在过去的几十年中，甲状腺癌的发病率在全世界范围内飙升，但90%以上的患者是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），其预后良好，病死率相对低，所以手术切除目前是治疗的主要方式，且远处转移的患者仍能从根治性手术结合术后同位素治疗方案中获得良好的效果。然而，当肿瘤侵犯邻近结构时，可能会严重影响生活质量。据报道，在DTC患者中，原发灶累及喉、气管、食管、喉返神经或颈总动脉的发生率为13%～15%[1-2]，淋巴结转移的发生率为15%～30%[3]，这些特征是预后不良的重要危险因素，与生存率降低显著相关[4-5]；因此，对局晚期甲状腺癌患者制定除手术外的辅助治疗方案尤为重要。
新辅助治疗，包括放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗已广泛实施，并在几种肿瘤的治疗中取得了显著的治疗效果。目前几种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），如安罗替尼、索拉非尼、拉罗替尼正在成为DTC、甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）和甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）的治疗新方法，且已获得临床有效性并稳定疾病的发展。例如仑伐替尼可显著延长放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）患者的无进展生存期[6]，不仅可以作为新辅助治疗用于术前降期、降低手术风险以及增加器官保留率，还可以用于肿瘤学意义上的转化治疗，使无手术机会、碘抵抗及预后差的患者恢复摄碘能力、延长生存期甚至重获手术机会。然而，我们还需要进行更大规模的研究来确定仑伐替尼的最佳治疗周期、手术时间和安全性。因此，笔者进行了一项前瞻性、观察性、基于真实世界的研究，以评估仑伐替尼的疗效和安全性，并探索该方案作为转化治疗的可行性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
前瞻性收集福建省肿瘤医院头颈外科2021年9月至2023年6月期间收治的17例局晚期甲状腺癌患者的临床资料。本研究的纳入标准：① 年龄18～75岁；② 功能状态评分（performance status，PS）：0～1分；③ 经粗针穿刺病理学活检证实甲状腺癌（包括DTC和ATC）；④ 临床分期Ⅱ～Ⅲ期、cT4a～bN0～1M0～1（美国癌症联合委员会分期手册第八版）；⑤ 至少有1个可测量的目标病变（最长直径≥10 mm或淋巴结最短直径≥15 mm），符合实体瘤疗效评价（RESCIST）标准1.1；⑥ 签署书面知情同意书。排除标准：① 其他恶性肿瘤病史；② 既往接受过抗血管生成药物；③ 活动性出血或异常凝血；④ 患有需要治疗的严重心脏病；⑤ 怀孕或哺乳期。所有患者均由笔者所在医院头颈外科收入院，每例患者均签署了知情同意书。本研究已获得中国临床试验注册伦理委员会的批准 ［审查文号：ChiECRCT20210247］，符合赫尔辛基宣言及药物临床试验质量管理规范。
1.2 治疗方案
入选的患者均口服仑伐替尼、1次/d，起始剂量为24 mg，28 d为1个周期。基于ATC患者具有肿瘤突变负荷增加、程序性死亡配体1（PD-L1）水平升高的特征，且ATC可能对免疫检查点抑制剂敏感，因此入选的ATC患者另外予联合帕博利珠单抗（每 3 周给药200 mg）治疗[7]。当出现药物相关不良事件时，根据不良事件通用术语标准（4.0版本）调整剂量或终止治疗。
1.3 数据整理
所有患者在纳入研究前需具备基础资料，例如详细的病史、颈部超声、颈胸部增强CT以及全套化验结果；根据粗针活检得出病理诊断。通过阅读超声及CT检查结果以确定目标病变直径。
1.4 研究终点指标
