引用本文： 田爱平, 钱子冰, 毛永武, 毛小荣. 门静脉肝窦性血管疾病与肝硬化患者临床病理特征比较. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(9): 1077-1084. doi: 10.7507/1007-9424.202403034 复制
门静脉肝窦性血管疾病（porto-sinusoidal vascular disease，PSVD）早前被称为“特发性非肝硬化门静脉高压症（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH）” ，然而随着研究者们对其新发病例的认识和观察程度的深入，发现“INCPH”命名有一定的局限性，因为在较多患者中该病并不是“特发性的” ，而是与其他疾病或某些药物的暴露有关。于是近年来从组织病理学角度将它重新命名为“门静脉肝窦性血管疾病” ，它是指在无肝硬化情况下对伴或不伴门静脉高压症的典型组织学改变的描述性诊断，其病变范围包括门静脉和窦状毛细血管，与是否存在门静脉高压无关。PSVD的命名拓宽了INCPH的范畴，涵盖了INCPH门静脉高压症前阶段以及与其他肝脏疾病并发的INCPH。由于PSVD可能合并其他疾病，包括酒精或非酒精性相关肝脏疾病、病毒性肝炎或门静脉血栓形成，因此，仔细评估它对肝脏损害的可能机制则非常重要。此外，由于PSVD临床相对少见，临床医师可能认识不足，同时由于较多患者就诊时已发生消化道出血、脾大、脾功能亢进、腹水等门静脉高压症表现，临床易误诊为肝硬化[1-3]。因此，为了减少对PSVD的误诊或漏诊以及尽早做出准确诊断，本研究回顾性分析了兰州大学第一医院（简称“我院” ）2008年1月至2022年12月期间收治的PSVD患者的临床病理资料，并将它与肝硬化患者进行比较，以期帮助临床医师提高对此类疾病的认识。
1 对象及方法
1.1 研究对象
回顾性收集2008年1月至2022年12月期间在我院感染科接受肝脏穿刺活检的患者，同时收集同期收治的肝硬化住院患者作为对照。患者的筛选流程见图1。肝脏穿刺活检由我院两位副高级及以上职称的病理学专家进行评估，同时考虑了肝脏穿刺活检的类型（经皮或经颈静脉）、标本的长度和门静脉束的数量，评估这些患者是否存在PSVD。PSVD的诊断标准是根据De Gottardi等[4]提出的VALDIG诊断标准，并且是采用肝脏穿刺活检与非侵入性式技术相结合的方式。对有骨髓移植史、巴德-卡氏综合征或肝静脉流出道阻塞、肝活检确诊为肝血吸虫病、心脏衰竭或Fontan手术、Abernethy综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症、慢性胆汁淤积性疾病、肝脏肿瘤细胞浸润、结节病和先天性肝纤维化的患者被排除。所有患者均实施了经皮或经颈内静脉肝脏穿刺组织病理学活检并签署知情同意书。该研究通过了我院医学伦理委员会审核批准（批文编号：LDYYLL2023-64）。
图1
示PSVD（a）和肝硬化（b）患者的筛选流程图及结果
1.2 资料收集
从我院电子病历系统收集患者的基线数据、临床表现、常规生化指标、影像学和肝脏穿刺活检病理学检查结果。对重复住院患者均选取第1次入院时的数据。
1.2.1 基线数据
包括患者性别、年龄、初诊时年龄。
1.2.2 血清学指标
包括血常规、血生化等指标以及肝功能Child-Pugh评分分级、终末期肝脏疾病模型（model for end-stage liver disease， MELD）评分。此外，由于肝脏穿刺活检为有创性操作，目前已将天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）与血小板（platelet，PLT）比率指数（AST to PLT ratio index，APRI）和肝纤维化-4因子（fibrosis-4，FIB4）指数作为替代性非侵入性指标在临床使用[5-8]，其计算公式：APRI= ［AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）］/PLT（×109/L）×100；FIB4 = ［年龄（岁）× AST（U/L）］/ ［PLT（×109/L）× ALT（U/L）×1/2 ］。
1.2.3 临床症状及合并症
包括首次就诊病因、初次诊断结果、合并症、并发症等。
1.2.4 影像学检查
采用CT、超声、MRI检查肝、胆、胰、脾、门静脉系统等的结果。
1.2.5 胃镜检查
检查胃黏膜下静脉扩张情况、有无食管胃底静脉曲张、炎性细胞浸润等表现。
1.2.6 肝脏穿刺组织病理学活检
