。
1．巨噬细胞介导的免疫炎症反应：由于呼吸道与大气环境相通，每天都会吸入大量的细颗粒物，包括PM2.5。大部分吸入性颗粒可通过支气管的黏液流动和有规律的纤毛运动排出体外。而沉积肺内的颗粒物则主要依赖肺泡巨噬细胞和上皮细胞的吞噬作用将其清除。PM2.5可能主要通过以下受体和通路影响肺泡巨噬细胞功能从而引发肺部炎症反应。
(1) PM2.5与细胞表面识别受体：肺泡巨噬细胞发挥吞噬作用主要依靠其表面的模式识别受体(Toll like receptors，TLRs)，颗粒物中所含的小部分生物源性成分如脂多糖(LPS)、细菌等可与TLRs相互作用从而激活肺泡巨噬细胞。Alexis等[5]报道经过热处理的颗粒物其表面的生物源性成分活性丧失，用处理过的颗粒物再去刺激肺泡巨噬细胞，发现其细胞膜上的TLRs表达上调减弱，证实大气中的颗粒物携带的生物源性成分可活化TLRs信号通路。但目前对大气中的颗粒物如何调控这些受体的表达仍存在争论。He等[6]报道，粒径在1.0~10μm的混合颗粒物可增加巨噬细胞株RAW264.7细胞TLR2 mRNA的表达。而有报道指出，暴露于PM2.5-10的受试者其肺泡巨噬细胞表面表达mCD14(TLR4对LPS的共受体)显著增高[7]。PM10中主要有机成分为内毒素，可与肺泡巨噬细胞表面的TLR4受体相互作用启动信号的级联放大反应。PM2.5中主要含有病原体、衣原体脂蛋白等成分，主要通过肺泡巨噬细胞表面的TLR2受体启动信号传导通路[8]。由此可以推测不同粒径的颗粒物可作用于肺泡巨噬细胞不同的细胞受体从而产生不同的毒性效应。
(2) PM2.5与相关信号通路：核因子κB(NF-κB)可被多种细胞表面受体活化，其与炎症因子的产生关系密切。Albrecht等[9]对大鼠气管缓慢滴注石英，通过对肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞中NF-κB行免疫组织化学染色发现其染色显著增强，证明颗粒物的表面可激活肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞中NF-κB转录因子的活性，推测在大气可吸入颗粒物中也存在这一途径。目前PM2.5引发炎症反应的信号通路尚不十分清楚，较受关注的是由TLR2-MyD88介导的信号通路，PM2.5中的过渡金属成分可通过TLR2-MyD88信号通路直接活化NF-κB转录因子使其进入细胞核，刺激促炎症因子基因的表达，此通路引发的蛋白激酶级联放大效应还可参与其他转录因子复合体如激活蛋白1(AP-1)的形成，刺激炎症因子基因的表达，启动固有性免疫炎症反应造成肺部损伤[10]。
2．支气管肺泡上皮细胞介导的炎症反应：在肺部，支气管上皮细胞的数量远超过肺泡巨噬细胞，其在清除气道和肺泡腔内的吸入性颗粒中同样发挥了重要作用。支气管上皮细胞主要通过TLR2识别PM2.5，从而激活TLR-MyD88信号通路，通过活化相关激酶和转录因子引起NF-κB抑制蛋白IκBα磷酸化，继而活化NF-κB，导致促炎性基因的表达[11-12]。用颗粒物PM10刺激混合培养的巨噬细胞和支气管上皮细胞，发现白细胞介素1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等细胞因子的mRNA水平高于PM10单独刺激肺泡巨噬细胞或支气管上皮细胞时以上因子的表达水平，说明支气管上皮细胞受PM10刺激后可能与巨噬细胞发生协同作用，导致炎症因子的释放增加。因此，PM2.5也可能引起相同的效应从而损伤呼吸道，导致肺组织的破坏[13]。
3．PM2.5所致氧化应激与慢阻肺炎症反应的关系：氧化应激是指体内的氧化/抗氧化系统的拮抗失衡。氧化应激的主要产物是活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，根据来源不同分为内源性(细胞源性)氧化物和外源性(吸入性)氧化物。PM2.5作为外源性氧化物，含有的大量过渡金属元素(铁、镍、铜)是诱导细胞产生ROS的主要来源[14]。颗粒物进入肺组织后，产生的ROS对肺组织细胞的氧化性损伤可能是导致慢阻肺患者肺部炎性损伤的最初环节。氧化应激在慢阻肺炎症反应的作用机制主要集中在以下4个方面。