本研究的主要终点指标是按照RECIST 1.1标准规定的客观缓解率（objective response rate，ORR），次要终点指标包括疾病控制率（disease control rate，DCR）、R0/1切除率和安全性。每个治疗周期结束评估1次，最后一次治疗周期结束的评估结果纳入数据统计。
ORR定义为完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial responses，PR）的患者比例。DCR定义为CR、PR或病情稳定（stable disease，SD）的患者比例，SD需要持续3周或更长时间。R0切除定义为完全切除，R1切除定义为病理检查发现镜下残留。
1.5 分析数据集
本研究最终的统计是在接受了至少1个治疗周期的患者群体中进行，基础特征、疗效和安全性分析是在所有接受了仑伐替尼治疗的患者群体中进行。安全性分析即治疗相关不良事件的发生率。
2 结果
根据纳入和排除标准，17例接受仑伐替尼治疗的患者被纳入研究，并全部进入安全性和有效性分析。17例患者的最大肿瘤直径为17～84 mm，中位直径43 mm，其他临床病理资料见表1。
表1
17例患者的临床病理特征
仑伐替尼的中位治疗时间为8周（4～32周）。5例患者达到PR，11例患者达到SD，1例患者疾病进展（progressive disease，PD）。仑伐替尼的ORR和DCR分别为29.4%（5/17）和94.1%（16/17）。治疗相关不良事件的发生率为100%，用药期间最常见的不良事件依次是高血压（7例，41.2%）、腹泻（6例，35.3%）、蛋白尿（5例，29.4%）和乏力（4例，23.5%），没有发生重大治疗相关不良事件。4例患者（23.5%）因腹泻和高血压需要中断治疗，平均中断2周（1～4周）。所有患者均因不良事件而减少用药剂量，尽管初始剂量为24 mg，但中位剂量为16 mg。
在接受仑伐替尼治疗后，17例患者中有12例（70.6%）患者进行了手术切除，其中包括4例PR和8例SD，影像学评估及术中情况如图1。5例患者未行手术治疗，包括2例因术前评估肿瘤无法切除，3例患者拒绝手术。即便未接受根治性手术，该5例患者也均在转化治疗中获益，如1例患者从轮椅入院到可以正常行走，其生存质量明显改善（图2）；余4例患者诉不同程度的疼痛减轻。瀑布图（图3a）描绘了目标病变治疗前后最长直径及其差异，中位肿瘤直径从治疗前的42 mm退缩为治疗后的12 mm。完成最后1次新辅助治疗和手术之间的中位间隔时间为9 d（范围7～12 d）。11例患者实现了R0/R1切除，1例因颈总动脉受侵而进行了R2切除。
图1
示根据RRECIST 1.1标准疗效尚未达PR，但增强CT图像提示已获得手术机会
a：治疗前肿瘤内部均匀强化，与动脉边界不清；b：治疗后肿瘤内部出现坏死，与动脉边界清晰；c～e：术中所见，c图从左向右依次为气管、颈总动脉、颈内静脉；d图显示去除颈内静脉及迷走神经，血管夹可见静脉断端；e图显示缝扎断端及头臂静脉的部分静脉壁
图2
示治疗后髋骨转移灶（黑箭）明显退缩
a：治疗前；b：治疗后
图3
示患者目标病变治疗前后最长直径的变化，以及病例治疗前后增强CT图像
a：17例患者目标病变治疗前后最长直径的变化；b和c：增强CT图像示“左ATC局部切除术后复发”患者，治疗前肿瘤占位效应致气管、动脉移位（b），经历2年靶向治疗联合免疫治疗后肿瘤明显退缩，气管、动脉复位（c）
本 研究中有5例联用帕博利珠单抗的患者，其中1例达到PR（20.0%），3例达到SD（60.0%），1例PD（20.0%），影像学评估可见该方案具有效性（图3b和3c）。
3 讨论
3.1 局晚期甲状腺癌的治疗
局晚期甲状腺癌，尤其是恶性程度高、复发转移快及生存时间短的ATC，通常已失去手术机会或是手术治疗效果欠佳，其治疗较困难[8]。转化治疗是一种肿瘤治疗方案，其目的是通过非手术手段（如化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等）使原本不可切除的肿瘤缩小或降期，从而转变为可切除的状态。换言之，针对可手术的病例，转化治疗及所谓的新辅助治疗，可达到术前降期、降低手术难度及风险、增加器官保留率；对于暂无手术机会的病例，通过转化治疗重获手术的可能性或者延长生存期同样重要。转化治疗的成功不仅取决于肿瘤的缩小，还包括患者在治疗后的长期生存和生活质量。
