引用本文： 余莉, 徐镶怀, 吕寒静, 邱忠民. 上气道咳嗽综合征的研究新进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2014, 13(5): 526-530. doi: 10.7507/1671-6205.2014129 复制
上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome, UACS)，既往称为鼻后滴流综合征(postnasal drip syndrome，PNDS)，美国胸科医师学会(ACCP)分别于1998年和2006年两次颁布指南，指出其为慢性咳嗽的重要病因[1-2]；我国2009年版的《咳嗽的诊断与治疗指南》将其定义为鼻部疾病引起分泌物倒流至鼻后或咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以慢性咳嗽为主要表现的临床综合征[3]。上呼吸道疾病包括鼻部疾病(过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、感染后鼻炎、细菌性鼻窦炎、过敏性真菌性鼻窦炎、解剖异常或物理化学刺激造成的鼻炎、职业性鼻炎、药物性鼻炎)，以及咽部疾病(变应性咽炎、慢性扁桃体炎)均可引起慢性咳嗽[1-6]。在西方国家它是慢性咳嗽病因之首，尤其在美国，占慢性咳嗽的24%~52%；在我国则为慢性咳嗽的第2位病因，占25%~26%[7-11]。不同国家对UACS/PNDS的认识并不一致，本文拟从以下几个方面对其进行综述。
一 关于UACS的概念
1.美国和中国：PNDS的概念最早是由Frank在1794年提出，至20世纪80年代Irwin教授及其同事[12]证实其为慢性咳嗽的常见病因之一。至今，UACS仍是一个临床诊断，缺乏客观、特异性的检查手段的支持，需根据患者的临床表现及对H1受体拮抗剂的治疗反应来确诊。还有学者认为只要H1受体拮抗剂治疗有效，即使无相关临床表现亦可诊断为PNDS/UACS，即“Silent PNDS”，上述观点颇受争议[13]。美国等国家支持PNDS或UACS的概念，我国2009年版的《咳嗽的诊断与治疗指南》中UACS或PNDS的定义和诊断与美国指南相仿，但其中指出UACS除与鼻部疾病相关外，还常与咽喉部疾病相关，如变应性或非变应性咽炎、喉炎、咽喉部新生物、慢性扁桃体炎。目前，除有少数小样本研究提示慢性扁桃体肿大可能与咳嗽相关外[14]，尚无大量临床研究表明其他咽喉部疾病与慢性咳嗽相关，需进一步研究证实[1]。
2.英国和欧洲呼吸学会认为，鼻后滴流仅是一种症状而非疾病，且大多数有鼻后滴流症状的患者并不咳嗽，可见鼻后滴流并不能完全解释咳嗽的病因。因此，他们并不认可PNDS或UACS的诊断，将此类疾病诊断为“鼻炎/鼻窦炎”或“上气道疾病引起的咳嗽”，并且他们认为此类疾病也并不如美国报道的如此常见，仅占慢性咳嗽的6%~21%[6, 12-16]。
3.日本咳嗽指南指出，慢性咳嗽的最常见病因中并不包括UACS/PNDS[17]。他们认为，副鼻窦支气管综合征(sinobronchial syndrome, SBS)和变应性咳嗽(atopic cough, AC)是慢性咳嗽的常见病因。前者是指慢性副鼻窦炎导致的慢性咳嗽，诊断依据：8周以上的咳嗽伴咳痰；鼻窦炎样症状较常见，如流涕、鼻后滴流、清咽动作等；无喘息及呼吸困难；黏液或黏脓痰附着于咽部，部分可见咽部“鹅卵石”样外观；痰液中性细胞比例较高、嗜酸粒细胞较少；鼻部分泌物中性粒细胞比例高；痰培养常见流感嗜血杆菌和肺炎球菌；血清IgA及冷凝集试验增高；无气道可逆性；无咳嗽高敏感性；气管镜检查见下气道分泌物较多；14、15环的大环内酯类药物和祛痰剂有效。变应性咳嗽则是变应性疾病引起的咳嗽，诊断依据：干咳至少8周以上，无喘息或呼吸困难；一个以上变应性表现(过去或现在有过敏性疾病，包括鼻炎，除外哮喘；外周血嗜酸粒细胞升高；血清IgE升高；特异性IgE阳性；皮肤过敏原测定阳性)或诱导痰中嗜酸粒细胞增多；肺功能正常；无气道可逆性；无气道高反应性；咳嗽敏感性增高；支气管舒张剂治疗无效；激素或抗组胺药物治疗有效。事实上80%的AC可诊断为嗜酸粒细胞性支气管炎[18]，另一部分可诊断为UACS。由此可见，SBS和AC与UACS/PNDS有部分重叠，存在争论。美国等并不承认上述诊断，而我国则将副鼻窦支气管综合征和鼻炎引起的慢性咳嗽统称为UACS[3]。
