肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA） 是临床最为常见的肝外胆管癌，约占肝内外胆管癌的50％以上，其解剖位置复杂，手术切除难度大，并且对放化疗不敏感，因此在初诊时，只有约1/5的 HCCA 患者符合手术指征，尤其对于晚期HCCA，如Bismuth-Corlette Ⅳ型HCCA，手术切除非常困难，并且当肿瘤侵犯超过P点时，门静脉切除也到达极限点，常规手术难以切除。而当前指南[1]推荐此类患者优先接受放化疗或采取异体肝移植，这些治疗方式面临着肿瘤进展、供体缺乏等问题。然而通过采用在体灌注技术，增加肝脏对无血期的耐受，从而完成对伴有复杂血管侵犯的肿瘤的根治性切除。现报道1例经新辅助治疗后，通过原位在体冷灌注技术根治性切除侵犯门静脉超过P 点的Bismuth-Corlette Ⅳ型HCCA。
1 病例资料
1.1 一般资料
患者男性，54岁，因“上腹部疼痛1个月”入院。患者1个月前无明显诱因出现间断性腹部隐痛，伴皮肤巩膜黄染，皮肤瘙痒和茶色尿液，于外院检查发现肝门区占位性病变，考虑胆管癌可能，遂来四川省人民医院诊治。查体:全腹软，无压痛、反跳痛及腹肌紧张；腹部可触及一约 4 cm×3 cm大 包块，肝脾肋下未触及，双肾未触及。患者既往无乙肝病史。入院后实验室检查：CA199 ＞12 000 U/mL（正常值 ≤43 U/mL）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）为9.04 ng/mL（正常值≤5.0 ng/mL）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）148 μmol/L（正常值 ＜26 μmol/L）。吲哚氰绿15 min滞留率试验（indocyanine green retention rate at 15 minute，ICG-R15）为6.3%。CT检查发现肝右叶与尾状叶交界处团块影，约41 mm×32 mm大（图1 a），行三维重建，见病灶侵犯超过门静脉右支P点（图1 b），侵犯肝门部胆管，胆内胆管扩张（图1 c）。
图1
示患者术前影像学检测结果及术中照片
a: 增强CT显示肿瘤侵犯门静脉；b、c: 三维重建显示肿瘤侵犯超过P点（b），肿瘤位于胆管汇合处并侵犯双侧肝管（c）；d、e：为术中照片，门静脉右前及右后分支作为灌注流入道、左肝静脉作为灌注流出道（d），补片修补缺损门静脉（e）。PV：门静脉；RASPV：门静脉右前支；RPSPV：门静脉右后支；LHV：左肝静脉；IVC：下腔静脉
1.2 术前治疗
因患者TBIL高于正常值上限2倍，故于超声引导下行经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），穿刺部位为S6段胆管。2周后复查TBIL降至34.6μmol/L，然后行新辅助治疗： 吉西他滨（1 000 mg/m2）、d1，再联合顺铂 （70 mg/m2）、d8治疗，每3周/次，化疗4个周期。
1.3 术前评估
1.3.1 患者一般状态评估
患者完成新辅助治疗后的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 体力状态评分为1分；美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiology，ASA）评分分级为2级；Child-Pugh A级；残余肝脏体积为 419.6 mL；复查ICG-R15为5.4%；复查腹部增强CT后，根据改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）提示病灶稳定；正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT） 检查显示未见远处转移。
1.3.2 手术可行性评估