研究[9]表明，甲状腺癌的发生、发展和去分化与不同受体酪氨酸激酶介导的信号通路密切相关，几种TKI作为局晚期甲状腺癌转化治疗的新方法，已获得临床有效性并稳定疾病的发展。本研究是为数不多的评估仑伐替尼对于局晚期甲状腺癌的疗效和安全性的研究之一。本研究发现仑伐替尼达到的ORR相对较低，但DCR和R0/1切除率以及类似于先前报道[10-12]的治疗相关不良事件的发生率均在可接受范围内。换言之，仑伐替尼可能更适用于局晚期甲状腺癌的转化治疗。在SELECT试验[6]中，RR-DTC患者对仑伐替尼的有效率为64.8%。据报道，中国RR-DTC患者对仑伐替尼的ORR为69.9%[13]。一项安罗替尼新辅助治疗局晚期甲状腺癌的研究得出了76.9%的ORR[14]。这些研究结果之间的差异可能归因于患者特征和用药的差异。
因此，明确仑伐替尼的获益群体是当前值得探索的方向。仑伐替尼显著的抗肿瘤活性是由于其对成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）的酪氨酸激酶的抑制作用。FGFR是滤泡源性甲状腺肿瘤的一种重要的信号通路[15]，但仑伐替尼的疗效与肿瘤细胞的BRAF和RAS突变状态无关，这可能是由于仑伐替尼影响的靶点范围广泛，或其具有靶向FGFR等特异位点的能力[6]。患者是否接受过其他的靶向治疗，如索拉非尼，以及这些治疗的效果如何，都是选择仑伐替尼时需要考虑的因素。尽管仑伐替尼在一些研究中显示出对既往接受过TKI治疗的患者仍有益处，但仍需评估患者对这些治疗的反应和耐受性。另一方面，仑伐替尼可能对年龄较大（如65岁以上）患者的总体生存期效果更好。患者的整体健康状况和心血管风险因素也应在考虑范畴内。每例患者的情况都是独特的，因此治疗方案也应结合患者的特定需求个体化制定[16]。
3.2 仑伐替尼的疗效
本研究中ORR较低的潜在原因可能与患者的入组标准有关。SELECT试验中的所有患者均诊断为RR-DTC，约305例（89.3%）患有肺转移[8]。研究[6, 17]发现，新辅助治疗对没有转移的患者更有效，这种差异可能归因于没有转移的肿瘤的侵袭性较低。本研究队列中有4例（23.5%）患者曾接受过手术治疗，7例（41.2%）患者有肺转移，这似乎也可以解释目前ORR较低的原因。另一个潜在原因可能是仑伐替尼的剂量差异。一项针对RR-DTC患者的研究[18]结果表明18 mg/d和24 mg/d的仑伐替尼起始剂量的效果是有所差异的（ORR：18 mg组比24 mg组，40.3%比57.3%）。如前所述，本研究中所有的患者均需减少剂量，尽管初始剂量为24 mg，但中位剂量为每天16 mg，且有4例患者中断了治疗。因此，大多数患者接受的仑伐替尼的剂量不足。在另一项评估仑伐替尼临床疗效和安全性的研究[19]中，晚期未分化甲状腺癌患者每天接受中位12 mg的仑伐替尼维持剂量，得出的ORR和DCR与本研究接近，分别为29%和93%。此外，据报道[20]，在某些情况下，即使是10 mg/d的仑伐替尼也能使肿瘤消退。相比之下，24 mg的初始剂量对一些患者来说似乎太高了，尤其是亚洲患者[19, 21]。至少在一些患者中，剂量的减少或中断似乎与疗效呈负相关[5, 22]。因此，仑伐替尼对于不同治疗方案的最佳剂量需要进一步研究，例如其作为新辅助治疗时，建议从高剂量起始、根据不良反应再做下调；以转化治疗为目的时，疗效和不良反应的平衡才是关键，所以建议低剂量起始，酌情上调。
不同病理类型的甲状腺癌对新辅助治疗的反应也不同。Takahashi等[12]进行了一项研究仑伐替尼对局晚期甲状腺癌患者疗效的Ⅱ期临床试验，发现RR-DTC患者（68%）的缓解率高于MTC（22%）或晚期未分化甲状腺癌患者（24%）。Taylor等[23]报道了仑伐替尼治疗RR-DTC患者的PS评分和中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）与疗效之间的相关性，他们发现，PS评分为0且NLR≤3的患者比PS评分≥1且NLR>3的患者有更高的无进展生存率和ORR。
