引用本文： 周秀芳, 刘梦, 胡克. 长疗程糖皮质激素治疗与急性呼吸窘迫综合征. 中国呼吸与危重监护杂志, 2014, 13(1): 101-104. doi: 10.7507/1671-6205.2014026 复制
尽管进行了广泛研究，但急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病率、病死率以及医疗费用仍居高不下，依然是重症医学所面临的常见难点。药物治疗方面，目前仅有糖皮质激素被证实可以降低ARDS的病死率(除外病因治疗)[1]。近年研究表明，对于ARDS应较长时间地使用糖皮质激素。本文就糖皮质激素在ARDS作用的相关研究进展作一综述。
一 糖皮质激素活性不足是进展期ARDS的特征
动物实验及临床研究均表明，难于控制的ARDS与持续存在的全身炎症反应之间有着强烈的因果关系[1]。虽然进展期ARDS患者血液中皮质醇水平升高，但无论是体循环还是支气管肺泡灌洗液(BALF)中的炎症介质、纤维化标志物以及肺泡毛细血管膜渗透性均显著升高，提示这些患者仍存在糖皮质激素与糖皮质激素受体(GC-GR)介导的炎症转录因子核因子κB(NF-κB)的负性调节不足，这种状况被称为危重病相关性皮质醇不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)[2]。活性不断增加的NF-κB可导致肺组织进行性损伤、血管内外凝血及间质细胞增殖，而受损的肺组织发生不适当修复，并最终引起肺纤维化和呼吸衰竭[2]。当给予外源性糖皮质激素后，活化的GC-GR不仅能下调全身炎症反应，还明显增强恢复组织稳态的能力。一项随机对照研究表明，延长甲基泼尼松龙的疗程可改善CIRCI，增加GC-GRα活性，减少炎症介质NF-κB DNA的结合与转录，降低血浆及BALF中促炎介质、趋化因子、粘附分子、纤维化标志物的水平[3]。
二 ARDS需要进行长疗程糖皮质激素治疗
通过对ARDS患者血浆及BALF中炎性细胞因子水平动态性监测发现，患者的炎症范围远超出呼吸衰竭的消退[2]。随机对照[4]及非对照研究[5]均表明，虽然较长时间(＞10 d)使用甲基泼尼松龙，但肺部及全身性炎症反应仍持续至少14 d。两项有关重症社区获得性肺炎(CAP)合并ARDS的研究发现，在脓毒症得到临床控制后的3周，体循环中炎性细胞因子仍处于高水平[6-7]。提示ARDS或肺性脓毒症患者的免疫功能失调持续时间更长，甚至可持续到临床康复之后，因此可能需要更长时间的糖皮质激素治疗[1]。
长时间使用糖皮质激素可下调GC-GR水平并抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)，而过早停用激素则会影响全身炎症反应。动物实验及临床研究结果均显示，在急性呼吸衰竭好转(拔管)后继续使用糖皮质激素具有重要意义[8]。来自ARDS Network的研究发现，如果在拔管后的12~36 h内停用甲基泼尼松龙，则更有可能恶化氧合水平，增加再插管率和病死率[8-9]；而如果将糖皮质激素的使用持续到拔管后的18 d，则可持续降低炎症水平[3, 10]。长疗程糖皮质激素治疗不仅不会增加ARDS的复发，而且对全身性及肺部炎症的改善程度优于ARDS研究中的任何其他干预手段[11]。