患者一般情况良好，术前肝功能尚可，残余肝脏体积达到手术要求，无手术禁忌证。经多学科团队（multi-disciplinary treatment，MDT）讨论，患者系Bismuth-Corlette Ⅳ 型HCCA，肿瘤侵犯超过未来残肝侧门静脉P点，传统手术难以根治性切除，而新辅助治疗效果不显著，故拟行原位门静脉冷灌注下的肝切除术。
1.4 主要手术过程
1.4.1 术中探查及标记切除范围
取奔驰三叉星形切口入腹，探查腹腔无转移；游离肝脏，解剖第一肝门，首先游离胆总管，于胰腺上缘离断胆总管，断端送术中冰冻病理学检查未见肿瘤；向左侧游离右肝动脉和肝总动脉（注意右肝动脉发自肠系膜上动脉），仔细分离出左肝动脉并行离断，于肝表面标记缺血线；继续向背侧解剖出门静脉。
1.4.2 显露病灶、解剖术区重要脉管
采用在体切除优先的原则，阻断第一肝门，根据缺血线标记的切肝平面，开始离断肝实质直至第二肝门，探查发现肿瘤侵袭门静脉右支超过P点，符合术前影像学判断；解剖出左肝静脉2～3 cm长，以备用作灌注液流出道；离断左肝静脉后，向背侧继续切除肝尾状叶；继续劈离肝实质，直至左半肝仅通过肿瘤与受侵门静脉连接。
1.4.3 骨骼化肝动脉及实施原位在体冷灌注
阻断右肝动脉、门静脉、肝上下腔静脉及肝下腔静脉后，切除包含整个肿瘤的左半肝及受侵门静脉；由门静脉右前、右后支分别灌入4 ℃ UW液，剪开左肝静脉用作UW液流出道（图1d），右肝表面使用冰渣纱布降温；右肝胆管断端送术中冰冻病理学检查未见肿瘤；清扫肝固有动脉周围淋巴结及胆总管旁淋巴结。
1.4.4 切除病灶、重建受侵门静脉及复温
P点处门静脉主干、右前支及右后支缺损超过180°，缺损面不规则，故使用牛心包生物补片修补破损（图1e）；门静脉修补完成后开放第一肝门,使用乳酸林格液冲出肝内UW液，结扎左肝静脉，开放下腔静脉，麻醉医师判断患者循环稳定；用热生理盐水进行腹腔灌洗，直到肝脏温度最低达到36 ℃。
1.4.5 胆肠吻合、常规关腹
将 Roux-en-Y 吻合空肠环置于结肠后位，并构建6个胆管空肠吻合，最后妥善固定引流管，将肝脏固定在适当的位置，以防止血管扭结，关腹，术毕。
2 结果
病变部位及受侵脉管实现根治性切除。总手术时间10.5 h，无肝期90 min。术后病理报告为高分化HCCA，病灶大小为4.5×4.3cm，微血管侵犯阴性，阴性切缘 ＞5 mm, 淋巴结转移（0/2）。患者术后恢复良好，无Clavien-Dindo Ⅲ级及以上并发症，术后14 d出院，术后1个月复查CA199降低至136 U/mL（正常值 ≤43 U/mL）。术后2个月开始接受化疗， d1 吉西他滨（1 000 mg/m2静脉注射）100 min（固定剂量输注速率，10 mg/（m2·min），d2 奥沙利铂（85 mg/m2静脉注射）2 h，1次/2周，共4个周期。术后已随访1年，未发生复发、远期并发症和死亡，继续随访中。
3 讨论
依据最新的指南，侵犯到双侧肝内二级胆管根部的Bismuth-Corlette Ⅳ型HCCA 通常被认为是无法达到根治性切除的[2]；并且一般认为肿瘤侵犯超过门静脉P点者禁忌手术[3-5]，因此目前针对此类HCCA更倾向于优先进行化疗或姑息性放疗[1-4]。然而，采用目前的标准化疗策略，即使肿瘤显著缩小，其对脉管的侵犯使得只有1/5的患者符合手术条件[6]。基于梅奥诊所方案新辅助化疗联合异体肝移植在Bismuth-Corlette Ⅳ 型HCCA取得了较好的预后[7]，但供肝的短缺和高昂的费用仍是难以克服的障碍。通过手术实现根治性切除仍是治疗Bismuth-Corlette Ⅳ 型HCCA的重要方案。但是采用传统手术方式切除侵犯门静脉二级分支处的肿瘤将面对术中大量出血、肝脏缺血、血管重建困难等难题，幸运的是离体肝切除联合自体肝移植（ex vivo liver resection and autologous liver transplantation，ELRA）的出现使上述问题得到解决，截止2003年，共报道了6例Bismuth-CorletteⅣ 型HCCA患者通过ELRA实现了根治性切除[8]。