(1) ROS与NF-κB活化：目前已经发现至少有50种不同的细胞因子、趋化因子和其他介质参与慢阻肺炎症反应，如IL-1、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、TNF-α。它们均受NF-κB的调节，NF-κB的表达和活化均与慢阻肺患者气流受限相关[15]。PM2.5可经ROS/RNS途径诱导NF-κB转录因子活化。此外，PM2.5引起的氧化应激导致内质网中钙离子释放，从而引起NF-κB的活化，使得下游炎性介质生成[16]。炎症反应本身是一个氧化过程，活化的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞可以产生更多的ROS/RNS，形成一个正反馈的环来放大下游的炎症反应。
(2) ROS与脂质过氧化损伤：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是产生细胞源性ROS的重要来源，PM2.5可通过TLR4-MyD88-IRAK4信号通路活化促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)，使P47phox磷酸化，从而活化NADPH氧化酶。靠近细胞膜的内源性ROS可以氧化膜磷脂。损伤的细胞膜通透性增加，膜上的受体和血清抗蛋白酶失活[17]。慢阻肺患者呼出气冷凝物中的脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)、8-异前列腺素(8-isoprostane)水平增加，且与疾病的严重程度正相关[18]。8-isoprostane可作为信号通路分子参与ERK1/2和P38MAPK的活化，引起巨噬细胞及内皮细胞炎性介质的释放，如IL-8。4-HNE可诱导巨噬细胞和中性粒细胞高表达MMP-2、MMP-9，并且抑制抗蛋白酶类的生成，致蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡，从而使细胞外基质破坏降解，弹性纤维断裂，促进肺气肿的形成，加重肺组织损伤[19]。慢阻肺患者增加的TGF-β可抑制气道平滑肌细胞抗氧化酶的表达，上调氧化酶类的基因表达。TGF-β与ROS等自由基之间通过减少抗氧化物质而相互促进的恶性循环过程，不断放大氧化应激反应加重肺部的炎性反应[20]。
(3) ROS与蛋白质氧化损伤：氧化应激产物如H2O2、ONOO－等引起组织蛋白质分子上羰基化合物的形成。慢阻肺患者的肺部和循环系统均发现了羰基化合物，并且其水平与疾病的严重性呈正相关[21]。研究指出组蛋白去乙酰化酶2(HDAC-2)对抑制炎症基因的活化和加强激素的抗炎作用是必不可少的。HDAC-2的羰基化导致其自身的表达与活性下降，同时加强IL-1介导的炎症因子的释放及慢阻肺的急性加重[22]。正常情况下，HDAC-2可使Nrf2稳定表达，而在慢阻肺患者中，失活的HDAC-2可致Nrf2失活，引起抗氧化基因的下调，引发氧化损伤[23]。
(4) ROS与DNA氧化损伤：PM2.5可对染色体和DNA等不同水平的遗传物质产生毒性作用。研究指出，PM2.5中的过渡金属，尤其是锌和多环芳香烃(PAH)是诱导机体DNA损伤的主要物质，其产生的活性氧可引起DNA断裂并破坏DNA损伤修复系统，干扰线粒体功能并启动细胞程序性死亡，破坏细胞膜的正常结构和吞噬细胞表面的标志物，并导致肺巨噬细胞的吞噬功能下降，使得颗粒物在肺部沉积引发炎症反应，从而损伤肺组织[24]。
4．PM2.5在α1-抗胰蛋白酶缺乏的慢阻肺患者中的作用：慢阻肺具有一定的家族聚集倾向，α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏是常染色体隐性遗传疾病，已被多项研究证实为慢阻肺可遗传的危险因素。α1-AT缺乏的慢阻肺患者表现为严重的蛋白酶-抗蛋白酶平衡失调，吸烟作为室内PM2.5的重要来源会加重这种平衡失调。研究证实α1-AT缺乏者中IL-10多态现象是影响慢阻肺发生和发展的重要因子[25]。α1-AT缺乏的人群，尤其是吸烟者，IL-10水平降低，使MMP-9增加，TIMP-1减少，致弹性蛋白酶的活性增加，从而促进慢阻肺的发展[26-27]。推测在吸烟人群中烟雾产生的PM2.5可对染色体和DNA等不同水平的遗传物质产生毒性作用，从而影响IL-10多态性的变化，导致IL-10水平的降低，继而通过炎症反应和蛋白酶/抗蛋白酶途径作用于α-AT缺乏的慢阻肺吸烟人群，促进慢阻肺的发生发展。