二 发病机制
该疾病的发病机制尚不明确，目前有下述几种观点。
1.鼻后滴流学说：UACS/PNDS患者除有慢性咳嗽的症状外，常表现为鼻后滴流感、咽部清洁征、咽痒、鼻塞、流涕及喷嚏等。以往观点认为，UACS/PNDS慢性咳嗽的发病机制是由于咽喉部局部的咳嗽感受器受到机械和化学刺激，或因鼻咽部分泌物通过鼻后滴流方式吸入下呼吸道而刺激气管和支气管咳嗽感受器而引起[1, 3]。研究显示：鼻炎、鼻窦炎患者的胸外呼吸道咳嗽敏感性增高，C纤维上的TRPV1表达上调。因此，他们认为这可能是UACS/PNDS的咳嗽病因。
然而，鼻或副鼻窦的黏液分泌物向后运送至咽喉是一种正常的生理过程，正常人每日有20~40 mL分泌物进入咽部，大部分随吞咽动作进入食管或经咽部咯出，并不引起咳嗽。Bardin等[19]在鼻窦炎患者上颌窦置入放射性核素，观察24 h，发现肺内并无放射性核素沉积，主要进入胃肠道。整个过程包括了睡眠时间，即理论上最容易发生误吸的时机，仍未在肺内发现放射性核素，从而证实了鼻窦分泌物大多并不进入气道。一项大样本问卷调查结果显示，慢性鼻窦炎或鼻息肉患者鼻后滴漏和咳嗽的发生率分别为60%和71%，除哮喘外则分别为51%和65%。其中，单纯慢性干咳不伴有鼻后滴流及哮喘者达18%[2]。O′Hara等[20]对108例有鼻后滴流表现的鼻炎/鼻窦炎患者随访，仅21%有咳嗽，除支气管扩张症、哮喘、结节病等其他疾病引起咳嗽外，单纯因鼻后滴流引起咳嗽的仅占8%。由此可见，有鼻后滴流表现的患者中咳嗽并不多见，两者的关系也并不平行。因此，越来越多的学者对该机制提出质疑。鉴于目前尚不能确认鼻后滴流与咳嗽的关系，故2006年ACCP用UACS取代了PNDS[1]。
2.下呼吸道炎症学说：近年研究显示下气道炎症是慢性咳嗽的共同特征，多种炎症介质，如组胺、前列腺素(prostaglantine 2, PGE2)等可刺激下呼吸道局部的神经末梢导致咳嗽敏感性增强[21-22]。大量研究显示与咳嗽变异性哮喘和嗜酸粒细胞性支气管炎不同，非哮喘性慢性咳嗽患者的气道炎症与以肥大细胞、中性粒细胞、淋巴细胞浸润为主[23-28]。Niimi等[29-30]发现包括UACS在内的非哮喘慢性咳嗽患者存在气道黏膜的基膜下层增厚、血管密度、内径增加、杯状细胞增生等气道重塑的表现，与哮喘性咳嗽患者气道黏膜以嗜酸性粒细胞或中性粒细胞浸润为主不同，其黏膜下层以肥大细胞浸润为主的炎症反应。他们认为这种结构变化和重塑现象可能是长期气道炎症所致。我科以往的研究发现：UACS患者与无咳嗽的鼻炎/鼻窦炎患者及正常人群比较，其诱导痰中细胞总数高于正常对照组，上清液中组胺、PGE2明显高于无咳嗽鼻炎/鼻窦炎组及正常对照组。故我们提出气道炎症可能是UACS患者咳嗽敏感性增高，产生咳嗽的原因。而气道炎症可能与肥大细胞的激活有关[22]。马洪明等[31-33]发现UACS患者的诱导痰上清液中神经源性炎症介质SP(P物质)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)明显升高，两者均是神经元释放的炎症介质，由此他们提出UACS可能是由于鼻部受炎症激发后，由于某种神经反射使下气道神经元释放神经源性炎症因子，从而刺激咳嗽感受器产生咳嗽[31]。尽管部分研究已经发现鼻炎患者鼻部黏膜的神经元表达上调，可能产生大量神经源性炎症，而下呼吸道是否存在同样的表现则需进一步研究证实。
