引用本文： 李怡, 陈其章, 陈小军, 马慧, 王嘉褀, 张晓军, 魏玲. 老年稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6、TNF-α、CRP的检测及与其肺功能的相关性研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2014, 13(5): 449-452. doi: 10.7507/1671-6205.2014111 复制
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种持续气流受限为特征的常见呼吸系统疾病[1]。疾病缓慢发展，肺功能逐渐下降, 患者的劳动能力和生活质量受到严重影响[2]。慢性气道炎症及进行性发展的气流阻塞是慢阻肺的两个重要特点[3]，反复的气道炎症是造成慢阻肺患者气道重构及肺功能渐进性下降的原因[4]。本研究主要通过检测肺功能Ⅱ级及以上稳定期老年慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平变化，探讨其在老年稳定期慢阻肺患者中的临床意义。
对象与方法
一 对象
选择2012年11月至2014年3月甘肃省人民医院就诊的门诊或住院的肺功能Ⅱ级及以上稳定期慢阻肺患者60例，男35例、女25例，平均年龄(68±6)岁，近2周内无发热，咳嗽性质无变化，痰量无增多。诊断符合中华医学会制定的2013年修订版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中慢阻肺诊断标准[1]及根据2007年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)对慢阻肺患者进行肺功能分级[5]。在本研究中将慢阻肺组分为3组，即Ⅱ级慢阻肺组21例(男12例、女9例)、Ⅲ级慢阻肺组24例(男14例、女10例)、Ⅳ级慢阻肺组15例(男9例、女6例)。入选者排除肝肾功能不全，合并恶性肿瘤、代谢和内分泌疾病、严重消化系统疾病等。对照组选自同一时间段到本院体检中心体检的健康体检者35例，其中男21例，女14例，平均年龄(66±5)岁，肺功能检查结果正常。本研究经医院医学伦理委员会同意并与所有入选者签定知情同意书。两组研究对象在年龄、身高及体重方面差别无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。
二 方法
1.观察指标：慢阻肺组于就诊或入院当日空腹采集静脉血标本(健康对照组于体检当日抽血)，2000 r／min离心15 min，分离血清，用于检测血清白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反
应蛋白(CRP)。购买TNF-α的ELISA试剂盒检测TNF-α，IL-6、CRP均由我院生化室检测。采用电发光免疫分析法检测血清IL-6，免疫比浊法检测CRP。
2.肺功能测定：慢阻肺组与健康对照组于就诊或入院当日采用德国耶格公司Care Fusion肺功能仪进行肺功能检查，由具备合格资质的肺功能技师按照肺功能检测操作指南进行肺功能检测，并进行支气管舒张试验。记录第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)，FEV1占预计值百分比(FEV1 % pred)。
三 统计学处理
采用SPSS 17.0统计学软件，计量资料采用
结果
一、 慢阻肺组与健康对照组患者一般情况及IL-6、TNF-α、CRP水平比较
慢阻肺组患者的年龄为(68±6)岁，健康对照组为(66±5)岁，差异无统计学意义(P > 0.05)。慢阻肺组IL-6、TNF-α、CRP水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01)。结果见表 1。
表1
慢阻肺组与健康对照组患者一般情况及IL-6、TNF-α、CRP水平比较(二 不同慢阻肺分级患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及肺功能比较
在慢阻肺Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级患者中，血清IL-6、TNF-α、CRP水平逐渐升高(P < 0.01)，肺功能FEV1%pred、FEV1/FVC逐渐降低(P < 0.01)。结果见表 2。