但是对于仅伴有门静脉受侵而下腔静脉及肝动脉完好的患者，ELRA无疑导致了复杂而不必要的下腔静脉（inferior vena cava ，IVC）及肝动脉（hepatic artery，HA）切除、重建，而门静脉原位冷灌注下的肿瘤切除正好可以避免这种问题。门静脉原位冷灌注技术使复杂的肿瘤切除得以在全肝血流阻断下进行，减少了术中出血，术野清晰，同时利于术中对肝脏的保护及术后功能的恢复[9-10]。不仅如此，在体灌注技术极大地延长了肝脏对于缺血期的耐受时间。据相关报道，对于术前预计需全肝阻断（total vascular exclusion of the liver，TVE）大于60 min者，尤其是慢性肝病患者，主张选择低温灌注技术[11-14]。足够的肝无血期时间有利于完成对肿瘤的根治性切除，同时更多在过去无法修复的脉管有足够的时间完成重建，并且从术后长期随访来看，患者术后发生肝功能衰竭及门静脉血栓形成风险较低[11]。
综上所述，本例患者通过在体灌注技术，实现了侵犯门静脉超过P 点的Bismuth-CorletteⅣ型HCCA的根治性切除。这样的手术方式拓宽了Bismuth-Corlette Ⅳ型HCCA及类似良恶性肿瘤的外科治疗思路。然而，此手术难度与风险极大，研究的病例有限，仍待进一步的更大样本的研究，实施此种技术即使在较大中心仍需慎重。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：邢洪铭和游欣雨负责文献总结、起草 并撰写文章；黄建花和庞北川负责文献查询与整理；张宇修订论文格式、文章结构及文章重要论点，给予指导性意见并对最终文稿内容进行审阅。
伦理声明：该研究已通过了四川省医学科学院•四川省人民医院医学伦理委员会的审批，批文编号：伦审（研）2023年第187号。
肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA） 是临床最为常见的肝外胆管癌，约占肝内外胆管癌的50％以上，其解剖位置复杂，手术切除难度大，并且对放化疗不敏感，因此在初诊时，只有约1/5的 HCCA 患者符合手术指征，尤其对于晚期HCCA，如Bismuth-Corlette Ⅳ型HCCA，手术切除非常困难，并且当肿瘤侵犯超过P点时，门静脉切除也到达极限点，常规手术难以切除。而当前指南[1]推荐此类患者优先接受放化疗或采取异体肝移植，这些治疗方式面临着肿瘤进展、供体缺乏等问题。然而通过采用在体灌注技术，增加肝脏对无血期的耐受，从而完成对伴有复杂血管侵犯的肿瘤的根治性切除。现报道1例经新辅助治疗后，通过原位在体冷灌注技术根治性切除侵犯门静脉超过P 点的Bismuth-Corlette Ⅳ型HCCA。
1 病例资料
1.1 一般资料
患者男性，54岁，因“上腹部疼痛1个月”入院。患者1个月前无明显诱因出现间断性腹部隐痛，伴皮肤巩膜黄染，皮肤瘙痒和茶色尿液，于外院检查发现肝门区占位性病变，考虑胆管癌可能，遂来四川省人民医院诊治。查体:全腹软，无压痛、反跳痛及腹肌紧张；腹部可触及一约 4 cm×3 cm大 包块，肝脾肋下未触及，双肾未触及。患者既往无乙肝病史。入院后实验室检查：CA199 ＞12 000 U/mL（正常值 ≤43 U/mL）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）为9.04 ng/mL（正常值≤5.0 ng/mL）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）148 μmol/L（正常值 ＜26 μmol/L）。吲哚氰绿15 min滞留率试验（indocyanine green retention rate at 15 minute，ICG-R15）为6.3%。CT检查发现肝右叶与尾状叶交界处团块影，约41 mm×32 mm大（图1 a），行三维重建，见病灶侵犯超过门静脉右支P点（图1 b），侵犯肝门部胆管，胆内胆管扩张（图1 c）。
