结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其在我国的发病率也位居前列。随着诊疗技术的进步，结直肠癌的诊疗策略在不断进步和更新。治疗目标不仅为延长患者生存，还致力于保留器官功能、提高生活质量。对于局部晚期直肠癌患者，新辅助治疗模式逐渐多样化，需选择个体化的治疗策略；对于转移性结直肠癌，免疫检查点抑制剂已成为错配修复缺陷或微卫星高度不稳定患者的一线和后线治疗的重要组成部分，而新靶点和新药的出现进一步提高了治疗疗效和长期生存；另外，微小残留病灶潜在的预测价值和指导治疗作用已得到越来越多的研究证实，备受关注。笔者总结了近年来结直肠癌领域的代表性研究成果、指南更新内容和重要学术会议报道。
引用本文： 段嘉宇, 唐瑗玲, 古诗渊, 王辛. 结直肠癌治疗研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(5): 523-529. doi: 10.7507/1007-9424.202404039 复制
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3位的常见恶性肿瘤，由CRC导致的死亡率居全球癌症相关死亡第2位[1]。在我国，CRC发病率跃居第2位，仅次于肺癌，其发病率尚在逐年上升，且呈年轻化趋势[2]。近年来，随着诊疗技术的不断进步，CRC的治疗策略在不断地更新和发展。不论是综合治疗策略的优化、免疫治疗的进展、新的靶向药物的研发、微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）的价值探索等方面均取得了显著进展，为患者带来了更好的生存获益以及更好的生活质量。
1 局部晚期直肠癌的治疗进展
随着研究进展，目前有越来越多的证据支持可以根据局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者的危险因素分层、是否具有保肛需求、肿瘤的基因特征等给予患者个体化治疗方案，其目的不仅是为了延长患者的生存，同时希望提高患者的生活质量。
1.1 全程新辅助治疗
自2002年以来，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐对Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者采用新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）+根治性手术+术后辅助化疗[3]。然而，各项研究结果发现该治疗模式虽然提高了肿瘤的局部控制率，但却并未带来长期生存获益，远处转移成为了LARC治疗失败的主要原因[4-5]。另外，在前期研究中还发现，手术时间延迟至新辅助治疗后12周，可以在不影响手术并发症的情况下提高病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率，若利用该窗口期进行化疗（巩固化疗）可以进一步提高pCR率[6-8]。为此，人们提出了全程新辅助治疗（total neoadjuvant treatment，TNT）模式，即将术后的辅助化疗提前至术前完成。
2个关键性的Ⅲ期随机对照临床试验均报道了TNT的阳性结果。RAPIDO研究[9]共纳入920例伴有高危因素的LARC患者，TNT组患者接受短程新辅助放疗（25 Gy/5次）联合6周期CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案或9周期FOLFOX4（奥沙利铂+氟尿嘧啶）方案，后行直肠全系膜切除术（total mesorectal excision，TME）；对照组（NCRT组）患者接受长程放疗（50～50.4 Gy/25～28次）联合卡培他滨口服化疗，以及TME和选择性8周期辅助CAPOX方案或12周期FOLFOX4方案化疗。研究结果表明，TNT模式能将3年疾病相关治疗失败（disease-related treatment failure，DrTF）率从30.4%降至23.9% ［HR=0.75，95%CI（0.60，0.95），P=0.019］，将远处转移率由26.8%降至20.0% ［HR=0.69，95%CI（0.54，0.90），P=0.004 8］；此外，TNT组的pCR率也高于NCRT组（28% vs 14%，P<0.000 1）。新辅助治疗期间，TNT组和NCRT组发生≥3级不良反应的发生率分别为48%和25%，在术后并发症方面，2组差异并无统计学意义[9]。在PRODIGE研究[10]中，TNT组患者采用的是长程放疗（50 Gy/25次）联合6周期改良FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）方案化疗，对照组同样为标准同步放化疗（NCRT）。该研究共纳入461例LARC患者，TNT组的所有生存终点均优于NCRT组，3年无病生存（disease-free survival，DFS）率 ［76% vs 69 %，HR=0.69，95%CI（0.49，0.97），P=0.034］ 和3年无转移生存（metastasis-free survival，MFS）率 ［79% vs 72%，HR=0.64，95%CI（0.44，0.93），P=0.017］ 绝对值均增加7%；在pCR率方面，TNT组也有绝对优势（28% vs 12%，P<0.0001）[10]。NCCN指南已将TNT推荐为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者的首选治疗方式[11]。TNT治疗模式也同样被纳入了中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南中。而TNT目前应用的目标主要包括2个方面，一是对于具有任一高危因素（T4、N2、环周切缘阳性、壁外血管侵犯、系膜外淋巴结受累）的LARC患者，使用TNT以延长生存；二是对于保肛困难且保肛意愿强烈的患者，使用TNT以获得更高的临床完全缓解（clinical complete response，cCR）率，从而采用观察等待（watch-and-wait，W&W）策略，以增加保肛甚至保留器官的可能性[12]。