通过根治性切除实现R0是新辅助治疗的最重要目标。多项研究[24-26]结果表明，与R2切除相比，R0/1切除明显提高了生存率。Brauckhoff等[24]评估了174例接受透壁性切除手术（82例）、非透壁性切除手术（65例）或姑息性手术（27例）的患者，平均随访35.3个月，显微镜下不完全切除的10例（46%）患者和显微镜下完全切除的18例（15%）患者发生局部复发（P=0.001），这阐明了R0切除的临床意义。此外，另一项研究报道[27]称与R0切除的患者相比，R1切除的侵袭性甲状腺癌患者的局部控制率较低。因此，新辅助治疗后手术时机的把握至关重要[28-29]。例如，当重要的解剖结构界限清晰时，正是R0/R1切除的最佳时间（图1～2）；另外，病灶出现明显液化坏死、RECIST 1.1标准评价连续2个周期为SD、出现可能影响手术的不良反应且难以控制时，均可视为新辅助治疗的结点，但需要注意停药后到手术时的间隔时间，停药期间的快速反弹必须重视。
目前，根据RECIST规定，肿瘤大小的退缩是判断治疗有效率的最重要因素[7, 30]。但笔者发现，肿瘤大小并不反映转化治疗的真实疗效，患者的生存质量也可以成为重要的参考因素。例如1例曾接受转化治疗的患者，入组临床研究3个月，因颈部淋巴结进展出组，但髋骨转移灶明显修复，患者从轮椅入院到可以正常行走，其生存质量明显改善（图3）。另外，原发灶和淋巴结本身对抗血管生成类的靶向药物的响应程度就是不同的，原发灶由于血供丰富，响应率更高，淋巴结一旦较大，往往多伴有液化坏死，因此缩瘤率不如原发灶。综上，更适合评估局晚期甲状腺癌患者新辅助治疗的评价体系尚待开发。
3.3 仑伐替尼的安全性
本研究队列的不良事件与先前发表的研究结果类似[6, 31-32]，表明仑伐替尼的安全性是可接受的。高血压和腹泻是最常见的治疗相关不良事件。笔者发现不良事件的缓解与剂量减少甚至治疗中断密切相关。一项研究[33]发现，RR-DTC患者在治疗期间高血压的发展与预后的改善有关，这表明高血压是仑伐替尼疗效的潜在预测因素，有必要在治疗期间和围手术期严格控制血压。另一方面，作为血管内皮生长因子的抑制剂，仑伐替尼对伤口愈合的影响鲜有报道，可能是因为迄今为止的研究太少，需要更大规模的研究来准确识别与治疗相关的不良事件。
虽然单药治疗已被证实有一定的效果，但靶向治疗联合免疫治疗的效果更好。研究表明，仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗未分化及低分化甲状腺癌是一种有效的治疗选择[7, 34-35]，6例晚期未分化甲状腺癌中CR 4例，SD 1例，PD 1例[29]。本研究结果与上述研究结果差异较大的原因很可能是样本量较小，因此，扩大样本量、延长随访时间是该治疗方案的进一步研究重点。此外，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼、托里帕利单抗和苏鲁法替尼联合治疗局晚期甲状腺癌的研究也在进行中，期待这些研究的结果。
3.4 研究局限
本研究具有局限性。首先，本研究是一项小型单臂研究；该研究设计使笔者无法将仑伐替尼的获益程度与其他治疗方法进行比较。第二，本研究可能低估了仑伐替尼对甲状腺这个靶器官的ORR，因为剂量的减少和治疗中断也影响药物的疗效。最后，由于随访时间短，本研究没有评估生存结果。
总之，本项基于真实世界的研究结果显示，仑伐替尼用于转化治疗的效果是可以接受的，其在安全范围内拥有相对较高的R0/1切除率。随着靶免时代的到来，进一步的前瞻性研究是很有必要的，以确定合适的患者群体及恰当的手术时机。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：梁妍雯有进行临床资料收集、数据分析及撰写稿件；吴宇为研究方案设计、研究过程管理和稿件的修改。
伦理声明：本研究已通过福建省肿瘤医院的伦理审核批准。