图1
示患者术前影像学检测结果及术中照片
a: 增强CT显示肿瘤侵犯门静脉；b、c: 三维重建显示肿瘤侵犯超过P点（b），肿瘤位于胆管汇合处并侵犯双侧肝管（c）；d、e：为术中照片，门静脉右前及右后分支作为灌注流入道、左肝静脉作为灌注流出道（d），补片修补缺损门静脉（e）。PV：门静脉；RASPV：门静脉右前支；RPSPV：门静脉右后支；LHV：左肝静脉；IVC：下腔静脉
1.2 术前治疗
因患者TBIL高于正常值上限2倍，故于超声引导下行经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），穿刺部位为S6段胆管。2周后复查TBIL降至34.6μmol/L，然后行新辅助治疗： 吉西他滨（1 000 mg/m2）、d1，再联合顺铂 （70 mg/m2）、d8治疗，每3周/次，化疗4个周期。
1.3 术前评估
1.3.1 患者一般状态评估
患者完成新辅助治疗后的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 体力状态评分为1分；美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiology，ASA）评分分级为2级；Child-Pugh A级；残余肝脏体积为 419.6 mL；复查ICG-R15为5.4%；复查腹部增强CT后，根据改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）提示病灶稳定；正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT） 检查显示未见远处转移。
1.3.2 手术可行性评估
患者一般情况良好，术前肝功能尚可，残余肝脏体积达到手术要求，无手术禁忌证。经多学科团队（multi-disciplinary treatment，MDT）讨论，患者系Bismuth-Corlette Ⅳ 型HCCA，肿瘤侵犯超过未来残肝侧门静脉P点，传统手术难以根治性切除，而新辅助治疗效果不显著，故拟行原位门静脉冷灌注下的肝切除术。
1.4 主要手术过程
1.4.1 术中探查及标记切除范围
取奔驰三叉星形切口入腹，探查腹腔无转移；游离肝脏，解剖第一肝门，首先游离胆总管，于胰腺上缘离断胆总管，断端送术中冰冻病理学检查未见肿瘤；向左侧游离右肝动脉和肝总动脉（注意右肝动脉发自肠系膜上动脉），仔细分离出左肝动脉并行离断，于肝表面标记缺血线；继续向背侧解剖出门静脉。
1.4.2 显露病灶、解剖术区重要脉管
采用在体切除优先的原则，阻断第一肝门，根据缺血线标记的切肝平面，开始离断肝实质直至第二肝门，探查发现肿瘤侵袭门静脉右支超过P点，符合术前影像学判断；解剖出左肝静脉2～3 cm长，以备用作灌注液流出道；离断左肝静脉后，向背侧继续切除肝尾状叶；继续劈离肝实质，直至左半肝仅通过肿瘤与受侵门静脉连接。
1.4.3 骨骼化肝动脉及实施原位在体冷灌注
阻断右肝动脉、门静脉、肝上下腔静脉及肝下腔静脉后，切除包含整个肿瘤的左半肝及受侵门静脉；由门静脉右前、右后支分别灌入4 ℃ UW液，剪开左肝静脉用作UW液流出道（图1d），右肝表面使用冰渣纱布降温；右肝胆管断端送术中冰冻病理学检查未见肿瘤；清扫肝固有动脉周围淋巴结及胆总管旁淋巴结。
1.4.4 切除病灶、重建受侵门静脉及复温
P点处门静脉主干、右前支及右后支缺损超过180°，缺损面不规则，故使用牛心包生物补片修补破损（图1e）；门静脉修补完成后开放第一肝门,使用乳酸林格液冲出肝内UW液，结扎左肝静脉，开放下腔静脉，麻醉医师判断患者循环稳定；用热生理盐水进行腹腔灌洗，直到肝脏温度最低达到36 ℃。
1.4.5 胆肠吻合、常规关腹