1.2 新辅助免疫治疗
近年来，免疫治疗已经在多种恶性肿瘤的治疗中取得巨大成功，成为抗肿瘤治疗的新支柱，并逐渐被引入LARC患者的新辅助治疗领域。CRC领域的免疫治疗始终泾渭分明，即错配修复缺陷（deficient mis-match repair，dMMR）或微卫星不稳定性高（high microsatellite instability colorectal cancer，MSI-H）的患者（占全部CRC的5%～15%），拥有较高的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）和更多的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs），是免疫治疗的绝对优势人群；而微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）或错配修复正常（mismatch repair proficient，pMMR）的患者，免疫治疗疗效不佳[13-14]。2022年《新英格兰医学杂志》发表了来自美国纪念斯隆凯特癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）的一项全程新辅助免疫治疗的Ⅱ期临床研究结果[15]。该研究使用程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抗体多塔利单抗（Dostarlimab）治疗dMMR/MSI-H的LARC患者，疗程为6个月，随后在疗效评估后选择性接受NCRT和TME。研究[15]结果显示，所有完成治疗的12例患者均达到cCR，并且在后续6～25个月的随访期间，无一例患者出现疾病进展或复发。国内一项类似的前瞻性Ⅱ期研究[16]纳入了16例T3～T4期或N+的dMMR直肠癌患者，并予以4个周期的PD-1单抗治疗，其中有12例患者达到了cCR或pCR。另一项国内多中心的真实世界队列研究[17]纳入了24例dMMR/MSI-H直肠癌患者并予以至少2周期PD-1抗体治疗，所有患者在获得cCR后未接受手术、放疗或者化疗，到中位随访时间29.1个月时，其3年DFS和总生存（overall survival，OS）率均为100%。这些研究的探索证明了dMMR/MSI-H直肠癌单纯免疫治疗的初步可行性，但其长期疗效及安全性，以及疗效评价方法等仍需进一步探索。
除了这类少数患者，占患者人群绝大多数（约95%）的MSS/pMMR型直肠癌患者新辅助免疫治疗的价值也是近年的研究热点。VOLTAGE-A研究[18]在长程同步放化疗结束后加入纳武利尤单抗治疗，结果显示37例MSS LARC患者术后显著病理缓解（major pathological response，MPR）率和pCR率分别为38%及30%；而长期随访结果表明3年无复发生存（recurrence free survival，RFS）率达到79.5%，3年OS率超过95%；在细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达较高以及局部淋巴细胞浸润较多的患者中，3年OS率甚至达到100%。此外，还有多项研究进行了类似探索，各项研究的具体方法各异，例如放疗模式有长程或短程放疗，化疗联合免疫治疗具体模式分别有诱导和（或）巩固阶段应用模式等等。总体而言，这些研究都取得了不错的疗效，pCR率可以达到37.5%～57.1%[19]。2023年ESMO年会上公布了一项来自我国的随机对照研究（UNION）[20]结果，该研究比较了新辅助短程放疗后+巩固免疫治疗（卡瑞利珠单抗）联合化疗（CAPOX）对比长疗程NCRT后+巩固化疗（CAPOX）的效果，结果表明联合免疫组的pCR率（39.8%）优于对照组的15.3%（OR=3.7，P<0.001）。
放疗具有释放抗原、调节免疫微环境、将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”、提高免疫治疗敏感性，甚至出现“远隔效应”的作用。因此NCRT联合免疫治疗的价值值得进一步探索[21-23]。此外最佳的联合放疗模式（短程放疗vs长程放疗）、最佳免疫治疗联合模式（诱导vs同步vs巩固）、最佳联合免疫治疗的周期数、适宜的疗效评价方法等问题，均有待进一步解答。
1.3 单纯新辅助化疗的探索
目前直肠癌的治疗目标不仅包括追求更长的生存时间，也包括追求更好的生活质量。放疗联合手术所带来的副反应叠加以及对肛门功能的长期影响始终是大家关心的问题。因此，在低风险及可以保肛的患者人群中探索去放疗的可行性是近年来的热门话题。PROSPECT研究是其中最受关注的一个。该研究纳入肿瘤位于中上段直肠、T2～3N+/T3N0、初始手术可以保留肛门括约肌的患者。试验组采用FOLFOX方案新辅助化疗3个月，之后进行疗效评估，如果肿瘤缩小≥20%，则直接进行手术而避免放疗；如果患者不耐受或肿瘤缩小不明显，则需要进行新辅助放疗后再手术。对照组是标准新辅助同步放化疗。最终试验组所有患者均未接受放疗。在中位随访58个月后，2组的5年DFS率相似（80.8% vs 78.6%），达到了研究设计的非劣效结果，并且在长期随访中，单纯化疗组肠功能或性功能障碍的发生率更低[24-25]。