45%的患者在短期使用糖皮质激素治疗后可抑制肾上腺对促肾上腺糖皮质激素的反应能力，且这种抑制作用可持续10~14 d[12]。HYPOLYTE研究[13]对接受氢化可的松治疗的患者在治疗前及治疗7 d后进行促肾上腺皮质激素刺激试验，与安慰剂组相比，接受氢化可的松治疗的CIRCI患者的刺激试验有着明显的钝化。这些研究强力证明短期使用糖皮质激素可抑制HPA轴，而突然、过早停用可能会引起不适当的激素活性以及症状反跳[1]。基于此，以往“认为如果使用3 d无效就应停药”的观点与现在的研究结果并不相符，而且具有潜在危害性。
ARDS需要长疗程糖皮质激素治疗得到了相关动物实验及临床研究的支持。
1．动物实验：动物模型研究显示，在损伤同时或损伤之前给予糖皮质激素可以减少急性肺损伤(ALI)发生率和病死率。对动物呼吸道用肠道病毒进行感染，感染5 d后每日给予甲基泼尼松龙(10 mg/kg)直到病程结束，并不能减轻炎性细胞浸润、细胞因子/趋化因子表达以及肺纤维化病变的发生[14]。
长期使用糖皮质激素能减轻实验性ALI的肺水肿以及肺胶原蛋白的形成[15]，而过早地骤停则不会产生这种作用。如果仅在ALI发生后最初6 d内使用激素，则在停用激素后反可增加胶原聚集，而继续使用到第12 d则可减轻胶原聚集[16]。不过也有与之相反的结果，Silva等[17]报道，早期、短程、低剂量甲基泼尼松龙在诱导ALI肺实质修复方面的作用与长期疗法的效果相同。出现这些互相矛盾的结果可能与实验性ALI模型、肺损伤强度、使用类固醇的类型及方法有关。引起ALI/ARDS的原因很多，由于最初损伤以及基本状况的差异，这两者可能激活不同的炎症反应机制。
2．临床研究：一些前瞻性、病例对照研究评价了早期应用糖皮质激素对有ARDS风险患者全身炎症反应的作用。在肺切除手术时，如果在刚要结扎肺动脉之前静脉给予250 mg甲基泼尼松龙，可减少术后ARDS的发生率，缩短住院时间[18]。早期应用氢化可的松来治疗重症CAP，可阻止其进展为脓毒性休克及ARDS[19]。对早期ARDS患者，长疗程甲基泼尼松龙治疗可阻止病情进展为需要机械通气的呼吸衰竭以及难于控制的ARDS[10]。这些结果与以往所报道的短疗程(24~48 h)、大剂量糖皮质激素试验的结果完全相反。 5项随机对照性研究及3项队列研究评价了长疗程糖皮质激素对早期(14 d前)ALI/ARDS以及晚期ARDS的治疗效果[3, 10]，并有2项Meta分析对此进行了评价[8, 20]。这些研究均一致性认为激素治疗可减轻全身炎症反应，显著改善PaO2/FiO2，降低多器官功能障碍评分，缩短机械通气时间以及入住ICU时间。这些一致性、可重复的结果提示，长疗程激素治疗所带来的益处明显超过不良反应，并为长疗程治疗的持续性抗炎作用能加速ARDS消退、缩短机械通气时间提供了有力证据。
4项随机对照性研究提供了机械通气的Kaplan-Meier曲线，均显示在激素治疗后5~7 d内拔管的几率超过对照组2倍以上[3, 9-10, 19]。ARDS Network研究[9]发现，治疗组机械通气时间减少了9.5 d，且更多的患者在脱机后即可出院。随机对照研究结果显示，不需要机械通气的时间以及不需入住ICU的时间显著增加，且这一数值是有关低潮气量通气策略研究或保守性液体管理研究中的3倍[21]。
在ARDS第14 d前使用糖皮质激素可显著减少死亡风险。有关的专家共识[22]推荐对于重症ARDS(PEEP为10 cm H2O时PaO2/FiO2＜200 mm Hg)(1 cm H2O=0.098 kPa，1 mm Hg=0.133 kPa)应早期开始长疗程糖皮质激素治疗，对于不易控制且生存利益评分为差(2B级)的ARDS患者应在第14 d之前开始治疗。ARDS Network研究[9]发现，如果在ARDS 14 d以后再开始使用激素，可增加患者的病死率。