5．PM2.5与慢阻肺的急性加重：慢阻肺的发病机制尚未完全明了，但炎症反应被认为是其基础的致病机制。PM2.5可通过上述多种机制加重肺部炎症反应而导致慢阻肺的急性加重。此外，感染是慢阻肺加重的重要因素。进入肺泡的颗粒物与肺泡巨噬细胞直接接触，刺激胞膜钙离子通道迅速开放，致胞内钙离子水平大幅度增长，影响肺泡巨噬细胞的吞噬活性和细菌清除能力[27-28]。功能受损的肺泡巨噬细胞可增加慢阻肺患者的感染机会。有报道指出25%的慢阻肺稳定期患者和高于50%的急性加重期患者肺部均可以查到嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌S、铜绿假单胞菌的存在[29]。此外，PM2.5刺激肺部产生的炎性因子及通过肺毛细血管进入血液循环的细颗粒物及其组分，可改变循环系统的氧化应激状态和炎性水平，促使炎性因子、趋化因子、粘附分子的表达，引起系统性炎症反应[30]。慢阻肺患者由于系统性炎性反应持续存在，出现并发症的机会增加(尤其是心血管系统疾病)，急性加重频繁发生，导致不良预后。因此，PM2.5滞留于肺组织可促进肺部炎症，是导致肺部对感染病原体免疫力下降并促进慢阻肺急性加重的重要原因。
三 干预
机体氧化系统和抗氧化系统失衡将导致慢性或更加严重的炎性状态。越来越多的证据指出氧化剂和抗氧化剂的失衡在慢阻肺炎症反应中发挥了重要作用，抗氧化治疗越来越受到关注。N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)是目前较受关注的一类药物，具有强有力的自由基清除能力。临床前期研究证明NAC可经Nrf2-GSH通路增加慢阻肺患者体内谷胱甘肽的水平，增加抗氧化能力；还可通过抑制PM2.5所致的NF-κB的活化，抑制炎症反应。大量临床研究表明，慢阻肺稳定期患者维持1年服用高剂量NAC，可明显改善小气道功能和降低急性发作的频率[31]。NAC抗氧化和抗炎作用为慢阻肺的预防和治疗提供了新的途径。此外，依达拉奉(MC-186)是一类脂质过氧化和蛋白质羰基化抑制剂；依布硒啉(Ebselen)是小分子有机硒化合物，是一类谷胱甘肽过氧化物酶类似物，具有谷胱甘肽过氧化物酶的活性。它们所具有的抗炎、抗氧化特性均可在慢阻肺的干预和治疗中发挥重要作用[32]。
四 展望
随着我国工业及经济的发展，随之带来的空气污染尤其是PM2.5已经成为影响国人健康的最主要污染物之一，长期吸入将影响全身各个系统和器官的功能。慢阻肺是我国的常见病、多发病，其发病率的不断上升除与吸烟因素有关，还与环境污染密切相关，对国人的健康影响巨大，且患病后对社会和家庭造成极大的经济负担。因此，针对空气中主要的污染物PM2.5对慢阻肺发病机制，尤其是对患者病情急性加重影响的研究，对于慢阻肺的预防和治疗都有着重要的意义。
国内大城市频频出现的阴霾天气引起社会对其主要成分之一——细颗粒物(particulate matter，PM2.5)的广泛关注。流行病学资料显示PM2.5对呼吸系统疾病尤其是慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)的患病率、急性加重住院率以及日死亡风险的增加均有关。本文通过检索Pubmed、万方、维普数据库等，查阅近14年(2000~2014年)国内外文献，对PM2.5在慢阻肺炎症反应中作用机制的研究作简要综述。
一 PM2.5与慢阻肺相关性的流行病学资料