在超声定位引导下，使用 18G“枪式切割式穿刺针” （美国巴德公司） 经皮肝脏穿刺活检，取合适长度肝组织1条，经处理后行组织病理学和免疫组织化学检查。肝脏组织病理诊断和临床分级《病毒性肝炎防治方案》 [9]标准。将炎症活动度（G）及纤维化程度（S）即GS分级系统进行分级，G分为1～4级、S分为1～4级，炎症活动度按汇管区、汇管区周围炎症及小叶内炎症程度分级，当两者不一致时，总的炎症活动度以高者为准。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 20.0软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述且2组间比较采用独立样本比较的t检验，对偏态分布者以中位数（median，M）和上下四分位数（P25，P75）描述并采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数和百分率（%）描述并采用列联χ2或Fisher确切概率法（简称“Fisher法” ）检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者及人口学特征
本研究根据纳入及排除标准最终纳入45例PSVD患者及48例肝硬化患者。PSVD和肝硬化患者性别分布方面比较差异无统计学意义（P>0.05），PSVD患者的年龄明显小于肝硬化患者（P<0.05），并且女性中PSVD初诊时年龄也较肝硬化患者更年轻（P<0.05），而此在男性中未发现差异有统计学意义（P>0.05），见表1。
表1
PSVD和肝硬化患者的人口学特征比较结果
2.2 PSVD和肝硬化患者的血液学指标、炎性指标及无创纤维化指标
结果见表2。PSVD和肝硬化患者WBC的M值均低于正常范围下限、RBC的M值接近正常范围下限，PSVD患者的PLT水平明显高于肝硬化患者（P=0.001），但其M值仍处于正常值范围而肝硬化患者低于正常范围下限。PSVD患者的肝脏功能相关指标ALT、AST、GGT、ALP、TBIL及TBA的M值均明显低于肝硬化患者（P<0.05）且多数均在正常值范围内（除ALT和TBIL稍高于正常范围外），而且PSVD患者的ALB水平高于肝硬化患者（P=0.002）。PSVD和肝硬化患者肾功能相关指标（Crea、UA、BUN）及电解质相关指标（K、Na、Ca）比较差异均无统计学意义（P>0.05），2组的血脂指标除了PSVD患者的HDL-C水平高于肝硬化患者（P<0.05）外，其他指标2组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。PSVD患者的凝血功能指标（TT、PT、APTT、INR）均低于肝硬化患者（P<0.05）、PTA和FIB高于肝硬化患者（P<0.05）。PSVD患者的CRP也低于肝硬化患者（P<0.05）；而且发现PSVD患者的APRI和FIB4均明显低于肝硬化患者（P<0.05）。
表2
PSVD和肝硬化患者的血液学指标、炎性指标及无创纤维化指标比较结果
2.3 PSVD和肝硬化患者的临床症状及合并症
PSVD和肝硬化患者的首次就诊原因基本类似，多因乏力、AST/ALT值异常、腹胀等原因就诊，PSVD患者合并糖尿病者占比较肝硬化患者更低（P=0.028），而合并高血压占比在2组患者间比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究中 PSVD 患者初次明确诊断者仅 3 例（6.7%），而肝硬化患者初次明确诊断者 46 例（95.8%），二者比较差异有统计学意义（χ2=74.0786，P＜0.001 ）；其中PSVD 患者中初次诊断为肝硬化（19 例，42.2%）、自身免疫性肝炎（3 例）、非酒精性脂肪性肝脏疾病/非酒精性脂肪性肝炎（2 例）、慢性乙型肝炎（2 例）、药物性肝损伤（2 例）及其他疾病（14 例），而肝硬化患者中在初次诊断时仅有 2 例诊断为其他疾病。进一步分析发现，PSVD和肝硬化患者中的肝功能Child-Pugh评分分级均为B或C级患者，并且PSVD患者中Child-Pugh评分分级为C级患者占比明显低于肝硬化患者（χ2=6.658，P=0.010），而且发现，PSVD患者中MELD评分≥10分患者占比较肝硬化患者低近3倍（χ2=6.975，P=0.008）。除PSVD患者的电解质紊乱占比低于PSVD患者且差异有统计学意义（P=0.049）外，2组患者的合并症（腹腔积液、肝性脑病、低蛋白血症、贫血、消化道出血、自发性腹膜炎、门静脉高压）比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
表3
PSVD和肝硬化患者的临床症状及合并症比较结果
2.4 PSVD和肝硬化患者的胃镜及影像学特征
胃镜检查结果显示，2组患者中食管静脉曲张占比均较高，但PSVD患者中出现食管静脉曲张特征者占比明显低于肝硬化患者（P=0.005），其他胃镜检查结果（门静脉高压性胃病、慢性萎缩性或非萎缩性胃炎、息肉、胃及十二指肠溃疡）在2组患者间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。