三 长疗程使用糖皮质激素的潜在并发症及预防措施
糖皮质激素的不良反应与治疗疗程有着密切关系。在ARDS治疗中，优化糖皮质激素治疗受三方面因素的影响[1]：(1)疾病过程中全身性炎症反应和CIRCI的实际持续时间；(2)HPA轴的恢复时间；(3)治疗的累积风险及预防措施的实施。
以往认为使用糖皮质激素治疗后可增加感染发生的几率，并导致肌萎缩，因而对激素的使用持慎重态度，尤其是长疗程激素治疗。大量研究表明这些并发症也与ARDS全身炎症反应有关，而激素治疗可下调全身炎症反应，从理论上讲激素治疗可阻止或部分抵消糖皮质激素治疗所带来的并发症[1]。有趣的问题是，长疗程糖皮质激素治疗后并发症的发生情况如何？
1．是否增加感染的风险：与早年的短程(24~48 h)、大剂量糖皮质激素(甲基泼尼松龙，最高剂量达120 mg·kg-1·d-1)的研究结论相反，近年有关“应激剂量(stress-dose)”糖皮质激素的研究[23]结果发现并不增加院内感染发生率。糖皮质激素对免疫功能的抑制具有明显的剂量依赖性。来自器官移植的经验已证明大剂量糖皮质激素可有效抑制T细胞介导的免疫反应，并能预防和治疗移植排斥反应。虽然应激剂量糖皮质激素可通过减少促炎介质的转录而下调(但不抑制)全身炎症反应，但仍保持固有的以及Th1免疫应答反应，并阻止过度的代偿性抗炎反应[24]。
多项研究表明长疗程使用中、小剂量糖皮质激素可下调威胁生命的全身炎症反应，提高机体固有的免疫功能[24]，而不利于细菌在细胞内、外生长。在应激剂量下，糖皮质激素可提高中性粒细胞活性[24]，增加树突状细胞的聚集，这与激素能保持单核细胞的功能、维持IL-12作用以及减轻过度炎性反应有关。ARDS Network研究[9]显示，糖皮质激素治疗可减少院内肺炎的发生。HYPOLYTE研究[13]也有着相同结果，在该项研究中，多发性创伤患者被随机分为氢化可的松组和安慰剂组，结果发现氢化可的松组医院获得性肺炎的发生率明显下降。
2．是否增加肌萎缩的风险：研究表明接受或不接受长疗程糖皮质激素治疗的患者肌萎缩的发生率相近[20]。另有两项研究显示，电生理学或临床证实的神经肌肉功能障碍与糖皮质激素治疗之间没有相关性[25-26]。考虑到神经肌肉功能障碍是延迟脱机的独立性指标，而有关ARDS的随机对照性研究[3, 9-10, 19]一致认为长疗程激素治疗可缩短机械通气时间(见前文)，所以认为糖皮质激素本身或糖皮质激素所致高血糖可导致神经肌肉功能障碍的理由并不充分。当然，值得注意的是，与单独使用时相比，糖皮质激素与神经肌肉阻滞剂联合使用可明显增加发生神经肌肉功能障碍的风险[27]。
诚然，长疗程使用糖皮质激素有着潜在的并发症风险，需要做好相应的预防措施，尽管中、小剂量长疗程糖皮质激素治疗并不明显增加感染及肌萎缩的风险。
1．加强对感染的监测：在使用糖皮质激素治疗的过程中，如果对患者所继发的院内感染不能做出及时的诊断，将严重影响预后。由于激素可以抑制发热反应，因此对合并感染的诊断存在一定困难。对感染的监测措施[1]：对已进行气管插管的患者，每5~7 d通过纤维支气管镜进行1次双侧支气管肺泡灌洗(BAL)；对未插管的患者需严密观察症状、体征，并进行相关的实验室检查，即使患者不发热，但如果有相应的症状、体征及实验室证据时，仍可对感染做出及时的诊断。与以往观点相反，应激剂量(stress-dose)的糖皮质激素实际上可以减少院内感染的发生[28]。
2．避免与神经肌肉阻滞剂联合使用，以减少肌萎缩风险：与单独使用时相比，糖皮质激素与神经肌肉阻滞剂联合使用能明显增加肌萎缩的风险[28]。因此，对正在使用糖皮质激素治疗的患者，特别是存在其他危险因素如脓毒症、使用氨基糖苷类抗生素时，强烈建议不要同时使用神经肌肉阻滞剂。