慢阻肺是呼吸系统最常见的疾病之一，以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，多种炎症细胞、细胞因子及炎性介质参与其发生发展，引起小气道的重构、肺实质的损坏，最终导致进行性、不可逆性肺通气功能下降[1]。一项调查研究显示在中国1992年和2001年40岁以上慢阻肺的患病率分别为3%和5.9%，而在2002~2004年增加到8.2%，由此估算我国40岁以上的慢阻肺患者多达4 300万[2]。并且目前慢阻肺的患病率仍不断上升，严重危害人类健康。多项研究表明慢阻肺的发生发展与空气中的悬浮颗粒有关，特别是细颗粒物PM2.5。1999年美国胸科学会已经发现空气中颗粒物(尤其是PM2.5)与慢阻肺发病存在着相关性[3]，空气中的颗粒物浓度每增加10μg/m3，慢阻肺的患病率将增加2%[4]，提示PM2.5可能与慢阻肺的发生发展密切相关。
二 PM2.5在慢阻肺发生发展中的作用机制
一些动物实验及细胞实验结果揭示了PM2.5对人体特别是呼吸系统的致病机制，其中炎症反应被认为是最基本的致病机制。PM2.5在慢阻肺炎症反应中的作用机制主要涉及以下5个方面。
1．巨噬细胞介导的免疫炎症反应：由于呼吸道与大气环境相通，每天都会吸入大量的细颗粒物，包括PM2.5。大部分吸入性颗粒可通过支气管的黏液流动和有规律的纤毛运动排出体外。而沉积肺内的颗粒物则主要依赖肺泡巨噬细胞和上皮细胞的吞噬作用将其清除。PM2.5可能主要通过以下受体和通路影响肺泡巨噬细胞功能从而引发肺部炎症反应。
(1) PM2.5与细胞表面识别受体：肺泡巨噬细胞发挥吞噬作用主要依靠其表面的模式识别受体(Toll like receptors，TLRs)，颗粒物中所含的小部分生物源性成分如脂多糖(LPS)、细菌等可与TLRs相互作用从而激活肺泡巨噬细胞。Alexis等[5]报道经过热处理的颗粒物其表面的生物源性成分活性丧失，用处理过的颗粒物再去刺激肺泡巨噬细胞，发现其细胞膜上的TLRs表达上调减弱，证实大气中的颗粒物携带的生物源性成分可活化TLRs信号通路。但目前对大气中的颗粒物如何调控这些受体的表达仍存在争论。He等[6]报道，粒径在1.0~10μm的混合颗粒物可增加巨噬细胞株RAW264.7细胞TLR2 mRNA的表达。而有报道指出，暴露于PM2.5-10的受试者其肺泡巨噬细胞表面表达mCD14(TLR4对LPS的共受体)显著增高[7]。PM10中主要有机成分为内毒素，可与肺泡巨噬细胞表面的TLR4受体相互作用启动信号的级联放大反应。PM2.5中主要含有病原体、衣原体脂蛋白等成分，主要通过肺泡巨噬细胞表面的TLR2受体启动信号传导通路[8]。由此可以推测不同粒径的颗粒物可作用于肺泡巨噬细胞不同的细胞受体从而产生不同的毒性效应。
(2) PM2.5与相关信号通路：核因子κB(NF-κB)可被多种细胞表面受体活化，其与炎症因子的产生关系密切。Albrecht等[9]对大鼠气管缓慢滴注石英，通过对肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞中NF-κB行免疫组织化学染色发现其染色显著增强，证明颗粒物的表面可激活肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞中NF-κB转录因子的活性，推测在大气可吸入颗粒物中也存在这一途径。目前PM2.5引发炎症反应的信号通路尚不十分清楚，较受关注的是由TLR2-MyD88介导的信号通路，PM2.5中的过渡金属成分可通过TLR2-MyD88信号通路直接活化NF-κB转录因子使其进入细胞核，刺激促炎症因子基因的表达，此通路引发的蛋白激酶级联放大效应还可参与其他转录因子复合体如激活蛋白1(AP-1)的形成，刺激炎症因子基因的表达，启动固有性免疫炎症反应造成肺部损伤[10]。
2．支气管肺泡上皮细胞介导的炎症反应：在肺部，支气管上皮细胞的数量远超过肺泡巨噬细胞，其在清除气道和肺泡腔内的吸入性颗粒中同样发挥了重要作用。支气管上皮细胞主要通过TLR2识别PM2.5，从而激活TLR-MyD88信号通路，通过活化相关激酶和转录因子引起NF-κB抑制蛋白IκBα磷酸化，继而活化NF-κB，导致促炎性基因的表达[11-12]。用颗粒物PM10刺激混合培养的巨噬细胞和支气管上皮细胞，发现白细胞介素1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等细胞因子的mRNA水平高于PM10单独刺激肺泡巨噬细胞或支气管上皮细胞时以上因子的表达水平，说明支气管上皮细胞受PM10刺激后可能与巨噬细胞发生协同作用，导致炎症因子的释放增加。因此，PM2.5也可能引起相同的效应从而损伤呼吸道，导致肺组织的破坏[13]。