表2
不同慢阻肺分级患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及肺功能比较(三 慢阻肺组患者血清IL-6、TNF-α、CRP和肺功能的相关性分析
血清中IL-6、TNF-α、CRP水平与患者肺功能具有相关性。老年稳定期慢阻肺组血清IL-6、TNF-α、CRP与肺功能指标中的FEV1%pred，FEV1/FVC均呈负相关(P < 0.05)。结果见表 3。
表3
慢阻肺组患者血清IL-6、TNF-α、CRP和肺功能指标的相关性分析
讨论
慢阻肺是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征的疾病[1]。其确切发病机制尚不明确，但慢性炎症被认为在慢阻肺的发生发展中起着关键的作用。随着炎性细胞释放的多种细胞因子和炎症介质，及两者共同构成炎症细胞和炎症介质复杂网络，引起小气道损伤和肺泡组织结构的破坏，肺功能进行性下降，逐渐出现低氧血症和/或高碳酸血症。
IL-6最初由Weissenbach等[6]在1980年发现，分子量为21~26 kDa，由184个氨基酸残基组成的糖蛋白，具有多种生物活性的细胞因子。TNF-α由活化的巨噬细胞、单核细胞以及T细胞产生，能激活中性粒细胞、刺激IL-8释放等致炎作用[7]。IL-6、TNF参与慢阻肺的气道炎症及全身炎症反应[8-9]。IL-6能促进中性粒细胞的氧化反应, 延缓中性粒细胞的凋亡, 使慢性炎症持续存在[10], 进一步导致慢阻肺的发生及发展。国内研究发现，稳定期慢阻肺患者血液中IL-6增高，在一定程度上反映慢阻肺患者的全身炎症程度，且与FEV1负相关，可作为预测稳定期慢阻肺患者病情及预后的有效指标[11]。TNF-α能够使组织纤维化, 激活炎症细胞释放炎症因子, 释放更多氧自由基和氮基团, 从而导致慢阻肺发生[12]。此外, TNF-α能增加IL-8水平, 而IL-8水平升高后能激活、趋化中性粒细胞释放大量蛋白水解酶, 释放活性氧自由基、脂类介质等, 加重肺损伤、肺气肿的进展[13]。CRP是另一个与慢阻肺密切相关的细胞因子，由肝细胞合成、分泌的急性时相反应蛋白，在正常人血清含量极低，当机体发生炎症、手术及损伤时血清浓度迅速升高。国外研究发现慢阻肺急性加重患者气道炎症越重，CRP升高越明显，证实CRP与患者炎症的严重程度呈正相关[14]。
本研究结果显示，老年稳定期慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平明显高于健康对照组，提示慢阻肺稳定期存在慢性炎症反应。随着慢阻肺患者肺功能进行性减退，血氧饱和度下降，血液IL-6、TNF-α、CRP水平明显增高(P < 0.01)，表明细胞因子持续引起组织损伤，这可能是慢阻肺病情进行性发展的重要原因，最终导致患者出现缺氧和/或高碳酸血症。在长期慢性缺氧基础上，全身炎症反应增加，促使炎症介质如IL-6、TNF-α等释放，并影响全身广泛的骨骼肌功能及营养状况等，有引起各种并发症的可能，还需进一步研究证实。在本研究中引起老年稳定期中重度慢阻肺患者IL-6、TNF-α、CRP水平升高及与其肺功能的关系，考虑与以下因素有关：①慢阻肺是一种慢性持续性炎症[15]，故在稳定期患者IL-6、TNF-α、CRP水平会升高；②血液中增高的IL-6、TNF-α等能增加胶原蛋白凝聚，抑制细胞外基质的分解、刺激成纤维细胞的增殖等，从而引起慢阻肺气道纤维结缔组织形成和平滑肌增生，参与慢阻肺气道重构[16]；③Joppa等[17]研究发现，增高的IL-6可导致内皮血管损伤，并抑制内皮修复，使炎症持续存在，引起小气道和肺泡组织结构和功能的改变，最终导致肺损伤；④Attaran，Moermans等[18-19]发现，慢阻肺患者血液中IL-6、TNF-α水平反映病情的严重程度，与肺功能气流受限指标FEV1%负相关；⑤CRP、IL-6激活凝血系统，抑制纤溶系统，促进血管内皮细胞释放血小板活化因子，促进微血栓形成，使肺内气体交换障碍，出现低氧血症。
综上所述，老年稳定期慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平明显高于健康对照组，提示慢阻肺稳定期存在持续性炎症反应。随着慢阻肺患者肺功能进行性减退，血液IL-6、TNF-α、CRP水平明显增高，表明上述细胞因子增高可能是慢阻肺患者肺功能下降的重要原因。同时也为临床慢阻肺稳定期继续抗炎治疗提供了理论依据。另外，增高的炎性因子能够增加慢阻肺患者的死亡风险[20]，有助于加深对慢阻肺的本质及其带来的危害的认识。通过监测体内的炎性因子水平有助于筛选高危人群，改善危险分层，及时采取相应的干预措施来改善预后。