3．糖皮质激素治疗能影响血糖控制：血糖水平的变化是评估危重症患者预后的一个独立性指标。持续输注糖皮质激素能更好地控制血糖，减少血糖浓度的波动。与持续高血糖相比，血糖水平不断波动引起的氧化性损害更严重[29]。因此，在最初的快速静推之后，最好进行持续静脉输注。不过，持续输注糖皮质激素对HPA轴的抑制作用更强，需要更慢的减量速度。
4．尽力避免炎症复发：减量过快或过早停用糖皮质激素可引起炎症反弹、细胞因子对内毒素的过度应答以及病情恶化[1]。将肺泡巨噬细胞或动物短期暴露于地塞米松，炎性细胞因子对内毒素的反应明显增强[30-31]。同样，用氢化可的松预处理的正常机体在内毒素刺激后，TNF-α及IL-6的水平更高[32]。因此，在使用激素过程中应当缓慢减量(＞9~12 d)；并在减量过程中及减量后，严密监测C反应蛋白(CRP)及临床指标。如果患者病情恶化，应将剂量增加至起始剂量或重新开始治疗。
5．减少对皮质醇合成的抑制：由于糖皮质激素可以抑制内源性皮质醇合成，因此应当避免与全身麻醉剂依托咪酯同时使用，因为后者可以进一步抑制皮质醇的合成。
四 糖皮质激素治疗ARDS的推荐方案
早期重症ARDS以及难于控制的ARDS使用糖皮质激素的推荐方案见表 1[1]。对于早期重症ARDS，专家共识[22]以及随机对照性研究[10]均认为，在进行了预防干预的情况下，静脉滴注甲基泼尼松龙(1 mg·kg-1·d-1)并逐渐减量(超过4周)利大于弊。对于难于控制的ARDS，在ARDS第14 d前使用糖皮质激素治疗(甲基泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1)并持续到拔管后至少2周，对患者的治疗是有益的[3, 9]；如果在ARDS第14 d后才开始使用激素，到底是利还是弊尚无证据[8]。
表1
甲基泼尼松龙对早期ARDS以及难于控制ARDS的治疗方案
在治疗过程中，应每日监测肺损伤评分、多器官功能障碍评分以及CRP水平，以评估治疗效果。药物剂量以理想体重加以调整，并按最接近的10 mg向上舍入(如77 mg舍入80 mg)，将每日使用剂量加入到240 mL生理盐水中静脉滴注。在患者能够口服药物的5 d后，口服等剂量甲基泼尼松龙1次/d。拔管之后可用泼尼松替代甲基泼尼松龙。如果在第1~14 d拔管，则可直接进入第15 d药物疗法并按计划逐渐减量。当患者离开ICU但至少5 d内仍无法口服药物时，则按相应剂量分2次给药，每12 h静注1次，直至患者能口服时为止。
七 小结
综上所述，基于分子学机制以及生理学资料，可以认为炎症失调与ARDS进展之间有着强烈相关性。长疗程使用外源性糖皮质激素可以下调炎症反应，改善器官生理功能，加速ARDS消退。已有的有关长疗程糖皮质激素疗法的临床研究显示，该方法对临床预后包括脱机天数、入住ICU时间以及病死率方面都有积极作用。在使用糖皮质激素治疗时，要注意以下几个问题：(1)做好二级预防，以尽可能减少并发症；(2)对入住ICU的患者，应当持续静脉滴注糖皮质激素以最大程度地减少血糖的变化[33-34]；(3)避免与神经肌肉阻断剂[27](可增加肌萎缩的风险)及麻醉药依托咪酯[35](可抑制皮质醇合成)同时使用；(4)加强对感染的监测，以尽早诊断和治疗可能合并的院内感染，因糖皮质激素治疗可掩盖发热反应；(5)应有计划缓慢地(9~12 d内)减少糖皮质激素的剂量，以恢复GC-GR数量以及HPA轴功能，减少炎症复发的风险；(6)严密监测PaO2/FiO2及炎症标志物水平(血清CRP、PCT)，以评价糖皮质激素治疗后的效果。