在过去的几十年中，甲状腺癌的发病率在全世界范围内飙升，但90%以上的患者是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），其预后良好，病死率相对低，所以手术切除目前是治疗的主要方式，且远处转移的患者仍能从根治性手术结合术后同位素治疗方案中获得良好的效果。然而，当肿瘤侵犯邻近结构时，可能会严重影响生活质量。据报道，在DTC患者中，原发灶累及喉、气管、食管、喉返神经或颈总动脉的发生率为13%～15%[1-2]，淋巴结转移的发生率为15%～30%[3]，这些特征是预后不良的重要危险因素，与生存率降低显著相关[4-5]；因此，对局晚期甲状腺癌患者制定除手术外的辅助治疗方案尤为重要。
新辅助治疗，包括放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗已广泛实施，并在几种肿瘤的治疗中取得了显著的治疗效果。目前几种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），如安罗替尼、索拉非尼、拉罗替尼正在成为DTC、甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）和甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）的治疗新方法，且已获得临床有效性并稳定疾病的发展。例如仑伐替尼可显著延长放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）患者的无进展生存期[6]，不仅可以作为新辅助治疗用于术前降期、降低手术风险以及增加器官保留率，还可以用于肿瘤学意义上的转化治疗，使无手术机会、碘抵抗及预后差的患者恢复摄碘能力、延长生存期甚至重获手术机会。然而，我们还需要进行更大规模的研究来确定仑伐替尼的最佳治疗周期、手术时间和安全性。因此，笔者进行了一项前瞻性、观察性、基于真实世界的研究，以评估仑伐替尼的疗效和安全性，并探索该方案作为转化治疗的可行性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
前瞻性收集福建省肿瘤医院头颈外科2021年9月至2023年6月期间收治的17例局晚期甲状腺癌患者的临床资料。本研究的纳入标准：① 年龄18～75岁；② 功能状态评分（performance status，PS）：0～1分；③ 经粗针穿刺病理学活检证实甲状腺癌（包括DTC和ATC）；④ 临床分期Ⅱ～Ⅲ期、cT4a～bN0～1M0～1（美国癌症联合委员会分期手册第八版）；⑤ 至少有1个可测量的目标病变（最长直径≥10 mm或淋巴结最短直径≥15 mm），符合实体瘤疗效评价（RESCIST）标准1.1；⑥ 签署书面知情同意书。排除标准：① 其他恶性肿瘤病史；② 既往接受过抗血管生成药物；③ 活动性出血或异常凝血；④ 患有需要治疗的严重心脏病；⑤ 怀孕或哺乳期。所有患者均由笔者所在医院头颈外科收入院，每例患者均签署了知情同意书。本研究已获得中国临床试验注册伦理委员会的批准 ［审查文号：ChiECRCT20210247］，符合赫尔辛基宣言及药物临床试验质量管理规范。
1.2 治疗方案
入选的患者均口服仑伐替尼、1次/d，起始剂量为24 mg，28 d为1个周期。基于ATC患者具有肿瘤突变负荷增加、程序性死亡配体1（PD-L1）水平升高的特征，且ATC可能对免疫检查点抑制剂敏感，因此入选的ATC患者另外予联合帕博利珠单抗（每 3 周给药200 mg）治疗[7]。当出现药物相关不良事件时，根据不良事件通用术语标准（4.0版本）调整剂量或终止治疗。
1.3 数据整理
所有患者在纳入研究前需具备基础资料，例如详细的病史、颈部超声、颈胸部增强CT以及全套化验结果；根据粗针活检得出病理诊断。通过阅读超声及CT检查结果以确定目标病变直径。
1.4 研究终点指标