表4
PSVD和肝硬化患者的胃镜及影像学检查结果
B超和（或）CT、MRI检查结果发现，除了PSVD患者门静脉流速大于肝硬化患者（P=0.039）、肝外胆管内径小于肝硬化患者（P=0.001）以及脾大患者占比低于肝硬化患者（P=0.005）外，2组患者的其他影像学特征比较差异无统计学意义（P>0.05），而且发现PSVD患者中未发生肠系膜上静脉、肝窦内及颈内静脉血栓，肝硬化患者中未发生门静脉海绵样变，见表4。
2.5 肝脏组织病理学特征
PSVD患者经肝脏穿刺组织病理学检查特征：门静脉闭塞（图2a～2c）有19例（42.2%），结节再生性增生（图2d）有1例（2.2%），不完全间隔性肝硬化/纤维化有14例（31.1%），门静脉分支增多、管径增宽、门静脉疝入有26例（57.8%），汇管区纤维增生有28例（62.2%），门静脉管径增宽（图2e、2f）、门静脉管腔增多及门静脉疝入（图2g）、肝窦不同程度扩张（图2h）有26例（57.8%），中央静脉疝入（图2i）有4例（8.9%）。其中因病程相对较久（在3年以上）、出现了不全的纤维间隔甚至结节再生性增生患者有15例。12例患者普鲁士蓝染色高倍镜视野下可见少量含铁血黄素颗粒沉积（图2j、2k）。非特异性组织学特征细胆管反应有8例（17.8%）。在PSVD患者中炎症及纤维化分级 ≤G2S2级的患者有33例（73.3%）、>G2S2级的患者有12例（26.7%），在肝硬化患者（图2l）中炎症及纤维化分级均 ＞G2S2级（48例，100%），二者比较差异有统计学意义（χ2=54.560，P<0.001）。
图2
示PSVD和肝硬化患者的肝脏组织病理学特征
a～k：PSVD患者的检查结果，其中a～c：示门静静脉闭塞（HE染色 ×100，黑箭所示），d：示结节再生性增生（HE染色 ×100，黑箭所示），e、f：示汇管区纤维增生、门静脉管径增宽（HE染色 ×200，黑箭所示），g：门静脉管腔增多、疝入（HE染色 ×200，黑箭所示），h：示肝窦扩张（HE染色 ×200，黑箭所示），i：中央静脉疝入（HE染色 ×100，黑箭所示），j、k：示普鲁士蓝染色见铁血黄素颗粒沉积（×200、×400，黑箭所示）；l：示肝硬化患者结果，见假小叶形成（网状纤维染色 ×40，黑箭所示）。m～r：为1例64岁男性因肝硬化待查的就诊患者，该例患者无肝脏疾病家族史，否认酒精及药物服用史，入院后排除肝内外胆管梗阻及其他相关病因；为进一步诊断，行胃镜、影像学及肝脏穿刺活检，肝脏穿刺组织约0.1 mm×1.6 mm大小，肝小叶结构基本存在，全片可见9个完整汇管区，未见桥接纤维和假小叶形成，所有汇管区均可见扩大，未见界面炎，汇管区内纤维增生明显且伴不成比例的少量淋巴细胞浸润，门静脉分支闭塞，胆管数量及形态基本可，肝细胞排列紊乱，肝细胞弥漫性水肿，点灶坏死（4～10/HPF），未见明显气球样变性；肝脏病理诊断和临床分级：G2S2级。肝脏组织病理学检查未见假小叶形成（m，HE染色 ×40），见汇管区扩大、纤维增生、门静脉闭塞（n和o，HE染色 ×100，黑箭所示）；CT检查见食管静脉曲张（p，红箭所示）和脾大（q，黑箭所示）；胃镜检查见食管静脉曲张（r，黑箭所示）
3 讨论
肝硬化是导致门静脉高压的主要原因[10-11]，但也有发生于肝硬化以外的门静脉高压，称为“非肝硬化门静脉高压症” ，而PSVD早前即被称为“特发性非肝硬化门静脉高压症” 。近年来，有关PSVD的认识在不断深入以及相关报道也逐渐增多。由于PSVD患者的临床表现具有高度异质性，当伴有门静脉高压时易与肝硬化患者相混淆，容易误诊。在本研究中，PSVD患者中有42.2%的患者最初在当地医疗机构或门诊被误诊为肝硬化，仅6.7%的患者被正确诊断，提示PSVD仍是一种缺乏认识且误诊率较高的疾病[12]。因此，本研究对PSVD患者和肝硬化患者的临床病理特征进行了对比分析，以助正确诊断。
从人口学特征方面分析发现，PSVD患者和肝硬化患者没有明显的性别特征，但发现PSVD患者的年龄较肝硬化患者更年轻，这一特点在初诊时的女性患者中也呈现这种趋势，而且发现PSVD患者年龄多集中在40～50岁，而肝硬化患者多集中在60岁以上，与研究者[13]报道的日本的情况类似，即在日本PSVD患者以中年女性多见。但与西方国家略有不同，文献[14]报道西方国家男性患PSVD占比高于女性，且年龄更大（50～69岁）。其原因有待进一步分析，可能与PSVD认知不足，再加上术语不规范以及人种或遗传等因素有关[15]。
从血液学指标分析发现，本研究中PSVD患者的ALT、AST、GGT、ALP 等指标值均低于肝硬化患者且多数在正常范围内，肝细胞合成、储备、代谢、凝血等多种功能明显好于肝硬化所致门静脉高压患者，这与大多数临床评价和转归相符合[12, 16]。值得注意的是，在2项大型研究[17-18]中发现，在15%～20%的肝功能异常患者中发现了PSVD特异性的组织学病变，但是这些患者中的大多数却未出现门静脉高压的临床体征。但也有文献[19-20]报道PSVD患者在早期即出现门静脉高压症，这可能与病理医生的诊断差异以及患者就诊时的疾病进程有关。