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种持续气流受限为特征的常见呼吸系统疾病[1]。疾病缓慢发展，肺功能逐渐下降, 患者的劳动能力和生活质量受到严重影响[2]。慢性气道炎症及进行性发展的气流阻塞是慢阻肺的两个重要特点[3]，反复的气道炎症是造成慢阻肺患者气道重构及肺功能渐进性下降的原因[4]。本研究主要通过检测肺功能Ⅱ级及以上稳定期老年慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平变化，探讨其在老年稳定期慢阻肺患者中的临床意义。
对象与方法
一 对象
选择2012年11月至2014年3月甘肃省人民医院就诊的门诊或住院的肺功能Ⅱ级及以上稳定期慢阻肺患者60例，男35例、女25例，平均年龄(68±6)岁，近2周内无发热，咳嗽性质无变化，痰量无增多。诊断符合中华医学会制定的2013年修订版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中慢阻肺诊断标准[1]及根据2007年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)对慢阻肺患者进行肺功能分级[5]。在本研究中将慢阻肺组分为3组，即Ⅱ级慢阻肺组21例(男12例、女9例)、Ⅲ级慢阻肺组24例(男14例、女10例)、Ⅳ级慢阻肺组15例(男9例、女6例)。入选者排除肝肾功能不全，合并恶性肿瘤、代谢和内分泌疾病、严重消化系统疾病等。对照组选自同一时间段到本院体检中心体检的健康体检者35例，其中男21例，女14例，平均年龄(66±5)岁，肺功能检查结果正常。本研究经医院医学伦理委员会同意并与所有入选者签定知情同意书。两组研究对象在年龄、身高及体重方面差别无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。
二 方法
1.观察指标：慢阻肺组于就诊或入院当日空腹采集静脉血标本(健康对照组于体检当日抽血)，2000 r／min离心15 min，分离血清，用于检测血清白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反
应蛋白(CRP)。购买TNF-α的ELISA试剂盒检测TNF-α，IL-6、CRP均由我院生化室检测。采用电发光免疫分析法检测血清IL-6，免疫比浊法检测CRP。
2.肺功能测定：慢阻肺组与健康对照组于就诊或入院当日采用德国耶格公司Care Fusion肺功能仪进行肺功能检查，由具备合格资质的肺功能技师按照肺功能检测操作指南进行肺功能检测，并进行支气管舒张试验。记录第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)，FEV1占预计值百分比(FEV1 % pred)。
三 统计学处理
采用SPSS 17.0统计学软件，计量资料采用
结果
一、 慢阻肺组与健康对照组患者一般情况及IL-6、TNF-α、CRP水平比较
慢阻肺组患者的年龄为(68±6)岁，健康对照组为(66±5)岁，差异无统计学意义(P > 0.05)。慢阻肺组IL-6、TNF-α、CRP水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01)。结果见表 1。
表1
慢阻肺组与健康对照组患者一般情况及IL-6、TNF-α、CRP水平比较(二 不同慢阻肺分级患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及肺功能比较
在慢阻肺Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级患者中，血清IL-6、TNF-α、CRP水平逐渐升高(P < 0.01)，肺功能FEV1%pred、FEV1/FVC逐渐降低(P < 0.01)。结果见表 2。
表2
不同慢阻肺分级患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及肺功能比较(三 慢阻肺组患者血清IL-6、TNF-α、CRP和肺功能的相关性分析