下气道炎症的可能原因：①鼻后滴流：如前所述，鼻后滴流是一种生理表现，大多数分泌物并不进入下呼吸道。但是对于老年人或脑梗死患者而言，局部吞咽反射功能减退，此类患者容易患吸入性肺炎，故在早期由误吸产生气道炎症，导致咳嗽敏感性增高的可能性不能完全排除。②自身机械刺激：剧烈咳嗽时产生的呼出气流速高达280 m/s, 胸腔内压高达300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。部分学者认为作为反复的机械物理刺激, 咳嗽本身可损伤气道黏膜, 引起或加重气道炎症；也可促使气道上皮细胞产生各种生长因子，如转化生长因子(TGF)β2、上皮生长因子样生长因子等[34]。而神经生长因子(NGF)等，而后者与TRPV1的表达上调相关，从而造成咳嗽敏感性增高[29]。Hara等[35]用快速负压导致气道塌陷来模拟咳嗽造成的机械刺激，气道内中性粒细胞和咳嗽敏感性均上升，该实验直接证实了咳嗽作为一种机械刺激可引起中性粒细胞性气道炎症。我科及马洪明等[22, 31]的研究均发现无咳嗽的鼻炎/鼻窦炎患者的下呼吸道也存在慢性炎症，程度较UACS轻微。故机械物理刺激仅能部分解释UACS患者下呼吸道炎症。③气道炎症可能是全身炎症反应的局部表现。众所周知，部分鼻炎患者尤其是变应性鼻炎存在血清总IgE升高、过敏原皮试阳性、血或痰嗜酸粒细胞增多等表现，可能与遗传因素相关[36]。故此类患者气道炎症可能是全身炎症反应的局部表现。
3.神经高敏感性学说
(1) 鼻部神经活化与咳嗽高敏感性：Pecova等[37-38]研究发现无咳嗽的过敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性高于正常人群，且在花粉过敏季节，其咳嗽敏感性比非花粉过敏季节高。咳嗽敏感性高的人更容易受内外环境因素的激发而导致咳嗽，或使咳嗽强度增加，因而提示过敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性增高可能是引起此类患者咳嗽的机制之一。组胺是鼻炎的主要炎症介质，可直接刺激感觉神经；而辣椒素则通过神经末梢的TRPV1结合，使局部神经激活[39]。研究显示鼻部吸入组胺或辣椒素虽不能直接引起正常人、过敏性鼻炎患者咳嗽，但能使咳嗽敏感性增加[40-42]。用组胺或辣椒素激发鼻部感觉神经，然后经口雾化吸入一定浓度的辣椒素刺激咳嗽产生，无论对于正常人群、过敏性鼻炎患者或豚鼠模型，鼻部激发组的咳嗽次数比对照组增加60%~100%，鼻部黏膜炎症程度与鼻炎引起的咳嗽呈正相关[39, 43-45]。上述研究结果证实活化鼻部神经可能是导致咳嗽敏感性增加的原因。鼻部神经活化后，炎症反应加重使鼻部症状同时加剧，可能因鼻部分泌物增加而导致鼻后滴流加剧，使咳嗽次数增加。在上述研究中，患者经鼻部激发后用鼻夹夹住鼻部经口呼吸，以减少鼻后滴流；相同病例再次经鼻部激发后，加强鼻部呼吸以增加鼻后滴流，比较两者的咳嗽敏感性无明显差异。故因鼻后滴流使咳嗽增加的作用极小。
然而鼻部神经活化引起咳嗽敏感性增高的机制并不明确。鼻部黏膜接受外界刺激，产生各种炎症因子(如组胺等)，局部产生炎症反应刺激鼻部感觉神经，即三叉神经的鼻睫支，该分支将信号传导至中枢，即脊束核；而迷走神经投射至中枢的部位在孤束核(nucleus of solitary tract, NTS)。两者之间是否存在交叉呢？Plevkova等[46-48]用辣椒素刺激豚鼠的鼻部黏膜，结果发现豚鼠脑干中NTS及三叉神经中枢的c-fos表达明显高于对照组，后者是一种表达于神经元产生动作电位时的蛋白，因此是间接的神经细胞活化指标。因而该研究表明，在上气道疾病中，通过刺激鼻部神经，中枢各部分可相互作用从而影响咳嗽的产生。因此我们推测：鼻部黏膜受外界刺激产生炎症反应，后者通过局部三叉神经传入脊束核，同时部分传入NTS，或者通过脊束核神经元放电活化NTS，后者又将信号传导至下气道黏膜的迷走神经产生神经源性炎症，造成咳嗽敏感性增高。