分析临床症状，有文献[19-20]报道，PSVD患者早期即出现门静脉高压症，以静脉曲张破裂出血为主，脾肿大，部分患者出现腹水但较少[21]；在本研究中发现，PSVD患者多以乏力、腹胀、腹痛为就诊主要症状（均超过20%的患者），且后期60.0%的患者出现腹腔积液，占比超过了肝硬化患者，而消化道出血占比较肝硬化患者低。出现此结果的原因可能是，虽然2组患者均有较高占比（超过30%）门静脉高压表现，但本研究纳入肝硬化患者的肝脏Child-Pugh评分分级C级者占比较高且血小板低及凝血功能更差，因此消化道出血占比较PSVD患者稍高。
近年来，影像学技术手段逐渐挖掘出对PSVD较好的诊断价值[3]，为PSVD的早期诊断和鉴别诊断提供了新的希望。有文献[22]报道，PSVD患者影像学上通常存在脾大、门静脉海绵样变、侧支循环建立、门静脉周围纤维化、肝静脉“枯树枝”征等表现，且食管胃底静脉曲张的表现常见，但该研究缺少对照。在本研究中也发现PSVD患者中有77.8%的患者存在脾大和1例（2.2%）患者有门静脉海绵样变，而肝硬化患者中同样存在脾大且占比更高但未发现门静脉海绵样变；而且本研究中也发现了较高占比（44.4%）的PSVD患者存在食管静脉曲张表现，此结果提示，PSVD在我国确诊较晚[23]，且确诊时超过30%患者已出现门静脉高压表现。有研究者[24-25]报道，一旦出现门静脉高压，门静脉阻力增大、门静脉淤血，使得门静脉内径增宽，且发现门静脉内径与Child-Pugh评分分级存在相关性，即Child-Pugh评分分级越高则门静脉内径越宽，此结果提醒临床医师应该加强对PSVD的认识，早诊断更有利于预后。本研究发现，PSVD患者门静脉流速高于肝硬化患者（P=0.039），未发现门静脉内径、脾静脉内径、脾厚度与肝硬化患者的差异有统计意义，其原因待进一步分析，这可能与样本量较小造成的偏倚有关。从本研究结果看，胃镜、腹部影像学检查在评价病情程度、门静脉高压等方面具有一定的价值，可无创性客观评价门静脉高压患者的门静脉血流动力学状态，对临床治疗方案的选择较为重要，但仍需要结合肝脏病理或其他检查手段。比如2015年世界卫生组织指南已推荐APRI、FIB-4用于慢性乙型肝炎肝纤维化的评估，且发现它与肝脏病理诊断和临床分级基本一致。基于以上结果，PSVD早期可能与肝脏血管压力变化及异常有关，而疾病进展后期可能与肝脏实质细胞破坏有关。目前现有的研究提示，在临床典型症状与生化指标、影像学指标不相符合时，是否应转换思路考虑可能存在PSVD。
肝脏组织病理学检查对于评估PSVD的组织学改变是比较重要的手段，但它也有可能是非特异性的特征[26]。有多项研究[27-30]报道了PSVD最具特异的组织学病变的直接证据是闭塞性门静脉、结节再生性增生、不完全性间隔纤维化；同时也有研究者[27]报道了间接证据单独或组合出现，如肝窦扩张、巨窦、窦周纤维化、中央静脉异常、门静脉疝、门静脉周围异常血管、门静脉残余、门静脉多样性等。在本研究中的45例PSVD患者肝脏穿刺活检组织的病理学特点中也发现了文献报道的特异性特征闭塞性门静脉、结节再生性增生、不完全性间隔纤维化；此外，PSVD患者未发现假小叶形成，可见小叶内静脉及中央静脉扩张，肝窦扩张；另外，较多患者有门静脉分支增多、管径增宽、门静脉疝入、汇管区纤维增生等特征，少部分患者有中央静脉疝入、细胆管反应等特征。PSVD被误诊为肝硬化主要由于病程进展出现门静脉供血不均，汇管区周围肝实质开始出现缺血性萎缩伴窦周纤维化，甚至形成不全纤维间隔，而供血较好的区域肝板再生出现增宽、增厚，因此出现一带增宽、一带变窄的病理表现，即结节再生性增生趋势，晚期累及深部肝实质即由于供血不匀出现结节再生性增生，以至被膜表面“凹凸不平” ，从而误诊为“肝硬化” [23]。在临床中，PSVD患者只要采样充足（肝活检≥20 mm）且无肝硬化，即使在没有任何门静脉高压的临床或影像学证据的情况下，也可以根据活检组织病理特征用于诊断[4]。
从本研究结果看，PSVD与肝硬化患者临床和病理特征有一定相似性，且PSVD新诊断标准的应用相比INCPH标准将会有更多患者被纳入，这一改变有可能将其他肝脏疾病（门静脉高压或肝功能异常）或肝外相关疾病患者诊断为PSVD。相信随着PSVD患者数量增多和多中心数据的提供，对该病与其他肝脏疾病的鉴别诊断将会变得游刃有余。但本研究样本量较小且为单中心研究，后续需扩大观察样本量，以获得更客观的研究结论。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：田爱平和钱子冰负责数据的收集、整理、分析及文章的撰写；毛永武负责协助收集资料及数据处理；毛小荣负责文章内容的审阅及提出修改意见。