尽管进行了广泛研究，但急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病率、病死率以及医疗费用仍居高不下，依然是重症医学所面临的常见难点。药物治疗方面，目前仅有糖皮质激素被证实可以降低ARDS的病死率(除外病因治疗)[1]。近年研究表明，对于ARDS应较长时间地使用糖皮质激素。本文就糖皮质激素在ARDS作用的相关研究进展作一综述。
一 糖皮质激素活性不足是进展期ARDS的特征
动物实验及临床研究均表明，难于控制的ARDS与持续存在的全身炎症反应之间有着强烈的因果关系[1]。虽然进展期ARDS患者血液中皮质醇水平升高，但无论是体循环还是支气管肺泡灌洗液(BALF)中的炎症介质、纤维化标志物以及肺泡毛细血管膜渗透性均显著升高，提示这些患者仍存在糖皮质激素与糖皮质激素受体(GC-GR)介导的炎症转录因子核因子κB(NF-κB)的负性调节不足，这种状况被称为危重病相关性皮质醇不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)[2]。活性不断增加的NF-κB可导致肺组织进行性损伤、血管内外凝血及间质细胞增殖，而受损的肺组织发生不适当修复，并最终引起肺纤维化和呼吸衰竭[2]。当给予外源性糖皮质激素后，活化的GC-GR不仅能下调全身炎症反应，还明显增强恢复组织稳态的能力。一项随机对照研究表明，延长甲基泼尼松龙的疗程可改善CIRCI，增加GC-GRα活性，减少炎症介质NF-κB DNA的结合与转录，降低血浆及BALF中促炎介质、趋化因子、粘附分子、纤维化标志物的水平[3]。
二 ARDS需要进行长疗程糖皮质激素治疗
通过对ARDS患者血浆及BALF中炎性细胞因子水平动态性监测发现，患者的炎症范围远超出呼吸衰竭的消退[2]。随机对照[4]及非对照研究[5]均表明，虽然较长时间(＞10 d)使用甲基泼尼松龙，但肺部及全身性炎症反应仍持续至少14 d。两项有关重症社区获得性肺炎(CAP)合并ARDS的研究发现，在脓毒症得到临床控制后的3周，体循环中炎性细胞因子仍处于高水平[6-7]。提示ARDS或肺性脓毒症患者的免疫功能失调持续时间更长，甚至可持续到临床康复之后，因此可能需要更长时间的糖皮质激素治疗[1]。
长时间使用糖皮质激素可下调GC-GR水平并抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)，而过早停用激素则会影响全身炎症反应。动物实验及临床研究结果均显示，在急性呼吸衰竭好转(拔管)后继续使用糖皮质激素具有重要意义[8]。来自ARDS Network的研究发现，如果在拔管后的12~36 h内停用甲基泼尼松龙，则更有可能恶化氧合水平，增加再插管率和病死率[8-9]；而如果将糖皮质激素的使用持续到拔管后的18 d，则可持续降低炎症水平[3, 10]。长疗程糖皮质激素治疗不仅不会增加ARDS的复发，而且对全身性及肺部炎症的改善程度优于ARDS研究中的任何其他干预手段[11]。
45%的患者在短期使用糖皮质激素治疗后可抑制肾上腺对促肾上腺糖皮质激素的反应能力，且这种抑制作用可持续10~14 d[12]。HYPOLYTE研究[13]对接受氢化可的松治疗的患者在治疗前及治疗7 d后进行促肾上腺皮质激素刺激试验，与安慰剂组相比，接受氢化可的松治疗的CIRCI患者的刺激试验有着明显的钝化。这些研究强力证明短期使用糖皮质激素可抑制HPA轴，而突然、过早停用可能会引起不适当的激素活性以及症状反跳[1]。基于此，以往“认为如果使用3 d无效就应停药”的观点与现在的研究结果并不相符，而且具有潜在危害性。