上述研究主要针对过敏性鼻炎患者，对于鼻窦炎等患者的研究甚少，如前所述，日本的咳嗽指南中[17]，SBS患者的咳嗽敏感性不高，此类患者鼻腔和下呼吸道分泌物中中性粒细胞增多。但是缺乏临床研究支持。多数咳嗽敏感性研究采用的是Fujimura教授建立的方法，应用辣椒素溶液测定C纤维上的TRPV1的反应，而该溶液对气道内另一咳嗽感受器Aδ纤维并无作用，后者主要对机械刺激敏感。SBS患者Aδ纤维敏感性可能较高从而介导此类患者的咳嗽？抑或是此类患者气道分泌物较多，阻碍了辣椒素溶液与C纤维上的TRPV1相结合，均需进一步研究明确。
(2) 神经高敏感性：早在20世纪90年代Bucca等[49]就提出了喉部高反应性的概念(larynx hyperresponsiveness, LHR)，是一种人体保护性反射——喉部化学反射，以防止液体物质误入呼吸道，这种反射末梢神经可能是C纤维和Aδ纤维，接受刺激后导致声带内收和呼吸暂停，正常成年人可产生咳嗽，即诊断为LHR，Bucca教授称之为易激惹的喉(irritable larynx)。吸入组胺后最大吸气中期流速下降25%即为阳性。在最近的研究中他们发现UACS患者的LHR阳性率高于哮喘等不咳嗽患者，达到76%，表明此类患者咽喉部敏感性增高，受各类刺激后易产生咳嗽[50]。
近期Morice教授提出“咳嗽高敏感性综合征(cough hypersensitive syndrome，CHS)”的概念，他认为慢性咳嗽患者多数可纳入此综合征。CHS可分为几个表型：以鼻部症状为主型，如UACS；Th2细胞主导型，咳嗽变异性哮喘、非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎；以反酸烧心为主要表现的胃食管反流性咳嗽[51]。这也符合Millqvist等[52-53]所提出的慢性咳嗽患者的即神经高反应性状态(sensory hyperreactivity，SHR)，他提出咳嗽敏感性增高是SHR表现之一，慢性咳嗽患者存在“呼吸道痛觉过敏”现象，即感觉神经敏感性过高导致即使极小的刺激都可造成咳嗽发生，属于一种感觉神经病变。研究表明SHR或咳嗽敏感性增高的病理改变为感觉神经的TRPV1表达上调，而TRPV1拮抗剂对改善SHR有效[54-56]。至于UACS患者产生咳嗽是由于上呼吸道感觉神经高敏状态为主，抑或下呼吸道感觉神经高敏状态为主，还是两者兼而有之则需进一步深入研究。
三 治疗
各国家对UACS的治疗总体一致，推荐抗组胺药物治疗，具体策略无明显差异(表 1)。
表1
各国家或地区指南对UACS的治疗
ACCP指出：无嗜睡作用的抗组胺药物联合减充血剂对于变应性鼻炎引起的咳嗽疗效佳；而有嗜睡作用的第一代抗组胺药物因其具有抗胆碱能作用对非变应性鼻炎的疗效更佳；慢性鼻窦炎引起的咳嗽推荐3周以上有效抗感染治疗(主要针对流感嗜血杆菌、口腔厌氧菌和肺炎链球菌)，口服第一代抗组胺药物联合减充血剂3周以上，同时应用鼻部减充血剂5 d，显效后继之以鼻部激素治疗3个月[1]。
英国及部分欧洲国家没有第一代抗组胺药物，而第二代抗组胺药物在各临床研究中的疗效差异较大，故对此类药物未提出建议，仅推荐鼻部激素治疗[15]。欧洲指南中指出鼻炎引起的咳嗽可应用第一代抗组胺药物联合减充血剂治疗[6]。
澳洲指南认为过敏性鼻炎应用鼻部激素为主，可以联合抗组胺药物；对慢性鼻窦炎则鼻腔局部激素至少1个月，脓性鼻窦炎联合口服抗生素3周至3个月，有鼻息肉则需考虑短程的泼尼松治疗[5]。
日本与上述各国指南差异较大。副鼻窦支气管综合征而言，需应用小剂量14环大环内酯类药物或加用祛痰剂2~12周有效，疗效不佳者可联合应用小剂量的氟喹诺酮类药物。UACS可应用抗组胺药物治疗[17]。
我国指南建议：变应性鼻炎引起咳嗽的患者首选鼻部吸入激素和口服抗组胺药治疗。非变应性鼻炎首选第一代抗组胺剂和减充血剂。慢性鼻窦炎则需要长期低剂量大环内酯类抗生素治疗，疗程3个月以上；同时联合鼻吸入糖皮质激素，减充血剂可减轻鼻黏膜充血水肿而有利于分泌物引流，鼻喷剂疗程一般＜1周。内科治疗效果不佳时，必要时可经鼻内镜手术治疗[3]。
四 展望
综上所述，UACS/PNDS是一类临床综合征，包括多种病因在内，治疗也有一定困难，部分患者存在病情反复的问题。当前的治疗手段有限，需进一步明确病因，寻找有效的治疗方法。最近有研究显示，钠离子通道的高表达可能与此类患者的咳嗽敏感性增高相关，因此进一步研究是否可通过调节钠通道来调整咳嗽敏感性，从而改善此类患者的症状可作为一个新的研究方向[57-58]。