血清中IL-6、TNF-α、CRP水平与患者肺功能具有相关性。老年稳定期慢阻肺组血清IL-6、TNF-α、CRP与肺功能指标中的FEV1%pred，FEV1/FVC均呈负相关(P < 0.05)。结果见表 3。
表3
慢阻肺组患者血清IL-6、TNF-α、CRP和肺功能指标的相关性分析
讨论
慢阻肺是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征的疾病[1]。其确切发病机制尚不明确，但慢性炎症被认为在慢阻肺的发生发展中起着关键的作用。随着炎性细胞释放的多种细胞因子和炎症介质，及两者共同构成炎症细胞和炎症介质复杂网络，引起小气道损伤和肺泡组织结构的破坏，肺功能进行性下降，逐渐出现低氧血症和/或高碳酸血症。
IL-6最初由Weissenbach等[6]在1980年发现，分子量为21~26 kDa，由184个氨基酸残基组成的糖蛋白，具有多种生物活性的细胞因子。TNF-α由活化的巨噬细胞、单核细胞以及T细胞产生，能激活中性粒细胞、刺激IL-8释放等致炎作用[7]。IL-6、TNF参与慢阻肺的气道炎症及全身炎症反应[8-9]。IL-6能促进中性粒细胞的氧化反应, 延缓中性粒细胞的凋亡, 使慢性炎症持续存在[10], 进一步导致慢阻肺的发生及发展。国内研究发现，稳定期慢阻肺患者血液中IL-6增高，在一定程度上反映慢阻肺患者的全身炎症程度，且与FEV1负相关，可作为预测稳定期慢阻肺患者病情及预后的有效指标[11]。TNF-α能够使组织纤维化, 激活炎症细胞释放炎症因子, 释放更多氧自由基和氮基团, 从而导致慢阻肺发生[12]。此外, TNF-α能增加IL-8水平, 而IL-8水平升高后能激活、趋化中性粒细胞释放大量蛋白水解酶, 释放活性氧自由基、脂类介质等, 加重肺损伤、肺气肿的进展[13]。CRP是另一个与慢阻肺密切相关的细胞因子，由肝细胞合成、分泌的急性时相反应蛋白，在正常人血清含量极低，当机体发生炎症、手术及损伤时血清浓度迅速升高。国外研究发现慢阻肺急性加重患者气道炎症越重，CRP升高越明显，证实CRP与患者炎症的严重程度呈正相关[14]。
本研究结果显示，老年稳定期慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平明显高于健康对照组，提示慢阻肺稳定期存在慢性炎症反应。随着慢阻肺患者肺功能进行性减退，血氧饱和度下降，血液IL-6、TNF-α、CRP水平明显增高(P < 0.01)，表明细胞因子持续引起组织损伤，这可能是慢阻肺病情进行性发展的重要原因，最终导致患者出现缺氧和/或高碳酸血症。在长期慢性缺氧基础上，全身炎症反应增加，促使炎症介质如IL-6、TNF-α等释放，并影响全身广泛的骨骼肌功能及营养状况等，有引起各种并发症的可能，还需进一步研究证实。在本研究中引起老年稳定期中重度慢阻肺患者IL-6、TNF-α、CRP水平升高及与其肺功能的关系，考虑与以下因素有关：①慢阻肺是一种慢性持续性炎症[15]，故在稳定期患者IL-6、TNF-α、CRP水平会升高；②血液中增高的IL-6、TNF-α等能增加胶原蛋白凝聚，抑制细胞外基质的分解、刺激成纤维细胞的增殖等，从而引起慢阻肺气道纤维结缔组织形成和平滑肌增生，参与慢阻肺气道重构[16]；③Joppa等[17]研究发现，增高的IL-6可导致内皮血管损伤，并抑制内皮修复，使炎症持续存在，引起小气道和肺泡组织结构和功能的改变，最终导致肺损伤；④Attaran，Moermans等[18-19]发现，慢阻肺患者血液中IL-6、TNF-α水平反映病情的严重程度，与肺功能气流受限指标FEV1%负相关；⑤CRP、IL-6激活凝血系统，抑制纤溶系统，促进血管内皮细胞释放血小板活化因子，促进微血栓形成，使肺内气体交换障碍，出现低氧血症。
综上所述，老年稳定期慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平明显高于健康对照组，提示慢阻肺稳定期存在持续性炎症反应。随着慢阻肺患者肺功能进行性减退，血液IL-6、TNF-α、CRP水平明显增高，表明上述细胞因子增高可能是慢阻肺患者肺功能下降的重要原因。同时也为临床慢阻肺稳定期继续抗炎治疗提供了理论依据。另外，增高的炎性因子能够增加慢阻肺患者的死亡风险[20]，有助于加深对慢阻肺的本质及其带来的危害的认识。通过监测体内的炎性因子水平有助于筛选高危人群，改善危险分层，及时采取相应的干预措施来改善预后。