PROSPECT研究结果公布后引起了广泛关注。但应该认识到，该研究排除了具有高危因素以及保肛存在困难的患者，故其研究结果也仅针对于这部分特定人群；因此，“去放疗”策略并不适用于所有的LARC患者，尤其是对于具有高危因素以及需要保肛的患者，NCRT尤其是TNT模式，才是其最佳选择，也是指南的标准推荐方案。
1.4 W&W策略
W&W策略是直肠癌经新辅助治疗达到cCR后的一种治疗选择，能够提高中低位直肠癌患者的保肛率、避免手术并发症，使患者生活质量得到保障。如果患者在W&W后出现肿瘤再生，大多数仍可以通过手术切除而得到挽救。国际观察与等待数据库（International Watch & Wait Database，IWWD）整合了来自不同国家的47个中心、880例cCR并选择W&W策略的患者，结果显示2年疾病复发率为25%，并且绝大部分复发病例都可通过TME挽救，局部不可挽救风险小于1%[26]。然而，cCR和pCR的一致性仍令人担忧，据报道，判断为cCR的患者中，仅有30%的病例经手术切除后确诊为pCR[27]。因此，使用合理的诊断标准，并密切随访是直肠癌患者选择W&W策略的保障。中国直肠癌新辅助治疗后等待观察数据库研究协作组（Chinese Watch & Wait Database research group，CWWD）建议通过内镜、直肠指检、MRI、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平及胸腹盆增强CT综合判断患者是否达到cCR或near-cCR，并强调了多学科治疗（multi-disciplinary treatment，MDT）的重要性[28]。在随访周期方面，国外推荐前2年内每2个月随访1次，但结合诊疗费用和患者依从性，CWWD建议前2年内每1～3个月随访1次，2年后每6个月随访1次。另外，新辅助治疗后评价cCR的最佳时间目前仍存在争议，2018年NCCN指南建议新辅助治疗后5～12周进行疗效评估，而CWWD推荐8～12周作为cCR的最佳评价时间，对于具有强烈保肛意愿、使用强化新辅助方案或接受过近距离放疗的患者，可以酌情延长至16～24周进行评价[28-29]。此外W&W策略的适宜人群选择仍需谨慎。
2 转移性结直肠癌的研究进展
2.1 免疫治疗
KEYNOTE-177研究[30]为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的免疫治疗奠定了坚实基础，其长期随访结果证实，对于dMMR/MSI-H的mCRC患者，一线使用帕博利珠单抗单药免疫治疗较标准化疗方案，能显著延长患者的中位OS（77.5个月vs 36.7个月），5年OS率提升超过10%（54.8% vs 44.2%）。因此，免疫治疗已成为目前国内外指南对dMMR/MSI-H型mCRC患者一线治疗的标准推荐。
在此基础之上，2024年ASCO-GI会议公布了CheckMate-8HW的Ⅲ期试验[31]结果，该研究评估了一线使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合疗法，对比普通化疗 ［mFOLFOX-6或FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）方案，联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）］治疗MSI-H或dMMR型mCRC患者的疗效。结果表明接受双免治疗的患者疾病进展或死亡风险降低79%，安全性方面毒性较低；双免治疗组的无进展生存（progression-free survival，PFS）率显著改善，中位PFS尚未达到，而化疗组为5.9个月（HR=0.21，P<0.000 1）[31]。
2.2 特殊靶点的治疗研究进展
约12%的mCRC患者发生BRAF突变，其中95%以上的突变表现为V600E突变[32]。结肠癌中的BRAF突变与较短的总生存期相关。根据TRIBE研究结果，国内外指南均将双药化疗（FOLFIRI/FOLFOX/CAPOX）或三药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗推荐为MSS状态、BRAF V600E突变mCRC的一线治疗方案[33]。Ⅲ期BEACON研究[34]评估了西妥昔单抗+BRAF抑制剂康奈非尼（Encorafenib）联合或不联合丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制剂比美替尼（Binimetinib）在mCRC患者二线或后线治疗中的疗效。结果显示，接受三类靶向药联合治疗的患者客观缓解率（objective response rate，ORR）为27%，双靶联合组的ORR为20%。基于该研究结果，各国指南均推荐将西妥昔单抗+BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂的联合治疗作为BRAF突变型mCRC的二线治疗方案。ANCHOR试验[35]进一步探索了三类靶向药联合方案在mCRC患者一线治疗中的疗效，研究共纳入95例患者，ORR达47.4%，中位PFS、OS分别为5.8、18.3个月，且治疗耐受性良好。