伦理声明：本研究通过了兰州大学第一医院医学伦理委员会审批（批文编号：LDYYLL2023-64）。
门静脉肝窦性血管疾病（porto-sinusoidal vascular disease，PSVD）早前被称为“特发性非肝硬化门静脉高压症（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH）” ，然而随着研究者们对其新发病例的认识和观察程度的深入，发现“INCPH”命名有一定的局限性，因为在较多患者中该病并不是“特发性的” ，而是与其他疾病或某些药物的暴露有关。于是近年来从组织病理学角度将它重新命名为“门静脉肝窦性血管疾病” ，它是指在无肝硬化情况下对伴或不伴门静脉高压症的典型组织学改变的描述性诊断，其病变范围包括门静脉和窦状毛细血管，与是否存在门静脉高压无关。PSVD的命名拓宽了INCPH的范畴，涵盖了INCPH门静脉高压症前阶段以及与其他肝脏疾病并发的INCPH。由于PSVD可能合并其他疾病，包括酒精或非酒精性相关肝脏疾病、病毒性肝炎或门静脉血栓形成，因此，仔细评估它对肝脏损害的可能机制则非常重要。此外，由于PSVD临床相对少见，临床医师可能认识不足，同时由于较多患者就诊时已发生消化道出血、脾大、脾功能亢进、腹水等门静脉高压症表现，临床易误诊为肝硬化[1-3]。因此，为了减少对PSVD的误诊或漏诊以及尽早做出准确诊断，本研究回顾性分析了兰州大学第一医院（简称“我院” ）2008年1月至2022年12月期间收治的PSVD患者的临床病理资料，并将它与肝硬化患者进行比较，以期帮助临床医师提高对此类疾病的认识。
1 对象及方法
1.1 研究对象
回顾性收集2008年1月至2022年12月期间在我院感染科接受肝脏穿刺活检的患者，同时收集同期收治的肝硬化住院患者作为对照。患者的筛选流程见图1。肝脏穿刺活检由我院两位副高级及以上职称的病理学专家进行评估，同时考虑了肝脏穿刺活检的类型（经皮或经颈静脉）、标本的长度和门静脉束的数量，评估这些患者是否存在PSVD。PSVD的诊断标准是根据De Gottardi等[4]提出的VALDIG诊断标准，并且是采用肝脏穿刺活检与非侵入性式技术相结合的方式。对有骨髓移植史、巴德-卡氏综合征或肝静脉流出道阻塞、肝活检确诊为肝血吸虫病、心脏衰竭或Fontan手术、Abernethy综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症、慢性胆汁淤积性疾病、肝脏肿瘤细胞浸润、结节病和先天性肝纤维化的患者被排除。所有患者均实施了经皮或经颈内静脉肝脏穿刺组织病理学活检并签署知情同意书。该研究通过了我院医学伦理委员会审核批准（批文编号：LDYYLL2023-64）。
图1
示PSVD（a）和肝硬化（b）患者的筛选流程图及结果
1.2 资料收集
从我院电子病历系统收集患者的基线数据、临床表现、常规生化指标、影像学和肝脏穿刺活检病理学检查结果。对重复住院患者均选取第1次入院时的数据。
1.2.1 基线数据
包括患者性别、年龄、初诊时年龄。
1.2.2 血清学指标
包括血常规、血生化等指标以及肝功能Child-Pugh评分分级、终末期肝脏疾病模型（model for end-stage liver disease， MELD）评分。此外，由于肝脏穿刺活检为有创性操作，目前已将天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）与血小板（platelet，PLT）比率指数（AST to PLT ratio index，APRI）和肝纤维化-4因子（fibrosis-4，FIB4）指数作为替代性非侵入性指标在临床使用[5-8]，其计算公式：APRI= ［AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）］/PLT（×109/L）×100；FIB4 = ［年龄（岁）× AST（U/L）］/ ［PLT（×109/L）× ALT（U/L）×1/2 ］。
1.2.3 临床症状及合并症
包括首次就诊病因、初次诊断结果、合并症、并发症等。
1.2.4 影像学检查
采用CT、超声、MRI检查肝、胆、胰、脾、门静脉系统等的结果。
1.2.5 胃镜检查
检查胃黏膜下静脉扩张情况、有无食管胃底静脉曲张、炎性细胞浸润等表现。
1.2.6 肝脏穿刺组织病理学活检