上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome, UACS)，既往称为鼻后滴流综合征(postnasal drip syndrome，PNDS)，美国胸科医师学会(ACCP)分别于1998年和2006年两次颁布指南，指出其为慢性咳嗽的重要病因[1-2]；我国2009年版的《咳嗽的诊断与治疗指南》将其定义为鼻部疾病引起分泌物倒流至鼻后或咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以慢性咳嗽为主要表现的临床综合征[3]。上呼吸道疾病包括鼻部疾病(过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、感染后鼻炎、细菌性鼻窦炎、过敏性真菌性鼻窦炎、解剖异常或物理化学刺激造成的鼻炎、职业性鼻炎、药物性鼻炎)，以及咽部疾病(变应性咽炎、慢性扁桃体炎)均可引起慢性咳嗽[1-6]。在西方国家它是慢性咳嗽病因之首，尤其在美国，占慢性咳嗽的24%~52%；在我国则为慢性咳嗽的第2位病因，占25%~26%[7-11]。不同国家对UACS/PNDS的认识并不一致，本文拟从以下几个方面对其进行综述。
一 关于UACS的概念
1.美国和中国：PNDS的概念最早是由Frank在1794年提出，至20世纪80年代Irwin教授及其同事[12]证实其为慢性咳嗽的常见病因之一。至今，UACS仍是一个临床诊断，缺乏客观、特异性的检查手段的支持，需根据患者的临床表现及对H1受体拮抗剂的治疗反应来确诊。还有学者认为只要H1受体拮抗剂治疗有效，即使无相关临床表现亦可诊断为PNDS/UACS，即“Silent PNDS”，上述观点颇受争议[13]。美国等国家支持PNDS或UACS的概念，我国2009年版的《咳嗽的诊断与治疗指南》中UACS或PNDS的定义和诊断与美国指南相仿，但其中指出UACS除与鼻部疾病相关外，还常与咽喉部疾病相关，如变应性或非变应性咽炎、喉炎、咽喉部新生物、慢性扁桃体炎。目前，除有少数小样本研究提示慢性扁桃体肿大可能与咳嗽相关外[14]，尚无大量临床研究表明其他咽喉部疾病与慢性咳嗽相关，需进一步研究证实[1]。
2.英国和欧洲呼吸学会认为，鼻后滴流仅是一种症状而非疾病，且大多数有鼻后滴流症状的患者并不咳嗽，可见鼻后滴流并不能完全解释咳嗽的病因。因此，他们并不认可PNDS或UACS的诊断，将此类疾病诊断为“鼻炎/鼻窦炎”或“上气道疾病引起的咳嗽”，并且他们认为此类疾病也并不如美国报道的如此常见，仅占慢性咳嗽的6%~21%[6, 12-16]。
3.日本咳嗽指南指出，慢性咳嗽的最常见病因中并不包括UACS/PNDS[17]。他们认为，副鼻窦支气管综合征(sinobronchial syndrome, SBS)和变应性咳嗽(atopic cough, AC)是慢性咳嗽的常见病因。前者是指慢性副鼻窦炎导致的慢性咳嗽，诊断依据：8周以上的咳嗽伴咳痰；鼻窦炎样症状较常见，如流涕、鼻后滴流、清咽动作等；无喘息及呼吸困难；黏液或黏脓痰附着于咽部，部分可见咽部“鹅卵石”样外观；痰液中性细胞比例较高、嗜酸粒细胞较少；鼻部分泌物中性粒细胞比例高；痰培养常见流感嗜血杆菌和肺炎球菌；血清IgA及冷凝集试验增高；无气道可逆性；无咳嗽高敏感性；气管镜检查见下气道分泌物较多；14、15环的大环内酯类药物和祛痰剂有效。变应性咳嗽则是变应性疾病引起的咳嗽，诊断依据：干咳至少8周以上，无喘息或呼吸困难；一个以上变应性表现(过去或现在有过敏性疾病，包括鼻炎，除外哮喘；外周血嗜酸粒细胞升高；血清IgE升高；特异性IgE阳性；皮肤过敏原测定阳性)或诱导痰中嗜酸粒细胞增多；肺功能正常；无气道可逆性；无气道高反应性；咳嗽敏感性增高；支气管舒张剂治疗无效；激素或抗组胺药物治疗有效。事实上80%的AC可诊断为嗜酸粒细胞性支气管炎[18]，另一部分可诊断为UACS。由此可见，SBS和AC与UACS/PNDS有部分重叠，存在争论。美国等并不承认上述诊断，而我国则将副鼻窦支气管综合征和鼻炎引起的慢性咳嗽统称为UACS[3]。