本研究的主要终点指标是按照RECIST 1.1标准规定的客观缓解率（objective response rate，ORR），次要终点指标包括疾病控制率（disease control rate，DCR）、R0/1切除率和安全性。每个治疗周期结束评估1次，最后一次治疗周期结束的评估结果纳入数据统计。
ORR定义为完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial responses，PR）的患者比例。DCR定义为CR、PR或病情稳定（stable disease，SD）的患者比例，SD需要持续3周或更长时间。R0切除定义为完全切除，R1切除定义为病理检查发现镜下残留。
1.5 分析数据集
本研究最终的统计是在接受了至少1个治疗周期的患者群体中进行，基础特征、疗效和安全性分析是在所有接受了仑伐替尼治疗的患者群体中进行。安全性分析即治疗相关不良事件的发生率。
2 结果
根据纳入和排除标准，17例接受仑伐替尼治疗的患者被纳入研究，并全部进入安全性和有效性分析。17例患者的最大肿瘤直径为17～84 mm，中位直径43 mm，其他临床病理资料见表1。
表1
17例患者的临床病理特征
仑伐替尼的中位治疗时间为8周（4～32周）。5例患者达到PR，11例患者达到SD，1例患者疾病进展（progressive disease，PD）。仑伐替尼的ORR和DCR分别为29.4%（5/17）和94.1%（16/17）。治疗相关不良事件的发生率为100%，用药期间最常见的不良事件依次是高血压（7例，41.2%）、腹泻（6例，35.3%）、蛋白尿（5例，29.4%）和乏力（4例，23.5%），没有发生重大治疗相关不良事件。4例患者（23.5%）因腹泻和高血压需要中断治疗，平均中断2周（1～4周）。所有患者均因不良事件而减少用药剂量，尽管初始剂量为24 mg，但中位剂量为16 mg。
在接受仑伐替尼治疗后，17例患者中有12例（70.6%）患者进行了手术切除，其中包括4例PR和8例SD，影像学评估及术中情况如图1。5例患者未行手术治疗，包括2例因术前评估肿瘤无法切除，3例患者拒绝手术。即便未接受根治性手术，该5例患者也均在转化治疗中获益，如1例患者从轮椅入院到可以正常行走，其生存质量明显改善（图2）；余4例患者诉不同程度的疼痛减轻。瀑布图（图3a）描绘了目标病变治疗前后最长直径及其差异，中位肿瘤直径从治疗前的42 mm退缩为治疗后的12 mm。完成最后1次新辅助治疗和手术之间的中位间隔时间为9 d（范围7～12 d）。11例患者实现了R0/R1切除，1例因颈总动脉受侵而进行了R2切除。
图1
示根据RRECIST 1.1标准疗效尚未达PR，但增强CT图像提示已获得手术机会
a：治疗前肿瘤内部均匀强化，与动脉边界不清；b：治疗后肿瘤内部出现坏死，与动脉边界清晰；c～e：术中所见，c图从左向右依次为气管、颈总动脉、颈内静脉；d图显示去除颈内静脉及迷走神经，血管夹可见静脉断端；e图显示缝扎断端及头臂静脉的部分静脉壁
图2
示治疗后髋骨转移灶（黑箭）明显退缩
a：治疗前；b：治疗后
图3
示患者目标病变治疗前后最长直径的变化，以及病例治疗前后增强CT图像
a：17例患者目标病变治疗前后最长直径的变化；b和c：增强CT图像示“左ATC局部切除术后复发”患者，治疗前肿瘤占位效应致气管、动脉移位（b），经历2年靶向治疗联合免疫治疗后肿瘤明显退缩，气管、动脉复位（c）
本 研究中有5例联用帕博利珠单抗的患者，其中1例达到PR（20.0%），3例达到SD（60.0%），1例PD（20.0%），影像学评估可见该方案具有效性（图3b和3c）。
3 讨论
3.1 局晚期甲状腺癌的治疗
局晚期甲状腺癌，尤其是恶性程度高、复发转移快及生存时间短的ATC，通常已失去手术机会或是手术治疗效果欠佳，其治疗较困难[8]。转化治疗是一种肿瘤治疗方案，其目的是通过非手术手段（如化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等）使原本不可切除的肿瘤缩小或降期，从而转变为可切除的状态。换言之，针对可手术的病例，转化治疗及所谓的新辅助治疗，可达到术前降期、降低手术难度及风险、增加器官保留率；对于暂无手术机会的病例，通过转化治疗重获手术的可能性或者延长生存期同样重要。转化治疗的成功不仅取决于肿瘤的缩小，还包括患者在治疗后的长期生存和生活质量。