在超声定位引导下，使用 18G“枪式切割式穿刺针” （美国巴德公司） 经皮肝脏穿刺活检，取合适长度肝组织1条，经处理后行组织病理学和免疫组织化学检查。肝脏组织病理诊断和临床分级《病毒性肝炎防治方案》 [9]标准。将炎症活动度（G）及纤维化程度（S）即GS分级系统进行分级，G分为1～4级、S分为1～4级，炎症活动度按汇管区、汇管区周围炎症及小叶内炎症程度分级，当两者不一致时，总的炎症活动度以高者为准。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 20.0软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述且2组间比较采用独立样本比较的t检验，对偏态分布者以中位数（median，M）和上下四分位数（P25，P75）描述并采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数和百分率（%）描述并采用列联χ2或Fisher确切概率法（简称“Fisher法” ）检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者及人口学特征
本研究根据纳入及排除标准最终纳入45例PSVD患者及48例肝硬化患者。PSVD和肝硬化患者性别分布方面比较差异无统计学意义（P>0.05），PSVD患者的年龄明显小于肝硬化患者（P<0.05），并且女性中PSVD初诊时年龄也较肝硬化患者更年轻（P<0.05），而此在男性中未发现差异有统计学意义（P>0.05），见表1。
表1
PSVD和肝硬化患者的人口学特征比较结果
2.2 PSVD和肝硬化患者的血液学指标、炎性指标及无创纤维化指标
结果见表2。PSVD和肝硬化患者WBC的M值均低于正常范围下限、RBC的M值接近正常范围下限，PSVD患者的PLT水平明显高于肝硬化患者（P=0.001），但其M值仍处于正常值范围而肝硬化患者低于正常范围下限。PSVD患者的肝脏功能相关指标ALT、AST、GGT、ALP、TBIL及TBA的M值均明显低于肝硬化患者（P<0.05）且多数均在正常值范围内（除ALT和TBIL稍高于正常范围外），而且PSVD患者的ALB水平高于肝硬化患者（P=0.002）。PSVD和肝硬化患者肾功能相关指标（Crea、UA、BUN）及电解质相关指标（K、Na、Ca）比较差异均无统计学意义（P>0.05），2组的血脂指标除了PSVD患者的HDL-C水平高于肝硬化患者（P<0.05）外，其他指标2组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。PSVD患者的凝血功能指标（TT、PT、APTT、INR）均低于肝硬化患者（P<0.05）、PTA和FIB高于肝硬化患者（P<0.05）。PSVD患者的CRP也低于肝硬化患者（P<0.05）；而且发现PSVD患者的APRI和FIB4均明显低于肝硬化患者（P<0.05）。
表2
PSVD和肝硬化患者的血液学指标、炎性指标及无创纤维化指标比较结果
2.3 PSVD和肝硬化患者的临床症状及合并症
PSVD和肝硬化患者的首次就诊原因基本类似，多因乏力、AST/ALT值异常、腹胀等原因就诊，PSVD患者合并糖尿病者占比较肝硬化患者更低（P=0.028），而合并高血压占比在2组患者间比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究中 PSVD 患者初次明确诊断者仅 3 例（6.7%），而肝硬化患者初次明确诊断者 46 例（95.8%），二者比较差异有统计学意义（χ2=74.0786，P＜0.001 ）；其中PSVD 患者中初次诊断为肝硬化（19 例，42.2%）、自身免疫性肝炎（3 例）、非酒精性脂肪性肝脏疾病/非酒精性脂肪性肝炎（2 例）、慢性乙型肝炎（2 例）、药物性肝损伤（2 例）及其他疾病（14 例），而肝硬化患者中在初次诊断时仅有 2 例诊断为其他疾病。进一步分析发现，PSVD和肝硬化患者中的肝功能Child-Pugh评分分级均为B或C级患者，并且PSVD患者中Child-Pugh评分分级为C级患者占比明显低于肝硬化患者（χ2=6.658，P=0.010），而且发现，PSVD患者中MELD评分≥10分患者占比较肝硬化患者低近3倍（χ2=6.975，P=0.008）。除PSVD患者的电解质紊乱占比低于PSVD患者且差异有统计学意义（P=0.049）外，2组患者的合并症（腹腔积液、肝性脑病、低蛋白血症、贫血、消化道出血、自发性腹膜炎、门静脉高压）比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
表3
PSVD和肝硬化患者的临床症状及合并症比较结果
2.4 PSVD和肝硬化患者的胃镜及影像学特征
胃镜检查结果显示，2组患者中食管静脉曲张占比均较高，但PSVD患者中出现食管静脉曲张特征者占比明显低于肝硬化患者（P=0.005），其他胃镜检查结果（门静脉高压性胃病、慢性萎缩性或非萎缩性胃炎、息肉、胃及十二指肠溃疡）在2组患者间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。
表4
PSVD和肝硬化患者的胃镜及影像学检查结果