人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）基因扩增发生在5%～7%的mCRC患者中[36]。HERACLES是一项多中心开放标签的Ⅱ期试验，评估曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗难治性KRAS突变、HER-2过表达mCRC患者的疗效。该研究实现了30%的ORR，且中位PFS和OS分别达到5个月和11.5个月[37]。基于这些令人鼓舞的结果，曲妥珠单抗和拉帕替尼方案在2019年被纳入NCCN指南[38]。T-DXd（DS-8201）是一种抗体-药物偶联（antibody-drug conjugate，ADC）类新药，其有效性和安全性在DESTINY-CRC01研究中得到证实，并被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于难治性HER-2阳性的mCRC患者[39]。
另外，近一半的CRC患者存在RAS突变，其中以KRAS突变最常见[40]。对于KRAS G12C突变的mCRC患者，目前已有一些针对该突变的靶向药物临床研究，并显示出了不错的结果。索托拉西布（Sotorasib，AMG 510）是第一个应用于临床的KRAS G12C抑制剂，Ⅰ期临床试验[41]的研究结果显示，42例CRC患者中有3例（7.1%）达到部分缓解（partial response，PR），28例（66.7%）病情稳定（stable disease，SD），中位PFS为4个月。格舒瑞昔（Garsorasib，D1553）是一种新型口服强效KRAS G12C抑制剂，2023 ESMO会议报道了D1553联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变的CRC患者的Ⅱ期研究结果，42例患者的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为20.8%和95.8%，中位PFS为7.62个月，并且表现出可接受的治疗毒副反应[42]。然而，仅有4%的CRC患者存在KRAS G12C突变，更多的患者表现为KRAS G12D突变[43]。一项Ⅰ期临床研究[44]探索了HRS-4642在晚期KRAS G12D突变实体瘤中的疗效和安全性，其中包括了5例CRC患者；在所有肿瘤患者中，DCR达77.8%，2例CRC患者表现为PR，3例CRC患者SD。KRAS G12D突变可能成为未来靶向治疗的一个重要目标。
3 MRD的研究进展
CRC的疾病复发可能来源于MRD，目前难以使用成像技术进行检测。循环肿瘤脱氧核苷酸（circulating tumor deoxyribonucleic acid，ctDNA）指血液中由肿瘤产生的游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）片段，近年来在预后判断、肿瘤监测、疗效评估、治疗指导等方面提供强有力的支持。2022年，DYNAMIC研究[45]首次证实了可基于MRD对Ⅱ期CRC术后患者实施个体化的辅助治疗决策。302例患者在术后第4、7周接受ctDNA检测，检测结果为阳性的患者接受氟尿嘧啶单药或含奥沙利铂的联合化疗方案，阴性患者则不接受辅助化疗；153例标准治疗组的患者则根据肿瘤的风险因素评估给予辅助化疗。研究[45]结果显示，ctDNA指导治疗组和标准治疗组患者接受辅助化疗的比例分别为15%和28%，2年RFS率分别为93.5%和92.4%，达到预设的非劣效性终点。此外，研究结果还表明，术后检出ctDNA阳性的患者发生疾病复发或死亡的比例也高于ctDNA阴性患者（18% vs 6%）[45]。GALAXY研究[46]在2024年ASCO-GI会议上更新了随访结果，与ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的DFS明显更差 ［HR=10.53，95%CI（8.74，12.69），P<0.000 1］，2年DFS率分别为85.9%和28.9%；此外，研究还表明辅助化疗后ctDNA的清除情况也能反映治疗疗效，与未达到ctDNA清除患者相比，ctDNA持续清除的患者有更长的DFS，进一步夯实了MRD的预测价值。PEGASUS研究使用Guardant Reveal方法测定ctDNA，以指导Ⅱ、Ⅲ期高危结肠癌患者的术后辅助化疗，研究设定MRD阳性和阴性的患者分别在术后接受3个月的CAPOX方案化疗和6个月的卡培他滨化疗，辅助化疗后若MRD转阴，化疗方案降级为卡培他滨，若MRD阴转阳，则更改化疗方案为FOLFIRI[47]。其结果表明，术后ctDNA阴性而采用单药治疗的患者整体复发率较低（10%）；进一步佐证了术后MRD窗口期的ctDNA状态评估可以有效协助临床指导Ⅱ～Ⅲ期肠癌患者的降级治疗策略。然而，目前MRD的检测技术仍不统一，缺乏标准化和规范化。MRD的另一个争议点是术后最佳检测时间，部分学者认为手术诱导产生的cfDNA片段可能会阻碍ctDNA的检测，应至少在术后4周以内测量ctDNA[48]。因此，有待于进一步探索MRD的最佳检测方法和检测时间点，才能推进实际临床应用。
4 结语
CRC是一个全球性的健康问题，其发病率在年轻人群中呈上升趋势。近年来CRC治疗方案和策略在不断更新和进步，主要集中于：临床关注重点从延长患者生存扩展到保留器官功能，LARC新辅助治疗模式逐渐出现多样化选择；新靶点和新药的出现使得mCRC治疗策略趋向精细化，结合多基因分型策略必然成为未来诊疗的发展趋势；免疫治疗仍然是dMMR/MSI-H患者的重要治疗方案，而对于pMMR/MSS患者，可以通过靶向联合免疫治疗获益；ctDNA的应用在CRC领域崭露头角，通过监测MRD可以个体化指导辅助治疗。新技术的引入及新策略的改进降低了疾病复发率，延长了患者生存时间，并提高了生活质量。现代化CRC诊疗应该采用多学科诊疗模式，并结合患者多方面的个体特点，为患者制定个体化精准治疗策略。