研究[9]表明，甲状腺癌的发生、发展和去分化与不同受体酪氨酸激酶介导的信号通路密切相关，几种TKI作为局晚期甲状腺癌转化治疗的新方法，已获得临床有效性并稳定疾病的发展。本研究是为数不多的评估仑伐替尼对于局晚期甲状腺癌的疗效和安全性的研究之一。本研究发现仑伐替尼达到的ORR相对较低，但DCR和R0/1切除率以及类似于先前报道[10-12]的治疗相关不良事件的发生率均在可接受范围内。换言之，仑伐替尼可能更适用于局晚期甲状腺癌的转化治疗。在SELECT试验[6]中，RR-DTC患者对仑伐替尼的有效率为64.8%。据报道，中国RR-DTC患者对仑伐替尼的ORR为69.9%[13]。一项安罗替尼新辅助治疗局晚期甲状腺癌的研究得出了76.9%的ORR[14]。这些研究结果之间的差异可能归因于患者特征和用药的差异。
因此，明确仑伐替尼的获益群体是当前值得探索的方向。仑伐替尼显著的抗肿瘤活性是由于其对成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）的酪氨酸激酶的抑制作用。FGFR是滤泡源性甲状腺肿瘤的一种重要的信号通路[15]，但仑伐替尼的疗效与肿瘤细胞的BRAF和RAS突变状态无关，这可能是由于仑伐替尼影响的靶点范围广泛，或其具有靶向FGFR等特异位点的能力[6]。患者是否接受过其他的靶向治疗，如索拉非尼，以及这些治疗的效果如何，都是选择仑伐替尼时需要考虑的因素。尽管仑伐替尼在一些研究中显示出对既往接受过TKI治疗的患者仍有益处，但仍需评估患者对这些治疗的反应和耐受性。另一方面，仑伐替尼可能对年龄较大（如65岁以上）患者的总体生存期效果更好。患者的整体健康状况和心血管风险因素也应在考虑范畴内。每例患者的情况都是独特的，因此治疗方案也应结合患者的特定需求个体化制定[16]。
3.2 仑伐替尼的疗效
本研究中ORR较低的潜在原因可能与患者的入组标准有关。SELECT试验中的所有患者均诊断为RR-DTC，约305例（89.3%）患有肺转移[8]。研究[6, 17]发现，新辅助治疗对没有转移的患者更有效，这种差异可能归因于没有转移的肿瘤的侵袭性较低。本研究队列中有4例（23.5%）患者曾接受过手术治疗，7例（41.2%）患者有肺转移，这似乎也可以解释目前ORR较低的原因。另一个潜在原因可能是仑伐替尼的剂量差异。一项针对RR-DTC患者的研究[18]结果表明18 mg/d和24 mg/d的仑伐替尼起始剂量的效果是有所差异的（ORR：18 mg组比24 mg组，40.3%比57.3%）。如前所述，本研究中所有的患者均需减少剂量，尽管初始剂量为24 mg，但中位剂量为每天16 mg，且有4例患者中断了治疗。因此，大多数患者接受的仑伐替尼的剂量不足。在另一项评估仑伐替尼临床疗效和安全性的研究[19]中，晚期未分化甲状腺癌患者每天接受中位12 mg的仑伐替尼维持剂量，得出的ORR和DCR与本研究接近，分别为29%和93%。此外，据报道[20]，在某些情况下，即使是10 mg/d的仑伐替尼也能使肿瘤消退。相比之下，24 mg的初始剂量对一些患者来说似乎太高了，尤其是亚洲患者[19, 21]。至少在一些患者中，剂量的减少或中断似乎与疗效呈负相关[5, 22]。因此，仑伐替尼对于不同治疗方案的最佳剂量需要进一步研究，例如其作为新辅助治疗时，建议从高剂量起始、根据不良反应再做下调；以转化治疗为目的时，疗效和不良反应的平衡才是关键，所以建议低剂量起始，酌情上调。
不同病理类型的甲状腺癌对新辅助治疗的反应也不同。Takahashi等[12]进行了一项研究仑伐替尼对局晚期甲状腺癌患者疗效的Ⅱ期临床试验，发现RR-DTC患者（68%）的缓解率高于MTC（22%）或晚期未分化甲状腺癌患者（24%）。Taylor等[23]报道了仑伐替尼治疗RR-DTC患者的PS评分和中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）与疗效之间的相关性，他们发现，PS评分为0且NLR≤3的患者比PS评分≥1且NLR>3的患者有更高的无进展生存率和ORR。