将 Roux-en-Y 吻合空肠环置于结肠后位，并构建6个胆管空肠吻合，最后妥善固定引流管，将肝脏固定在适当的位置，以防止血管扭结，关腹，术毕。
2 结果
病变部位及受侵脉管实现根治性切除。总手术时间10.5 h，无肝期90 min。术后病理报告为高分化HCCA，病灶大小为4.5×4.3cm，微血管侵犯阴性，阴性切缘 ＞5 mm, 淋巴结转移（0/2）。患者术后恢复良好，无Clavien-Dindo Ⅲ级及以上并发症，术后14 d出院，术后1个月复查CA199降低至136 U/mL（正常值 ≤43 U/mL）。术后2个月开始接受化疗， d1 吉西他滨（1 000 mg/m2静脉注射）100 min（固定剂量输注速率，10 mg/（m2·min），d2 奥沙利铂（85 mg/m2静脉注射）2 h，1次/2周，共4个周期。术后已随访1年，未发生复发、远期并发症和死亡，继续随访中。
3 讨论
依据最新的指南，侵犯到双侧肝内二级胆管根部的Bismuth-Corlette Ⅳ型HCCA 通常被认为是无法达到根治性切除的[2]；并且一般认为肿瘤侵犯超过门静脉P点者禁忌手术[3-5]，因此目前针对此类HCCA更倾向于优先进行化疗或姑息性放疗[1-4]。然而，采用目前的标准化疗策略，即使肿瘤显著缩小，其对脉管的侵犯使得只有1/5的患者符合手术条件[6]。基于梅奥诊所方案新辅助化疗联合异体肝移植在Bismuth-Corlette Ⅳ 型HCCA取得了较好的预后[7]，但供肝的短缺和高昂的费用仍是难以克服的障碍。通过手术实现根治性切除仍是治疗Bismuth-Corlette Ⅳ 型HCCA的重要方案。但是采用传统手术方式切除侵犯门静脉二级分支处的肿瘤将面对术中大量出血、肝脏缺血、血管重建困难等难题，幸运的是离体肝切除联合自体肝移植（ex vivo liver resection and autologous liver transplantation，ELRA）的出现使上述问题得到解决，截止2003年，共报道了6例Bismuth-CorletteⅣ 型HCCA患者通过ELRA实现了根治性切除[8]。但是对于仅伴有门静脉受侵而下腔静脉及肝动脉完好的患者，ELRA无疑导致了复杂而不必要的下腔静脉（inferior vena cava ，IVC）及肝动脉（hepatic artery，HA）切除、重建，而门静脉原位冷灌注下的肿瘤切除正好可以避免这种问题。门静脉原位冷灌注技术使复杂的肿瘤切除得以在全肝血流阻断下进行，减少了术中出血，术野清晰，同时利于术中对肝脏的保护及术后功能的恢复[9-10]。不仅如此，在体灌注技术极大地延长了肝脏对于缺血期的耐受时间。据相关报道，对于术前预计需全肝阻断（total vascular exclusion of the liver，TVE）大于60 min者，尤其是慢性肝病患者，主张选择低温灌注技术[11-14]。足够的肝无血期时间有利于完成对肿瘤的根治性切除，同时更多在过去无法修复的脉管有足够的时间完成重建，并且从术后长期随访来看，患者术后发生肝功能衰竭及门静脉血栓形成风险较低[11]。
综上所述，本例患者通过在体灌注技术，实现了侵犯门静脉超过P 点的Bismuth-CorletteⅣ型HCCA的根治性切除。这样的手术方式拓宽了Bismuth-Corlette Ⅳ型HCCA及类似良恶性肿瘤的外科治疗思路。然而，此手术难度与风险极大，研究的病例有限，仍待进一步的更大样本的研究，实施此种技术即使在较大中心仍需慎重。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：邢洪铭和游欣雨负责文献总结、起草 并撰写文章；黄建花和庞北川负责文献查询与整理；张宇修订论文格式、文章结构及文章重要论点，给予指导性意见并对最终文稿内容进行审阅。
伦理声明：该研究已通过了四川省医学科学院•四川省人民医院医学伦理委员会的审批，批文编号：伦审（研）2023年第187号。