重要声明
利益冲突声明：本文没有利益冲突。
作者贡献声明：段嘉宇查阅相关文献并撰写文章，唐瑗玲、古诗渊检索相关文献并总结了局部晚期直肠癌的治疗进展，王辛对全文进行了修改。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3位的常见恶性肿瘤，由CRC导致的死亡率居全球癌症相关死亡第2位[1]。在我国，CRC发病率跃居第2位，仅次于肺癌，其发病率尚在逐年上升，且呈年轻化趋势[2]。近年来，随着诊疗技术的不断进步，CRC的治疗策略在不断地更新和发展。不论是综合治疗策略的优化、免疫治疗的进展、新的靶向药物的研发、微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）的价值探索等方面均取得了显著进展，为患者带来了更好的生存获益以及更好的生活质量。
1 局部晚期直肠癌的治疗进展
随着研究进展，目前有越来越多的证据支持可以根据局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者的危险因素分层、是否具有保肛需求、肿瘤的基因特征等给予患者个体化治疗方案，其目的不仅是为了延长患者的生存，同时希望提高患者的生活质量。
1.1 全程新辅助治疗
自2002年以来，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐对Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者采用新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）+根治性手术+术后辅助化疗[3]。然而，各项研究结果发现该治疗模式虽然提高了肿瘤的局部控制率，但却并未带来长期生存获益，远处转移成为了LARC治疗失败的主要原因[4-5]。另外，在前期研究中还发现，手术时间延迟至新辅助治疗后12周，可以在不影响手术并发症的情况下提高病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率，若利用该窗口期进行化疗（巩固化疗）可以进一步提高pCR率[6-8]。为此，人们提出了全程新辅助治疗（total neoadjuvant treatment，TNT）模式，即将术后的辅助化疗提前至术前完成。
2个关键性的Ⅲ期随机对照临床试验均报道了TNT的阳性结果。RAPIDO研究[9]共纳入920例伴有高危因素的LARC患者，TNT组患者接受短程新辅助放疗（25 Gy/5次）联合6周期CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案或9周期FOLFOX4（奥沙利铂+氟尿嘧啶）方案，后行直肠全系膜切除术（total mesorectal excision，TME）；对照组（NCRT组）患者接受长程放疗（50～50.4 Gy/25～28次）联合卡培他滨口服化疗，以及TME和选择性8周期辅助CAPOX方案或12周期FOLFOX4方案化疗。研究结果表明，TNT模式能将3年疾病相关治疗失败（disease-related treatment failure，DrTF）率从30.4%降至23.9% ［HR=0.75，95%CI（0.60，0.95），P=0.019］，将远处转移率由26.8%降至20.0% ［HR=0.69，95%CI（0.54，0.90），P=0.004 8］；此外，TNT组的pCR率也高于NCRT组（28% vs 14%，P<0.000 1）。新辅助治疗期间，TNT组和NCRT组发生≥3级不良反应的发生率分别为48%和25%，在术后并发症方面，2组差异并无统计学意义[9]。在PRODIGE研究[10]中，TNT组患者采用的是长程放疗（50 Gy/25次）联合6周期改良FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）方案化疗，对照组同样为标准同步放化疗（NCRT）。该研究共纳入461例LARC患者，TNT组的所有生存终点均优于NCRT组，3年无病生存（disease-free survival，DFS）率 ［76% vs 69 %，HR=0.69，95%CI（0.49，0.97），P=0.034］ 和3年无转移生存（metastasis-free survival，MFS）率 ［79% vs 72%，HR=0.64，95%CI（0.44，0.93），P=0.017］ 绝对值均增加7%；在pCR率方面，TNT组也有绝对优势（28% vs 12%，P<0.0001）[10]。NCCN指南已将TNT推荐为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者的首选治疗方式[11]。TNT治疗模式也同样被纳入了中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南中。而TNT目前应用的目标主要包括2个方面，一是对于具有任一高危因素（T4、N2、环周切缘阳性、壁外血管侵犯、系膜外淋巴结受累）的LARC患者，使用TNT以延长生存；二是对于保肛困难且保肛意愿强烈的患者，使用TNT以获得更高的临床完全缓解（clinical complete response，cCR）率，从而采用观察等待（watch-and-wait，W&W）策略，以增加保肛甚至保留器官的可能性[12]。