通过根治性切除实现R0是新辅助治疗的最重要目标。多项研究[24-26]结果表明，与R2切除相比，R0/1切除明显提高了生存率。Brauckhoff等[24]评估了174例接受透壁性切除手术（82例）、非透壁性切除手术（65例）或姑息性手术（27例）的患者，平均随访35.3个月，显微镜下不完全切除的10例（46%）患者和显微镜下完全切除的18例（15%）患者发生局部复发（P=0.001），这阐明了R0切除的临床意义。此外，另一项研究报道[27]称与R0切除的患者相比，R1切除的侵袭性甲状腺癌患者的局部控制率较低。因此，新辅助治疗后手术时机的把握至关重要[28-29]。例如，当重要的解剖结构界限清晰时，正是R0/R1切除的最佳时间（图1～2）；另外，病灶出现明显液化坏死、RECIST 1.1标准评价连续2个周期为SD、出现可能影响手术的不良反应且难以控制时，均可视为新辅助治疗的结点，但需要注意停药后到手术时的间隔时间，停药期间的快速反弹必须重视。
目前，根据RECIST规定，肿瘤大小的退缩是判断治疗有效率的最重要因素[7, 30]。但笔者发现，肿瘤大小并不反映转化治疗的真实疗效，患者的生存质量也可以成为重要的参考因素。例如1例曾接受转化治疗的患者，入组临床研究3个月，因颈部淋巴结进展出组，但髋骨转移灶明显修复，患者从轮椅入院到可以正常行走，其生存质量明显改善（图3）。另外，原发灶和淋巴结本身对抗血管生成类的靶向药物的响应程度就是不同的，原发灶由于血供丰富，响应率更高，淋巴结一旦较大，往往多伴有液化坏死，因此缩瘤率不如原发灶。综上，更适合评估局晚期甲状腺癌患者新辅助治疗的评价体系尚待开发。
3.3 仑伐替尼的安全性
本研究队列的不良事件与先前发表的研究结果类似[6, 31-32]，表明仑伐替尼的安全性是可接受的。高血压和腹泻是最常见的治疗相关不良事件。笔者发现不良事件的缓解与剂量减少甚至治疗中断密切相关。一项研究[33]发现，RR-DTC患者在治疗期间高血压的发展与预后的改善有关，这表明高血压是仑伐替尼疗效的潜在预测因素，有必要在治疗期间和围手术期严格控制血压。另一方面，作为血管内皮生长因子的抑制剂，仑伐替尼对伤口愈合的影响鲜有报道，可能是因为迄今为止的研究太少，需要更大规模的研究来准确识别与治疗相关的不良事件。
虽然单药治疗已被证实有一定的效果，但靶向治疗联合免疫治疗的效果更好。研究表明，仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗未分化及低分化甲状腺癌是一种有效的治疗选择[7, 34-35]，6例晚期未分化甲状腺癌中CR 4例，SD 1例，PD 1例[29]。本研究结果与上述研究结果差异较大的原因很可能是样本量较小，因此，扩大样本量、延长随访时间是该治疗方案的进一步研究重点。此外，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼、托里帕利单抗和苏鲁法替尼联合治疗局晚期甲状腺癌的研究也在进行中，期待这些研究的结果。
3.4 研究局限
本研究具有局限性。首先，本研究是一项小型单臂研究；该研究设计使笔者无法将仑伐替尼的获益程度与其他治疗方法进行比较。第二，本研究可能低估了仑伐替尼对甲状腺这个靶器官的ORR，因为剂量的减少和治疗中断也影响药物的疗效。最后，由于随访时间短，本研究没有评估生存结果。
总之，本项基于真实世界的研究结果显示，仑伐替尼用于转化治疗的效果是可以接受的，其在安全范围内拥有相对较高的R0/1切除率。随着靶免时代的到来，进一步的前瞻性研究是很有必要的，以确定合适的患者群体及恰当的手术时机。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：梁妍雯有进行临床资料收集、数据分析及撰写稿件；吴宇为研究方案设计、研究过程管理和稿件的修改。
伦理声明：本研究已通过福建省肿瘤医院的伦理审核批准。