B超和（或）CT、MRI检查结果发现，除了PSVD患者门静脉流速大于肝硬化患者（P=0.039）、肝外胆管内径小于肝硬化患者（P=0.001）以及脾大患者占比低于肝硬化患者（P=0.005）外，2组患者的其他影像学特征比较差异无统计学意义（P>0.05），而且发现PSVD患者中未发生肠系膜上静脉、肝窦内及颈内静脉血栓，肝硬化患者中未发生门静脉海绵样变，见表4。
2.5 肝脏组织病理学特征
PSVD患者经肝脏穿刺组织病理学检查特征：门静脉闭塞（图2a～2c）有19例（42.2%），结节再生性增生（图2d）有1例（2.2%），不完全间隔性肝硬化/纤维化有14例（31.1%），门静脉分支增多、管径增宽、门静脉疝入有26例（57.8%），汇管区纤维增生有28例（62.2%），门静脉管径增宽（图2e、2f）、门静脉管腔增多及门静脉疝入（图2g）、肝窦不同程度扩张（图2h）有26例（57.8%），中央静脉疝入（图2i）有4例（8.9%）。其中因病程相对较久（在3年以上）、出现了不全的纤维间隔甚至结节再生性增生患者有15例。12例患者普鲁士蓝染色高倍镜视野下可见少量含铁血黄素颗粒沉积（图2j、2k）。非特异性组织学特征细胆管反应有8例（17.8%）。在PSVD患者中炎症及纤维化分级 ≤G2S2级的患者有33例（73.3%）、>G2S2级的患者有12例（26.7%），在肝硬化患者（图2l）中炎症及纤维化分级均 ＞G2S2级（48例，100%），二者比较差异有统计学意义（χ2=54.560，P<0.001）。
图2
示PSVD和肝硬化患者的肝脏组织病理学特征
a～k：PSVD患者的检查结果，其中a～c：示门静静脉闭塞（HE染色 ×100，黑箭所示），d：示结节再生性增生（HE染色 ×100，黑箭所示），e、f：示汇管区纤维增生、门静脉管径增宽（HE染色 ×200，黑箭所示），g：门静脉管腔增多、疝入（HE染色 ×200，黑箭所示），h：示肝窦扩张（HE染色 ×200，黑箭所示），i：中央静脉疝入（HE染色 ×100，黑箭所示），j、k：示普鲁士蓝染色见铁血黄素颗粒沉积（×200、×400，黑箭所示）；l：示肝硬化患者结果，见假小叶形成（网状纤维染色 ×40，黑箭所示）。m～r：为1例64岁男性因肝硬化待查的就诊患者，该例患者无肝脏疾病家族史，否认酒精及药物服用史，入院后排除肝内外胆管梗阻及其他相关病因；为进一步诊断，行胃镜、影像学及肝脏穿刺活检，肝脏穿刺组织约0.1 mm×1.6 mm大小，肝小叶结构基本存在，全片可见9个完整汇管区，未见桥接纤维和假小叶形成，所有汇管区均可见扩大，未见界面炎，汇管区内纤维增生明显且伴不成比例的少量淋巴细胞浸润，门静脉分支闭塞，胆管数量及形态基本可，肝细胞排列紊乱，肝细胞弥漫性水肿，点灶坏死（4～10/HPF），未见明显气球样变性；肝脏病理诊断和临床分级：G2S2级。肝脏组织病理学检查未见假小叶形成（m，HE染色 ×40），见汇管区扩大、纤维增生、门静脉闭塞（n和o，HE染色 ×100，黑箭所示）；CT检查见食管静脉曲张（p，红箭所示）和脾大（q，黑箭所示）；胃镜检查见食管静脉曲张（r，黑箭所示）
3 讨论
肝硬化是导致门静脉高压的主要原因[10-11]，但也有发生于肝硬化以外的门静脉高压，称为“非肝硬化门静脉高压症” ，而PSVD早前即被称为“特发性非肝硬化门静脉高压症” 。近年来，有关PSVD的认识在不断深入以及相关报道也逐渐增多。由于PSVD患者的临床表现具有高度异质性，当伴有门静脉高压时易与肝硬化患者相混淆，容易误诊。在本研究中，PSVD患者中有42.2%的患者最初在当地医疗机构或门诊被误诊为肝硬化，仅6.7%的患者被正确诊断，提示PSVD仍是一种缺乏认识且误诊率较高的疾病[12]。因此，本研究对PSVD患者和肝硬化患者的临床病理特征进行了对比分析，以助正确诊断。
从人口学特征方面分析发现，PSVD患者和肝硬化患者没有明显的性别特征，但发现PSVD患者的年龄较肝硬化患者更年轻，这一特点在初诊时的女性患者中也呈现这种趋势，而且发现PSVD患者年龄多集中在40～50岁，而肝硬化患者多集中在60岁以上，与研究者[13]报道的日本的情况类似，即在日本PSVD患者以中年女性多见。但与西方国家略有不同，文献[14]报道西方国家男性患PSVD占比高于女性，且年龄更大（50～69岁）。其原因有待进一步分析，可能与PSVD认知不足，再加上术语不规范以及人种或遗传等因素有关[15]。
从血液学指标分析发现，本研究中PSVD患者的ALT、AST、GGT、ALP 等指标值均低于肝硬化患者且多数在正常范围内，肝细胞合成、储备、代谢、凝血等多种功能明显好于肝硬化所致门静脉高压患者，这与大多数临床评价和转归相符合[12, 16]。值得注意的是，在2项大型研究[17-18]中发现，在15%～20%的肝功能异常患者中发现了PSVD特异性的组织学病变，但是这些患者中的大多数却未出现门静脉高压的临床体征。但也有文献[19-20]报道PSVD患者在早期即出现门静脉高压症，这可能与病理医生的诊断差异以及患者就诊时的疾病进程有关。