1.2 新辅助免疫治疗
近年来，免疫治疗已经在多种恶性肿瘤的治疗中取得巨大成功，成为抗肿瘤治疗的新支柱，并逐渐被引入LARC患者的新辅助治疗领域。CRC领域的免疫治疗始终泾渭分明，即错配修复缺陷（deficient mis-match repair，dMMR）或微卫星不稳定性高（high microsatellite instability colorectal cancer，MSI-H）的患者（占全部CRC的5%～15%），拥有较高的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）和更多的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs），是免疫治疗的绝对优势人群；而微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）或错配修复正常（mismatch repair proficient，pMMR）的患者，免疫治疗疗效不佳[13-14]。2022年《新英格兰医学杂志》发表了来自美国纪念斯隆凯特癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）的一项全程新辅助免疫治疗的Ⅱ期临床研究结果[15]。该研究使用程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抗体多塔利单抗（Dostarlimab）治疗dMMR/MSI-H的LARC患者，疗程为6个月，随后在疗效评估后选择性接受NCRT和TME。研究[15]结果显示，所有完成治疗的12例患者均达到cCR，并且在后续6～25个月的随访期间，无一例患者出现疾病进展或复发。国内一项类似的前瞻性Ⅱ期研究[16]纳入了16例T3～T4期或N+的dMMR直肠癌患者，并予以4个周期的PD-1单抗治疗，其中有12例患者达到了cCR或pCR。另一项国内多中心的真实世界队列研究[17]纳入了24例dMMR/MSI-H直肠癌患者并予以至少2周期PD-1抗体治疗，所有患者在获得cCR后未接受手术、放疗或者化疗，到中位随访时间29.1个月时，其3年DFS和总生存（overall survival，OS）率均为100%。这些研究的探索证明了dMMR/MSI-H直肠癌单纯免疫治疗的初步可行性，但其长期疗效及安全性，以及疗效评价方法等仍需进一步探索。
除了这类少数患者，占患者人群绝大多数（约95%）的MSS/pMMR型直肠癌患者新辅助免疫治疗的价值也是近年的研究热点。VOLTAGE-A研究[18]在长程同步放化疗结束后加入纳武利尤单抗治疗，结果显示37例MSS LARC患者术后显著病理缓解（major pathological response，MPR）率和pCR率分别为38%及30%；而长期随访结果表明3年无复发生存（recurrence free survival，RFS）率达到79.5%，3年OS率超过95%；在细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达较高以及局部淋巴细胞浸润较多的患者中，3年OS率甚至达到100%。此外，还有多项研究进行了类似探索，各项研究的具体方法各异，例如放疗模式有长程或短程放疗，化疗联合免疫治疗具体模式分别有诱导和（或）巩固阶段应用模式等等。总体而言，这些研究都取得了不错的疗效，pCR率可以达到37.5%～57.1%[19]。2023年ESMO年会上公布了一项来自我国的随机对照研究（UNION）[20]结果，该研究比较了新辅助短程放疗后+巩固免疫治疗（卡瑞利珠单抗）联合化疗（CAPOX）对比长疗程NCRT后+巩固化疗（CAPOX）的效果，结果表明联合免疫组的pCR率（39.8%）优于对照组的15.3%（OR=3.7，P<0.001）。
放疗具有释放抗原、调节免疫微环境、将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”、提高免疫治疗敏感性，甚至出现“远隔效应”的作用。因此NCRT联合免疫治疗的价值值得进一步探索[21-23]。此外最佳的联合放疗模式（短程放疗vs长程放疗）、最佳免疫治疗联合模式（诱导vs同步vs巩固）、最佳联合免疫治疗的周期数、适宜的疗效评价方法等问题，均有待进一步解答。
1.3 单纯新辅助化疗的探索
目前直肠癌的治疗目标不仅包括追求更长的生存时间，也包括追求更好的生活质量。放疗联合手术所带来的副反应叠加以及对肛门功能的长期影响始终是大家关心的问题。因此，在低风险及可以保肛的患者人群中探索去放疗的可行性是近年来的热门话题。PROSPECT研究是其中最受关注的一个。该研究纳入肿瘤位于中上段直肠、T2～3N+/T3N0、初始手术可以保留肛门括约肌的患者。试验组采用FOLFOX方案新辅助化疗3个月，之后进行疗效评估，如果肿瘤缩小≥20%，则直接进行手术而避免放疗；如果患者不耐受或肿瘤缩小不明显，则需要进行新辅助放疗后再手术。对照组是标准新辅助同步放化疗。最终试验组所有患者均未接受放疗。在中位随访58个月后，2组的5年DFS率相似（80.8% vs 78.6%），达到了研究设计的非劣效结果，并且在长期随访中，单纯化疗组肠功能或性功能障碍的发生率更低[24-25]。
PROSPECT研究结果公布后引起了广泛关注。但应该认识到，该研究排除了具有高危因素以及保肛存在困难的患者，故其研究结果也仅针对于这部分特定人群；因此，“去放疗”策略并不适用于所有的LARC患者，尤其是对于具有高危因素以及需要保肛的患者，NCRT尤其是TNT模式，才是其最佳选择，也是指南的标准推荐方案。