二 发病机制
该疾病的发病机制尚不明确，目前有下述几种观点。
1.鼻后滴流学说：UACS/PNDS患者除有慢性咳嗽的症状外，常表现为鼻后滴流感、咽部清洁征、咽痒、鼻塞、流涕及喷嚏等。以往观点认为，UACS/PNDS慢性咳嗽的发病机制是由于咽喉部局部的咳嗽感受器受到机械和化学刺激，或因鼻咽部分泌物通过鼻后滴流方式吸入下呼吸道而刺激气管和支气管咳嗽感受器而引起[1, 3]。研究显示：鼻炎、鼻窦炎患者的胸外呼吸道咳嗽敏感性增高，C纤维上的TRPV1表达上调。因此，他们认为这可能是UACS/PNDS的咳嗽病因。
然而，鼻或副鼻窦的黏液分泌物向后运送至咽喉是一种正常的生理过程，正常人每日有20~40 mL分泌物进入咽部，大部分随吞咽动作进入食管或经咽部咯出，并不引起咳嗽。Bardin等[19]在鼻窦炎患者上颌窦置入放射性核素，观察24 h，发现肺内并无放射性核素沉积，主要进入胃肠道。整个过程包括了睡眠时间，即理论上最容易发生误吸的时机，仍未在肺内发现放射性核素，从而证实了鼻窦分泌物大多并不进入气道。一项大样本问卷调查结果显示，慢性鼻窦炎或鼻息肉患者鼻后滴漏和咳嗽的发生率分别为60%和71%，除哮喘外则分别为51%和65%。其中，单纯慢性干咳不伴有鼻后滴流及哮喘者达18%[2]。O′Hara等[20]对108例有鼻后滴流表现的鼻炎/鼻窦炎患者随访，仅21%有咳嗽，除支气管扩张症、哮喘、结节病等其他疾病引起咳嗽外，单纯因鼻后滴流引起咳嗽的仅占8%。由此可见，有鼻后滴流表现的患者中咳嗽并不多见，两者的关系也并不平行。因此，越来越多的学者对该机制提出质疑。鉴于目前尚不能确认鼻后滴流与咳嗽的关系，故2006年ACCP用UACS取代了PNDS[1]。
2.下呼吸道炎症学说：近年研究显示下气道炎症是慢性咳嗽的共同特征，多种炎症介质，如组胺、前列腺素(prostaglantine 2, PGE2)等可刺激下呼吸道局部的神经末梢导致咳嗽敏感性增强[21-22]。大量研究显示与咳嗽变异性哮喘和嗜酸粒细胞性支气管炎不同，非哮喘性慢性咳嗽患者的气道炎症与以肥大细胞、中性粒细胞、淋巴细胞浸润为主[23-28]。Niimi等[29-30]发现包括UACS在内的非哮喘慢性咳嗽患者存在气道黏膜的基膜下层增厚、血管密度、内径增加、杯状细胞增生等气道重塑的表现，与哮喘性咳嗽患者气道黏膜以嗜酸性粒细胞或中性粒细胞浸润为主不同，其黏膜下层以肥大细胞浸润为主的炎症反应。他们认为这种结构变化和重塑现象可能是长期气道炎症所致。我科以往的研究发现：UACS患者与无咳嗽的鼻炎/鼻窦炎患者及正常人群比较，其诱导痰中细胞总数高于正常对照组，上清液中组胺、PGE2明显高于无咳嗽鼻炎/鼻窦炎组及正常对照组。故我们提出气道炎症可能是UACS患者咳嗽敏感性增高，产生咳嗽的原因。而气道炎症可能与肥大细胞的激活有关[22]。马洪明等[31-33]发现UACS患者的诱导痰上清液中神经源性炎症介质SP(P物质)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)明显升高，两者均是神经元释放的炎症介质，由此他们提出UACS可能是由于鼻部受炎症激发后，由于某种神经反射使下气道神经元释放神经源性炎症因子，从而刺激咳嗽感受器产生咳嗽[31]。尽管部分研究已经发现鼻炎患者鼻部黏膜的神经元表达上调，可能产生大量神经源性炎症，而下呼吸道是否存在同样的表现则需进一步研究证实。