ARDS需要长疗程糖皮质激素治疗得到了相关动物实验及临床研究的支持。
1．动物实验：动物模型研究显示，在损伤同时或损伤之前给予糖皮质激素可以减少急性肺损伤(ALI)发生率和病死率。对动物呼吸道用肠道病毒进行感染，感染5 d后每日给予甲基泼尼松龙(10 mg/kg)直到病程结束，并不能减轻炎性细胞浸润、细胞因子/趋化因子表达以及肺纤维化病变的发生[14]。
长期使用糖皮质激素能减轻实验性ALI的肺水肿以及肺胶原蛋白的形成[15]，而过早地骤停则不会产生这种作用。如果仅在ALI发生后最初6 d内使用激素，则在停用激素后反可增加胶原聚集，而继续使用到第12 d则可减轻胶原聚集[16]。不过也有与之相反的结果，Silva等[17]报道，早期、短程、低剂量甲基泼尼松龙在诱导ALI肺实质修复方面的作用与长期疗法的效果相同。出现这些互相矛盾的结果可能与实验性ALI模型、肺损伤强度、使用类固醇的类型及方法有关。引起ALI/ARDS的原因很多，由于最初损伤以及基本状况的差异，这两者可能激活不同的炎症反应机制。
2．临床研究：一些前瞻性、病例对照研究评价了早期应用糖皮质激素对有ARDS风险患者全身炎症反应的作用。在肺切除手术时，如果在刚要结扎肺动脉之前静脉给予250 mg甲基泼尼松龙，可减少术后ARDS的发生率，缩短住院时间[18]。早期应用氢化可的松来治疗重症CAP，可阻止其进展为脓毒性休克及ARDS[19]。对早期ARDS患者，长疗程甲基泼尼松龙治疗可阻止病情进展为需要机械通气的呼吸衰竭以及难于控制的ARDS[10]。这些结果与以往所报道的短疗程(24~48 h)、大剂量糖皮质激素试验的结果完全相反。 5项随机对照性研究及3项队列研究评价了长疗程糖皮质激素对早期(14 d前)ALI/ARDS以及晚期ARDS的治疗效果[3, 10]，并有2项Meta分析对此进行了评价[8, 20]。这些研究均一致性认为激素治疗可减轻全身炎症反应，显著改善PaO2/FiO2，降低多器官功能障碍评分，缩短机械通气时间以及入住ICU时间。这些一致性、可重复的结果提示，长疗程激素治疗所带来的益处明显超过不良反应，并为长疗程治疗的持续性抗炎作用能加速ARDS消退、缩短机械通气时间提供了有力证据。
4项随机对照性研究提供了机械通气的Kaplan-Meier曲线，均显示在激素治疗后5~7 d内拔管的几率超过对照组2倍以上[3, 9-10, 19]。ARDS Network研究[9]发现，治疗组机械通气时间减少了9.5 d，且更多的患者在脱机后即可出院。随机对照研究结果显示，不需要机械通气的时间以及不需入住ICU的时间显著增加，且这一数值是有关低潮气量通气策略研究或保守性液体管理研究中的3倍[21]。
在ARDS第14 d前使用糖皮质激素可显著减少死亡风险。有关的专家共识[22]推荐对于重症ARDS(PEEP为10 cm H2O时PaO2/FiO2＜200 mm Hg)(1 cm H2O=0.098 kPa，1 mm Hg=0.133 kPa)应早期开始长疗程糖皮质激素治疗，对于不易控制且生存利益评分为差(2B级)的ARDS患者应在第14 d之前开始治疗。ARDS Network研究[9]发现，如果在ARDS 14 d以后再开始使用激素，可增加患者的病死率。
三 长疗程使用糖皮质激素的潜在并发症及预防措施