1.4 W&W策略
W&W策略是直肠癌经新辅助治疗达到cCR后的一种治疗选择，能够提高中低位直肠癌患者的保肛率、避免手术并发症，使患者生活质量得到保障。如果患者在W&W后出现肿瘤再生，大多数仍可以通过手术切除而得到挽救。国际观察与等待数据库（International Watch & Wait Database，IWWD）整合了来自不同国家的47个中心、880例cCR并选择W&W策略的患者，结果显示2年疾病复发率为25%，并且绝大部分复发病例都可通过TME挽救，局部不可挽救风险小于1%[26]。然而，cCR和pCR的一致性仍令人担忧，据报道，判断为cCR的患者中，仅有30%的病例经手术切除后确诊为pCR[27]。因此，使用合理的诊断标准，并密切随访是直肠癌患者选择W&W策略的保障。中国直肠癌新辅助治疗后等待观察数据库研究协作组（Chinese Watch & Wait Database research group，CWWD）建议通过内镜、直肠指检、MRI、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平及胸腹盆增强CT综合判断患者是否达到cCR或near-cCR，并强调了多学科治疗（multi-disciplinary treatment，MDT）的重要性[28]。在随访周期方面，国外推荐前2年内每2个月随访1次，但结合诊疗费用和患者依从性，CWWD建议前2年内每1～3个月随访1次，2年后每6个月随访1次。另外，新辅助治疗后评价cCR的最佳时间目前仍存在争议，2018年NCCN指南建议新辅助治疗后5～12周进行疗效评估，而CWWD推荐8～12周作为cCR的最佳评价时间，对于具有强烈保肛意愿、使用强化新辅助方案或接受过近距离放疗的患者，可以酌情延长至16～24周进行评价[28-29]。此外W&W策略的适宜人群选择仍需谨慎。
2 转移性结直肠癌的研究进展
2.1 免疫治疗
KEYNOTE-177研究[30]为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的免疫治疗奠定了坚实基础，其长期随访结果证实，对于dMMR/MSI-H的mCRC患者，一线使用帕博利珠单抗单药免疫治疗较标准化疗方案，能显著延长患者的中位OS（77.5个月vs 36.7个月），5年OS率提升超过10%（54.8% vs 44.2%）。因此，免疫治疗已成为目前国内外指南对dMMR/MSI-H型mCRC患者一线治疗的标准推荐。
在此基础之上，2024年ASCO-GI会议公布了CheckMate-8HW的Ⅲ期试验[31]结果，该研究评估了一线使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合疗法，对比普通化疗 ［mFOLFOX-6或FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）方案，联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）］治疗MSI-H或dMMR型mCRC患者的疗效。结果表明接受双免治疗的患者疾病进展或死亡风险降低79%，安全性方面毒性较低；双免治疗组的无进展生存（progression-free survival，PFS）率显著改善，中位PFS尚未达到，而化疗组为5.9个月（HR=0.21，P<0.000 1）[31]。
2.2 特殊靶点的治疗研究进展
约12%的mCRC患者发生BRAF突变，其中95%以上的突变表现为V600E突变[32]。结肠癌中的BRAF突变与较短的总生存期相关。根据TRIBE研究结果，国内外指南均将双药化疗（FOLFIRI/FOLFOX/CAPOX）或三药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗推荐为MSS状态、BRAF V600E突变mCRC的一线治疗方案[33]。Ⅲ期BEACON研究[34]评估了西妥昔单抗+BRAF抑制剂康奈非尼（Encorafenib）联合或不联合丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制剂比美替尼（Binimetinib）在mCRC患者二线或后线治疗中的疗效。结果显示，接受三类靶向药联合治疗的患者客观缓解率（objective response rate，ORR）为27%，双靶联合组的ORR为20%。基于该研究结果，各国指南均推荐将西妥昔单抗+BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂的联合治疗作为BRAF突变型mCRC的二线治疗方案。ANCHOR试验[35]进一步探索了三类靶向药联合方案在mCRC患者一线治疗中的疗效，研究共纳入95例患者，ORR达47.4%，中位PFS、OS分别为5.8、18.3个月，且治疗耐受性良好。
人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）基因扩增发生在5%～7%的mCRC患者中[36]。HERACLES是一项多中心开放标签的Ⅱ期试验，评估曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗难治性KRAS突变、HER-2过表达mCRC患者的疗效。该研究实现了30%的ORR，且中位PFS和OS分别达到5个月和11.5个月[37]。基于这些令人鼓舞的结果，曲妥珠单抗和拉帕替尼方案在2019年被纳入NCCN指南[38]。T-DXd（DS-8201）是一种抗体-药物偶联（antibody-drug conjugate，ADC）类新药，其有效性和安全性在DESTINY-CRC01研究中得到证实，并被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于难治性HER-2阳性的mCRC患者[39]。