3．PM2.5所致氧化应激与慢阻肺炎症反应的关系：氧化应激是指体内的氧化/抗氧化系统的拮抗失衡。氧化应激的主要产物是活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，根据来源不同分为内源性(细胞源性)氧化物和外源性(吸入性)氧化物。PM2.5作为外源性氧化物，含有的大量过渡金属元素(铁、镍、铜)是诱导细胞产生ROS的主要来源[14]。颗粒物进入肺组织后，产生的ROS对肺组织细胞的氧化性损伤可能是导致慢阻肺患者肺部炎性损伤的最初环节。氧化应激在慢阻肺炎症反应的作用机制主要集中在以下4个方面。
(1) ROS与NF-κB活化：目前已经发现至少有50种不同的细胞因子、趋化因子和其他介质参与慢阻肺炎症反应，如IL-1、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、TNF-α。它们均受NF-κB的调节，NF-κB的表达和活化均与慢阻肺患者气流受限相关[15]。PM2.5可经ROS/RNS途径诱导NF-κB转录因子活化。此外，PM2.5引起的氧化应激导致内质网中钙离子释放，从而引起NF-κB的活化，使得下游炎性介质生成[16]。炎症反应本身是一个氧化过程，活化的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞可以产生更多的ROS/RNS，形成一个正反馈的环来放大下游的炎症反应。
(2) ROS与脂质过氧化损伤：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是产生细胞源性ROS的重要来源，PM2.5可通过TLR4-MyD88-IRAK4信号通路活化促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)，使P47phox磷酸化，从而活化NADPH氧化酶。靠近细胞膜的内源性ROS可以氧化膜磷脂。损伤的细胞膜通透性增加，膜上的受体和血清抗蛋白酶失活[17]。慢阻肺患者呼出气冷凝物中的脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)、8-异前列腺素(8-isoprostane)水平增加，且与疾病的严重程度正相关[18]。8-isoprostane可作为信号通路分子参与ERK1/2和P38MAPK的活化，引起巨噬细胞及内皮细胞炎性介质的释放，如IL-8。4-HNE可诱导巨噬细胞和中性粒细胞高表达MMP-2、MMP-9，并且抑制抗蛋白酶类的生成，致蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡，从而使细胞外基质破坏降解，弹性纤维断裂，促进肺气肿的形成，加重肺组织损伤[19]。慢阻肺患者增加的TGF-β可抑制气道平滑肌细胞抗氧化酶的表达，上调氧化酶类的基因表达。TGF-β与ROS等自由基之间通过减少抗氧化物质而相互促进的恶性循环过程，不断放大氧化应激反应加重肺部的炎性反应[20]。
(3) ROS与蛋白质氧化损伤：氧化应激产物如H2O2、ONOO－等引起组织蛋白质分子上羰基化合物的形成。慢阻肺患者的肺部和循环系统均发现了羰基化合物，并且其水平与疾病的严重性呈正相关[21]。研究指出组蛋白去乙酰化酶2(HDAC-2)对抑制炎症基因的活化和加强激素的抗炎作用是必不可少的。HDAC-2的羰基化导致其自身的表达与活性下降，同时加强IL-1介导的炎症因子的释放及慢阻肺的急性加重[22]。正常情况下，HDAC-2可使Nrf2稳定表达，而在慢阻肺患者中，失活的HDAC-2可致Nrf2失活，引起抗氧化基因的下调，引发氧化损伤[23]。