糖皮质激素的不良反应与治疗疗程有着密切关系。在ARDS治疗中，优化糖皮质激素治疗受三方面因素的影响[1]：(1)疾病过程中全身性炎症反应和CIRCI的实际持续时间；(2)HPA轴的恢复时间；(3)治疗的累积风险及预防措施的实施。
以往认为使用糖皮质激素治疗后可增加感染发生的几率，并导致肌萎缩，因而对激素的使用持慎重态度，尤其是长疗程激素治疗。大量研究表明这些并发症也与ARDS全身炎症反应有关，而激素治疗可下调全身炎症反应，从理论上讲激素治疗可阻止或部分抵消糖皮质激素治疗所带来的并发症[1]。有趣的问题是，长疗程糖皮质激素治疗后并发症的发生情况如何？
1．是否增加感染的风险：与早年的短程(24~48 h)、大剂量糖皮质激素(甲基泼尼松龙，最高剂量达120 mg·kg-1·d-1)的研究结论相反，近年有关“应激剂量(stress-dose)”糖皮质激素的研究[23]结果发现并不增加院内感染发生率。糖皮质激素对免疫功能的抑制具有明显的剂量依赖性。来自器官移植的经验已证明大剂量糖皮质激素可有效抑制T细胞介导的免疫反应，并能预防和治疗移植排斥反应。虽然应激剂量糖皮质激素可通过减少促炎介质的转录而下调(但不抑制)全身炎症反应，但仍保持固有的以及Th1免疫应答反应，并阻止过度的代偿性抗炎反应[24]。
多项研究表明长疗程使用中、小剂量糖皮质激素可下调威胁生命的全身炎症反应，提高机体固有的免疫功能[24]，而不利于细菌在细胞内、外生长。在应激剂量下，糖皮质激素可提高中性粒细胞活性[24]，增加树突状细胞的聚集，这与激素能保持单核细胞的功能、维持IL-12作用以及减轻过度炎性反应有关。ARDS Network研究[9]显示，糖皮质激素治疗可减少院内肺炎的发生。HYPOLYTE研究[13]也有着相同结果，在该项研究中，多发性创伤患者被随机分为氢化可的松组和安慰剂组，结果发现氢化可的松组医院获得性肺炎的发生率明显下降。
2．是否增加肌萎缩的风险：研究表明接受或不接受长疗程糖皮质激素治疗的患者肌萎缩的发生率相近[20]。另有两项研究显示，电生理学或临床证实的神经肌肉功能障碍与糖皮质激素治疗之间没有相关性[25-26]。考虑到神经肌肉功能障碍是延迟脱机的独立性指标，而有关ARDS的随机对照性研究[3, 9-10, 19]一致认为长疗程激素治疗可缩短机械通气时间(见前文)，所以认为糖皮质激素本身或糖皮质激素所致高血糖可导致神经肌肉功能障碍的理由并不充分。当然，值得注意的是，与单独使用时相比，糖皮质激素与神经肌肉阻滞剂联合使用可明显增加发生神经肌肉功能障碍的风险[27]。
诚然，长疗程使用糖皮质激素有着潜在的并发症风险，需要做好相应的预防措施，尽管中、小剂量长疗程糖皮质激素治疗并不明显增加感染及肌萎缩的风险。
1．加强对感染的监测：在使用糖皮质激素治疗的过程中，如果对患者所继发的院内感染不能做出及时的诊断，将严重影响预后。由于激素可以抑制发热反应，因此对合并感染的诊断存在一定困难。对感染的监测措施[1]：对已进行气管插管的患者，每5~7 d通过纤维支气管镜进行1次双侧支气管肺泡灌洗(BAL)；对未插管的患者需严密观察症状、体征，并进行相关的实验室检查，即使患者不发热，但如果有相应的症状、体征及实验室证据时，仍可对感染做出及时的诊断。与以往观点相反，应激剂量(stress-dose)的糖皮质激素实际上可以减少院内感染的发生[28]。
2．避免与神经肌肉阻滞剂联合使用，以减少肌萎缩风险：与单独使用时相比，糖皮质激素与神经肌肉阻滞剂联合使用能明显增加肌萎缩的风险[28]。因此，对正在使用糖皮质激素治疗的患者，特别是存在其他危险因素如脓毒症、使用氨基糖苷类抗生素时，强烈建议不要同时使用神经肌肉阻滞剂。