分析临床症状，有文献[19-20]报道，PSVD患者早期即出现门静脉高压症，以静脉曲张破裂出血为主，脾肿大，部分患者出现腹水但较少[21]；在本研究中发现，PSVD患者多以乏力、腹胀、腹痛为就诊主要症状（均超过20%的患者），且后期60.0%的患者出现腹腔积液，占比超过了肝硬化患者，而消化道出血占比较肝硬化患者低。出现此结果的原因可能是，虽然2组患者均有较高占比（超过30%）门静脉高压表现，但本研究纳入肝硬化患者的肝脏Child-Pugh评分分级C级者占比较高且血小板低及凝血功能更差，因此消化道出血占比较PSVD患者稍高。
近年来，影像学技术手段逐渐挖掘出对PSVD较好的诊断价值[3]，为PSVD的早期诊断和鉴别诊断提供了新的希望。有文献[22]报道，PSVD患者影像学上通常存在脾大、门静脉海绵样变、侧支循环建立、门静脉周围纤维化、肝静脉“枯树枝”征等表现，且食管胃底静脉曲张的表现常见，但该研究缺少对照。在本研究中也发现PSVD患者中有77.8%的患者存在脾大和1例（2.2%）患者有门静脉海绵样变，而肝硬化患者中同样存在脾大且占比更高但未发现门静脉海绵样变；而且本研究中也发现了较高占比（44.4%）的PSVD患者存在食管静脉曲张表现，此结果提示，PSVD在我国确诊较晚[23]，且确诊时超过30%患者已出现门静脉高压表现。有研究者[24-25]报道，一旦出现门静脉高压，门静脉阻力增大、门静脉淤血，使得门静脉内径增宽，且发现门静脉内径与Child-Pugh评分分级存在相关性，即Child-Pugh评分分级越高则门静脉内径越宽，此结果提醒临床医师应该加强对PSVD的认识，早诊断更有利于预后。本研究发现，PSVD患者门静脉流速高于肝硬化患者（P=0.039），未发现门静脉内径、脾静脉内径、脾厚度与肝硬化患者的差异有统计意义，其原因待进一步分析，这可能与样本量较小造成的偏倚有关。从本研究结果看，胃镜、腹部影像学检查在评价病情程度、门静脉高压等方面具有一定的价值，可无创性客观评价门静脉高压患者的门静脉血流动力学状态，对临床治疗方案的选择较为重要，但仍需要结合肝脏病理或其他检查手段。比如2015年世界卫生组织指南已推荐APRI、FIB-4用于慢性乙型肝炎肝纤维化的评估，且发现它与肝脏病理诊断和临床分级基本一致。基于以上结果，PSVD早期可能与肝脏血管压力变化及异常有关，而疾病进展后期可能与肝脏实质细胞破坏有关。目前现有的研究提示，在临床典型症状与生化指标、影像学指标不相符合时，是否应转换思路考虑可能存在PSVD。
肝脏组织病理学检查对于评估PSVD的组织学改变是比较重要的手段，但它也有可能是非特异性的特征[26]。有多项研究[27-30]报道了PSVD最具特异的组织学病变的直接证据是闭塞性门静脉、结节再生性增生、不完全性间隔纤维化；同时也有研究者[27]报道了间接证据单独或组合出现，如肝窦扩张、巨窦、窦周纤维化、中央静脉异常、门静脉疝、门静脉周围异常血管、门静脉残余、门静脉多样性等。在本研究中的45例PSVD患者肝脏穿刺活检组织的病理学特点中也发现了文献报道的特异性特征闭塞性门静脉、结节再生性增生、不完全性间隔纤维化；此外，PSVD患者未发现假小叶形成，可见小叶内静脉及中央静脉扩张，肝窦扩张；另外，较多患者有门静脉分支增多、管径增宽、门静脉疝入、汇管区纤维增生等特征，少部分患者有中央静脉疝入、细胆管反应等特征。PSVD被误诊为肝硬化主要由于病程进展出现门静脉供血不均，汇管区周围肝实质开始出现缺血性萎缩伴窦周纤维化，甚至形成不全纤维间隔，而供血较好的区域肝板再生出现增宽、增厚，因此出现一带增宽、一带变窄的病理表现，即结节再生性增生趋势，晚期累及深部肝实质即由于供血不匀出现结节再生性增生，以至被膜表面“凹凸不平” ，从而误诊为“肝硬化” [23]。在临床中，PSVD患者只要采样充足（肝活检≥20 mm）且无肝硬化，即使在没有任何门静脉高压的临床或影像学证据的情况下，也可以根据活检组织病理特征用于诊断[4]。
从本研究结果看，PSVD与肝硬化患者临床和病理特征有一定相似性，且PSVD新诊断标准的应用相比INCPH标准将会有更多患者被纳入，这一改变有可能将其他肝脏疾病（门静脉高压或肝功能异常）或肝外相关疾病患者诊断为PSVD。相信随着PSVD患者数量增多和多中心数据的提供，对该病与其他肝脏疾病的鉴别诊断将会变得游刃有余。但本研究样本量较小且为单中心研究，后续需扩大观察样本量，以获得更客观的研究结论。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：田爱平和钱子冰负责数据的收集、整理、分析及文章的撰写；毛永武负责协助收集资料及数据处理；毛小荣负责文章内容的审阅及提出修改意见。
伦理声明：本研究通过了兰州大学第一医院医学伦理委员会审批（批文编号：LDYYLL2023-64）。