下气道炎症的可能原因：①鼻后滴流：如前所述，鼻后滴流是一种生理表现，大多数分泌物并不进入下呼吸道。但是对于老年人或脑梗死患者而言，局部吞咽反射功能减退，此类患者容易患吸入性肺炎，故在早期由误吸产生气道炎症，导致咳嗽敏感性增高的可能性不能完全排除。②自身机械刺激：剧烈咳嗽时产生的呼出气流速高达280 m/s, 胸腔内压高达300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。部分学者认为作为反复的机械物理刺激, 咳嗽本身可损伤气道黏膜, 引起或加重气道炎症；也可促使气道上皮细胞产生各种生长因子，如转化生长因子(TGF)β2、上皮生长因子样生长因子等[34]。而神经生长因子(NGF)等，而后者与TRPV1的表达上调相关，从而造成咳嗽敏感性增高[29]。Hara等[35]用快速负压导致气道塌陷来模拟咳嗽造成的机械刺激，气道内中性粒细胞和咳嗽敏感性均上升，该实验直接证实了咳嗽作为一种机械刺激可引起中性粒细胞性气道炎症。我科及马洪明等[22, 31]的研究均发现无咳嗽的鼻炎/鼻窦炎患者的下呼吸道也存在慢性炎症，程度较UACS轻微。故机械物理刺激仅能部分解释UACS患者下呼吸道炎症。③气道炎症可能是全身炎症反应的局部表现。众所周知，部分鼻炎患者尤其是变应性鼻炎存在血清总IgE升高、过敏原皮试阳性、血或痰嗜酸粒细胞增多等表现，可能与遗传因素相关[36]。故此类患者气道炎症可能是全身炎症反应的局部表现。
3.神经高敏感性学说
(1) 鼻部神经活化与咳嗽高敏感性：Pecova等[37-38]研究发现无咳嗽的过敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性高于正常人群，且在花粉过敏季节，其咳嗽敏感性比非花粉过敏季节高。咳嗽敏感性高的人更容易受内外环境因素的激发而导致咳嗽，或使咳嗽强度增加，因而提示过敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性增高可能是引起此类患者咳嗽的机制之一。组胺是鼻炎的主要炎症介质，可直接刺激感觉神经；而辣椒素则通过神经末梢的TRPV1结合，使局部神经激活[39]。研究显示鼻部吸入组胺或辣椒素虽不能直接引起正常人、过敏性鼻炎患者咳嗽，但能使咳嗽敏感性增加[40-42]。用组胺或辣椒素激发鼻部感觉神经，然后经口雾化吸入一定浓度的辣椒素刺激咳嗽产生，无论对于正常人群、过敏性鼻炎患者或豚鼠模型，鼻部激发组的咳嗽次数比对照组增加60%~100%，鼻部黏膜炎症程度与鼻炎引起的咳嗽呈正相关[39, 43-45]。上述研究结果证实活化鼻部神经可能是导致咳嗽敏感性增加的原因。鼻部神经活化后，炎症反应加重使鼻部症状同时加剧，可能因鼻部分泌物增加而导致鼻后滴流加剧，使咳嗽次数增加。在上述研究中，患者经鼻部激发后用鼻夹夹住鼻部经口呼吸，以减少鼻后滴流；相同病例再次经鼻部激发后，加强鼻部呼吸以增加鼻后滴流，比较两者的咳嗽敏感性无明显差异。故因鼻后滴流使咳嗽增加的作用极小。
然而鼻部神经活化引起咳嗽敏感性增高的机制并不明确。鼻部黏膜接受外界刺激，产生各种炎症因子(如组胺等)，局部产生炎症反应刺激鼻部感觉神经，即三叉神经的鼻睫支，该分支将信号传导至中枢，即脊束核；而迷走神经投射至中枢的部位在孤束核(nucleus of solitary tract, NTS)。两者之间是否存在交叉呢？Plevkova等[46-48]用辣椒素刺激豚鼠的鼻部黏膜，结果发现豚鼠脑干中NTS及三叉神经中枢的c-fos表达明显高于对照组，后者是一种表达于神经元产生动作电位时的蛋白，因此是间接的神经细胞活化指标。因而该研究表明，在上气道疾病中，通过刺激鼻部神经，中枢各部分可相互作用从而影响咳嗽的产生。因此我们推测：鼻部黏膜受外界刺激产生炎症反应，后者通过局部三叉神经传入脊束核，同时部分传入NTS，或者通过脊束核神经元放电活化NTS，后者又将信号传导至下气道黏膜的迷走神经产生神经源性炎症，造成咳嗽敏感性增高。
上述研究主要针对过敏性鼻炎患者，对于鼻窦炎等患者的研究甚少，如前所述，日本的咳嗽指南中[17]，SBS患者的咳嗽敏感性不高，此类患者鼻腔和下呼吸道分泌物中中性粒细胞增多。但是缺乏临床研究支持。多数咳嗽敏感性研究采用的是Fujimura教授建立的方法，应用辣椒素溶液测定C纤维上的TRPV1的反应，而该溶液对气道内另一咳嗽感受器Aδ纤维并无作用，后者主要对机械刺激敏感。SBS患者Aδ纤维敏感性可能较高从而介导此类患者的咳嗽？抑或是此类患者气道分泌物较多，阻碍了辣椒素溶液与C纤维上的TRPV1相结合，均需进一步研究明确。