3．糖皮质激素治疗能影响血糖控制：血糖水平的变化是评估危重症患者预后的一个独立性指标。持续输注糖皮质激素能更好地控制血糖，减少血糖浓度的波动。与持续高血糖相比，血糖水平不断波动引起的氧化性损害更严重[29]。因此，在最初的快速静推之后，最好进行持续静脉输注。不过，持续输注糖皮质激素对HPA轴的抑制作用更强，需要更慢的减量速度。
4．尽力避免炎症复发：减量过快或过早停用糖皮质激素可引起炎症反弹、细胞因子对内毒素的过度应答以及病情恶化[1]。将肺泡巨噬细胞或动物短期暴露于地塞米松，炎性细胞因子对内毒素的反应明显增强[30-31]。同样，用氢化可的松预处理的正常机体在内毒素刺激后，TNF-α及IL-6的水平更高[32]。因此，在使用激素过程中应当缓慢减量(＞9~12 d)；并在减量过程中及减量后，严密监测C反应蛋白(CRP)及临床指标。如果患者病情恶化，应将剂量增加至起始剂量或重新开始治疗。
5．减少对皮质醇合成的抑制：由于糖皮质激素可以抑制内源性皮质醇合成，因此应当避免与全身麻醉剂依托咪酯同时使用，因为后者可以进一步抑制皮质醇的合成。
四 糖皮质激素治疗ARDS的推荐方案
早期重症ARDS以及难于控制的ARDS使用糖皮质激素的推荐方案见表 1[1]。对于早期重症ARDS，专家共识[22]以及随机对照性研究[10]均认为，在进行了预防干预的情况下，静脉滴注甲基泼尼松龙(1 mg·kg-1·d-1)并逐渐减量(超过4周)利大于弊。对于难于控制的ARDS，在ARDS第14 d前使用糖皮质激素治疗(甲基泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1)并持续到拔管后至少2周，对患者的治疗是有益的[3, 9]；如果在ARDS第14 d后才开始使用激素，到底是利还是弊尚无证据[8]。
表1
甲基泼尼松龙对早期ARDS以及难于控制ARDS的治疗方案
在治疗过程中，应每日监测肺损伤评分、多器官功能障碍评分以及CRP水平，以评估治疗效果。药物剂量以理想体重加以调整，并按最接近的10 mg向上舍入(如77 mg舍入80 mg)，将每日使用剂量加入到240 mL生理盐水中静脉滴注。在患者能够口服药物的5 d后，口服等剂量甲基泼尼松龙1次/d。拔管之后可用泼尼松替代甲基泼尼松龙。如果在第1~14 d拔管，则可直接进入第15 d药物疗法并按计划逐渐减量。当患者离开ICU但至少5 d内仍无法口服药物时，则按相应剂量分2次给药，每12 h静注1次，直至患者能口服时为止。
七 小结
综上所述，基于分子学机制以及生理学资料，可以认为炎症失调与ARDS进展之间有着强烈相关性。长疗程使用外源性糖皮质激素可以下调炎症反应，改善器官生理功能，加速ARDS消退。已有的有关长疗程糖皮质激素疗法的临床研究显示，该方法对临床预后包括脱机天数、入住ICU时间以及病死率方面都有积极作用。在使用糖皮质激素治疗时，要注意以下几个问题：(1)做好二级预防，以尽可能减少并发症；(2)对入住ICU的患者，应当持续静脉滴注糖皮质激素以最大程度地减少血糖的变化[33-34]；(3)避免与神经肌肉阻断剂[27](可增加肌萎缩的风险)及麻醉药依托咪酯[35](可抑制皮质醇合成)同时使用；(4)加强对感染的监测，以尽早诊断和治疗可能合并的院内感染，因糖皮质激素治疗可掩盖发热反应；(5)应有计划缓慢地(9~12 d内)减少糖皮质激素的剂量，以恢复GC-GR数量以及HPA轴功能，减少炎症复发的风险；(6)严密监测PaO2/FiO2及炎症标志物水平(血清CRP、PCT)，以评价糖皮质激素治疗后的效果。