另外，近一半的CRC患者存在RAS突变，其中以KRAS突变最常见[40]。对于KRAS G12C突变的mCRC患者，目前已有一些针对该突变的靶向药物临床研究，并显示出了不错的结果。索托拉西布（Sotorasib，AMG 510）是第一个应用于临床的KRAS G12C抑制剂，Ⅰ期临床试验[41]的研究结果显示，42例CRC患者中有3例（7.1%）达到部分缓解（partial response，PR），28例（66.7%）病情稳定（stable disease，SD），中位PFS为4个月。格舒瑞昔（Garsorasib，D1553）是一种新型口服强效KRAS G12C抑制剂，2023 ESMO会议报道了D1553联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变的CRC患者的Ⅱ期研究结果，42例患者的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为20.8%和95.8%，中位PFS为7.62个月，并且表现出可接受的治疗毒副反应[42]。然而，仅有4%的CRC患者存在KRAS G12C突变，更多的患者表现为KRAS G12D突变[43]。一项Ⅰ期临床研究[44]探索了HRS-4642在晚期KRAS G12D突变实体瘤中的疗效和安全性，其中包括了5例CRC患者；在所有肿瘤患者中，DCR达77.8%，2例CRC患者表现为PR，3例CRC患者SD。KRAS G12D突变可能成为未来靶向治疗的一个重要目标。
3 MRD的研究进展
CRC的疾病复发可能来源于MRD，目前难以使用成像技术进行检测。循环肿瘤脱氧核苷酸（circulating tumor deoxyribonucleic acid，ctDNA）指血液中由肿瘤产生的游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）片段，近年来在预后判断、肿瘤监测、疗效评估、治疗指导等方面提供强有力的支持。2022年，DYNAMIC研究[45]首次证实了可基于MRD对Ⅱ期CRC术后患者实施个体化的辅助治疗决策。302例患者在术后第4、7周接受ctDNA检测，检测结果为阳性的患者接受氟尿嘧啶单药或含奥沙利铂的联合化疗方案，阴性患者则不接受辅助化疗；153例标准治疗组的患者则根据肿瘤的风险因素评估给予辅助化疗。研究[45]结果显示，ctDNA指导治疗组和标准治疗组患者接受辅助化疗的比例分别为15%和28%，2年RFS率分别为93.5%和92.4%，达到预设的非劣效性终点。此外，研究结果还表明，术后检出ctDNA阳性的患者发生疾病复发或死亡的比例也高于ctDNA阴性患者（18% vs 6%）[45]。GALAXY研究[46]在2024年ASCO-GI会议上更新了随访结果，与ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的DFS明显更差 ［HR=10.53，95%CI（8.74，12.69），P<0.000 1］，2年DFS率分别为85.9%和28.9%；此外，研究还表明辅助化疗后ctDNA的清除情况也能反映治疗疗效，与未达到ctDNA清除患者相比，ctDNA持续清除的患者有更长的DFS，进一步夯实了MRD的预测价值。PEGASUS研究使用Guardant Reveal方法测定ctDNA，以指导Ⅱ、Ⅲ期高危结肠癌患者的术后辅助化疗，研究设定MRD阳性和阴性的患者分别在术后接受3个月的CAPOX方案化疗和6个月的卡培他滨化疗，辅助化疗后若MRD转阴，化疗方案降级为卡培他滨，若MRD阴转阳，则更改化疗方案为FOLFIRI[47]。其结果表明，术后ctDNA阴性而采用单药治疗的患者整体复发率较低（10%）；进一步佐证了术后MRD窗口期的ctDNA状态评估可以有效协助临床指导Ⅱ～Ⅲ期肠癌患者的降级治疗策略。然而，目前MRD的检测技术仍不统一，缺乏标准化和规范化。MRD的另一个争议点是术后最佳检测时间，部分学者认为手术诱导产生的cfDNA片段可能会阻碍ctDNA的检测，应至少在术后4周以内测量ctDNA[48]。因此，有待于进一步探索MRD的最佳检测方法和检测时间点，才能推进实际临床应用。
4 结语
CRC是一个全球性的健康问题，其发病率在年轻人群中呈上升趋势。近年来CRC治疗方案和策略在不断更新和进步，主要集中于：临床关注重点从延长患者生存扩展到保留器官功能，LARC新辅助治疗模式逐渐出现多样化选择；新靶点和新药的出现使得mCRC治疗策略趋向精细化，结合多基因分型策略必然成为未来诊疗的发展趋势；免疫治疗仍然是dMMR/MSI-H患者的重要治疗方案，而对于pMMR/MSS患者，可以通过靶向联合免疫治疗获益；ctDNA的应用在CRC领域崭露头角，通过监测MRD可以个体化指导辅助治疗。新技术的引入及新策略的改进降低了疾病复发率，延长了患者生存时间，并提高了生活质量。现代化CRC诊疗应该采用多学科诊疗模式，并结合患者多方面的个体特点，为患者制定个体化精准治疗策略。
重要声明
利益冲突声明：本文没有利益冲突。
作者贡献声明：段嘉宇查阅相关文献并撰写文章，唐瑗玲、古诗渊检索相关文献并总结了局部晚期直肠癌的治疗进展，王辛对全文进行了修改。