(2) 神经高敏感性：早在20世纪90年代Bucca等[49]就提出了喉部高反应性的概念(larynx hyperresponsiveness, LHR)，是一种人体保护性反射——喉部化学反射，以防止液体物质误入呼吸道，这种反射末梢神经可能是C纤维和Aδ纤维，接受刺激后导致声带内收和呼吸暂停，正常成年人可产生咳嗽，即诊断为LHR，Bucca教授称之为易激惹的喉(irritable larynx)。吸入组胺后最大吸气中期流速下降25%即为阳性。在最近的研究中他们发现UACS患者的LHR阳性率高于哮喘等不咳嗽患者，达到76%，表明此类患者咽喉部敏感性增高，受各类刺激后易产生咳嗽[50]。
近期Morice教授提出“咳嗽高敏感性综合征(cough hypersensitive syndrome，CHS)”的概念，他认为慢性咳嗽患者多数可纳入此综合征。CHS可分为几个表型：以鼻部症状为主型，如UACS；Th2细胞主导型，咳嗽变异性哮喘、非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎；以反酸烧心为主要表现的胃食管反流性咳嗽[51]。这也符合Millqvist等[52-53]所提出的慢性咳嗽患者的即神经高反应性状态(sensory hyperreactivity，SHR)，他提出咳嗽敏感性增高是SHR表现之一，慢性咳嗽患者存在“呼吸道痛觉过敏”现象，即感觉神经敏感性过高导致即使极小的刺激都可造成咳嗽发生，属于一种感觉神经病变。研究表明SHR或咳嗽敏感性增高的病理改变为感觉神经的TRPV1表达上调，而TRPV1拮抗剂对改善SHR有效[54-56]。至于UACS患者产生咳嗽是由于上呼吸道感觉神经高敏状态为主，抑或下呼吸道感觉神经高敏状态为主，还是两者兼而有之则需进一步深入研究。
三 治疗
各国家对UACS的治疗总体一致，推荐抗组胺药物治疗，具体策略无明显差异(表 1)。
表1
各国家或地区指南对UACS的治疗
ACCP指出：无嗜睡作用的抗组胺药物联合减充血剂对于变应性鼻炎引起的咳嗽疗效佳；而有嗜睡作用的第一代抗组胺药物因其具有抗胆碱能作用对非变应性鼻炎的疗效更佳；慢性鼻窦炎引起的咳嗽推荐3周以上有效抗感染治疗(主要针对流感嗜血杆菌、口腔厌氧菌和肺炎链球菌)，口服第一代抗组胺药物联合减充血剂3周以上，同时应用鼻部减充血剂5 d，显效后继之以鼻部激素治疗3个月[1]。
英国及部分欧洲国家没有第一代抗组胺药物，而第二代抗组胺药物在各临床研究中的疗效差异较大，故对此类药物未提出建议，仅推荐鼻部激素治疗[15]。欧洲指南中指出鼻炎引起的咳嗽可应用第一代抗组胺药物联合减充血剂治疗[6]。
澳洲指南认为过敏性鼻炎应用鼻部激素为主，可以联合抗组胺药物；对慢性鼻窦炎则鼻腔局部激素至少1个月，脓性鼻窦炎联合口服抗生素3周至3个月，有鼻息肉则需考虑短程的泼尼松治疗[5]。
日本与上述各国指南差异较大。副鼻窦支气管综合征而言，需应用小剂量14环大环内酯类药物或加用祛痰剂2~12周有效，疗效不佳者可联合应用小剂量的氟喹诺酮类药物。UACS可应用抗组胺药物治疗[17]。
我国指南建议：变应性鼻炎引起咳嗽的患者首选鼻部吸入激素和口服抗组胺药治疗。非变应性鼻炎首选第一代抗组胺剂和减充血剂。慢性鼻窦炎则需要长期低剂量大环内酯类抗生素治疗，疗程3个月以上；同时联合鼻吸入糖皮质激素，减充血剂可减轻鼻黏膜充血水肿而有利于分泌物引流，鼻喷剂疗程一般＜1周。内科治疗效果不佳时，必要时可经鼻内镜手术治疗[3]。
四 展望
综上所述，UACS/PNDS是一类临床综合征，包括多种病因在内，治疗也有一定困难，部分患者存在病情反复的问题。当前的治疗手段有限，需进一步明确病因，寻找有效的治疗方法。最近有研究显示，钠离子通道的高表达可能与此类患者的咳嗽敏感性增高相关，因此进一步研究是否可通过调节钠通道来调整咳嗽敏感性，从而改善此类患者的症状可作为一个新的研究方向[57-58]。