(4) ROS与DNA氧化损伤：PM2.5可对染色体和DNA等不同水平的遗传物质产生毒性作用。研究指出，PM2.5中的过渡金属，尤其是锌和多环芳香烃(PAH)是诱导机体DNA损伤的主要物质，其产生的活性氧可引起DNA断裂并破坏DNA损伤修复系统，干扰线粒体功能并启动细胞程序性死亡，破坏细胞膜的正常结构和吞噬细胞表面的标志物，并导致肺巨噬细胞的吞噬功能下降，使得颗粒物在肺部沉积引发炎症反应，从而损伤肺组织[24]。
4．PM2.5在α1-抗胰蛋白酶缺乏的慢阻肺患者中的作用：慢阻肺具有一定的家族聚集倾向，α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏是常染色体隐性遗传疾病，已被多项研究证实为慢阻肺可遗传的危险因素。α1-AT缺乏的慢阻肺患者表现为严重的蛋白酶-抗蛋白酶平衡失调，吸烟作为室内PM2.5的重要来源会加重这种平衡失调。研究证实α1-AT缺乏者中IL-10多态现象是影响慢阻肺发生和发展的重要因子[25]。α1-AT缺乏的人群，尤其是吸烟者，IL-10水平降低，使MMP-9增加，TIMP-1减少，致弹性蛋白酶的活性增加，从而促进慢阻肺的发展[26-27]。推测在吸烟人群中烟雾产生的PM2.5可对染色体和DNA等不同水平的遗传物质产生毒性作用，从而影响IL-10多态性的变化，导致IL-10水平的降低，继而通过炎症反应和蛋白酶/抗蛋白酶途径作用于α-AT缺乏的慢阻肺吸烟人群，促进慢阻肺的发生发展。
5．PM2.5与慢阻肺的急性加重：慢阻肺的发病机制尚未完全明了，但炎症反应被认为是其基础的致病机制。PM2.5可通过上述多种机制加重肺部炎症反应而导致慢阻肺的急性加重。此外，感染是慢阻肺加重的重要因素。进入肺泡的颗粒物与肺泡巨噬细胞直接接触，刺激胞膜钙离子通道迅速开放，致胞内钙离子水平大幅度增长，影响肺泡巨噬细胞的吞噬活性和细菌清除能力[27-28]。功能受损的肺泡巨噬细胞可增加慢阻肺患者的感染机会。有报道指出25%的慢阻肺稳定期患者和高于50%的急性加重期患者肺部均可以查到嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌S、铜绿假单胞菌的存在[29]。此外，PM2.5刺激肺部产生的炎性因子及通过肺毛细血管进入血液循环的细颗粒物及其组分，可改变循环系统的氧化应激状态和炎性水平，促使炎性因子、趋化因子、粘附分子的表达，引起系统性炎症反应[30]。慢阻肺患者由于系统性炎性反应持续存在，出现并发症的机会增加(尤其是心血管系统疾病)，急性加重频繁发生，导致不良预后。因此，PM2.5滞留于肺组织可促进肺部炎症，是导致肺部对感染病原体免疫力下降并促进慢阻肺急性加重的重要原因。
三 干预
机体氧化系统和抗氧化系统失衡将导致慢性或更加严重的炎性状态。越来越多的证据指出氧化剂和抗氧化剂的失衡在慢阻肺炎症反应中发挥了重要作用，抗氧化治疗越来越受到关注。N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)是目前较受关注的一类药物，具有强有力的自由基清除能力。临床前期研究证明NAC可经Nrf2-GSH通路增加慢阻肺患者体内谷胱甘肽的水平，增加抗氧化能力；还可通过抑制PM2.5所致的NF-κB的活化，抑制炎症反应。大量临床研究表明，慢阻肺稳定期患者维持1年服用高剂量NAC，可明显改善小气道功能和降低急性发作的频率[31]。NAC抗氧化和抗炎作用为慢阻肺的预防和治疗提供了新的途径。此外，依达拉奉(MC-186)是一类脂质过氧化和蛋白质羰基化抑制剂；依布硒啉(Ebselen)是小分子有机硒化合物，是一类谷胱甘肽过氧化物酶类似物，具有谷胱甘肽过氧化物酶的活性。它们所具有的抗炎、抗氧化特性均可在慢阻肺的干预和治疗中发挥重要作用[32]。
四 展望
随着我国工业及经济的发展，随之带来的空气污染尤其是PM2.5已经成为影响国人健康的最主要污染物之一，长期吸入将影响全身各个系统和器官的功能。慢阻肺是我国的常见病、多发病，其发病率的不断上升除与吸烟因素有关，还与环境污染密切相关，对国人的健康影响巨大，且患病后对社会和家庭造成极大的经济负担。因此，针对空气中主要的污染物PM2.5对慢阻肺发病机制，尤其是对患者病情急性加重影响的研究，对于慢阻肺的预防和治疗都有着重要的意义。