引用本文： 陈康权, 张森, 刘晓光, 袁国佳, 陈念平. 肝脏原发性Rosai-Dorfman病：1例报道并文献复习. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(8): 981-985. doi: 10.7507/1007-9424.202312091 复制
Rosai-Dorfman（RD）病是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增多症，于1965年由Destombes[1]首次报道，1969年由Rosai和Dorfman[2]改称为“窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病”。2016年在关于组织细胞增多症修订分类中将皮肤RD病划分为“C”组，将家族性、经典、结节外、肿瘤相关、免疫疾病性RD病等划分为“R”组[3]。2023年第5版世界卫生组织血液淋巴肿瘤分类（淋巴肿瘤）[4]中已将RD病放到组织细胞/巨噬细胞肿瘤章节，首次将它作为一类真正的肿瘤性病变。目前国内外陆续有关于经典RD病、结节外RD病等相关病例报道，而肝脏原发性RD病仅检索到2例。现结合广东医科大学附属医院（简称“我院”）2023年收治的1例肝脏原发性RD病患者的临床病理资料，对其临床特点、病理特征、诊治及预后进行总结，旨在加强对肝脏原发性RD病的认识。
1 临床资料
1.1 病例资料
患者，女，41岁。因“反复右上腹疼痛2+ 个月”收入我院。患者于2个月前无明显诱因反复右上腹疼痛、呈间歇性闷痛，可自行缓解。为求进一步诊治而就诊于我院。查体未见明显阳性体征。既往史：有慢性病毒性乙型肝炎（简称“乙肝”）5年余，规律抗病毒治疗。实验室检查：血常规、凝血功能、肝功能、肿瘤标志物均正常，乙肝表面抗体阳性、丙型肝炎抗体阴性，乙肝DNA定量1.06×103 U/mL。肝功能Child-Pugh评分分级A级（5分）。胸相正侧位X线平片检查提示：双肺纹理增粗。肝脏超声造影检查示：肝内回声分布均匀，肝第6/7段交界处包膜下可见低回声结节（图1a），约3.9 cm×3.9 cm×3.0 cm大小，边界清；超声造影注入2.0 mL造影剂后观察到肝第6/7段交界处包膜下病变，动脉期呈高增强（图1b），门静脉期呈稍低增强（图1c），延迟期呈低增强（图1d）。考虑肝癌可能，拟行手术切除。完善术前准备并排除手术相关禁忌证后在全身麻醉下行腹腔镜下肝右后叶部分切除术。术中见肿瘤约4.0 cm×4.0 cm×3.7 cm大小，呈圆形，边界清，包膜完整，质地硬，切面呈灰白色（图1e）。术后组织病理学苏木精-伊红（haematoxylin and eosin，HE）染色检查：（右肝肿物）镜下见病变呈结节状，内见大量淋巴细胞和浆细胞，并可见胞质嗜酸、胞核稍大的梭形细胞，考虑为淋巴造血系统病变；免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色：人类疱疹病毒4型（–）、细胞角蛋白（–）、CD20（+）、CD3（+）、CD138（部分+）、CD23（–）、CD4（部分+）、CD8（部分+）、CD68（部分+）。术后第1个月时于广州金域医学检验中心行组织病理学HE染色检查：镜下可见体积较大的组织细胞，胞浆丰富，并找到淋巴细胞伸入现象，背景为大量多克隆的浆细胞（图1f），免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4/IgG＜40%；IHC染色结果：CD68（+）、CD163（+）、S-100（+）、cyclinD1（+）、八聚体结合转录因子-2（+）、CD61（散在+）、CD235a（–）、人类疱疹病毒-8（–）、生长抑素受体-2（散在+）、间变性淋巴瘤激酶（–）、髓过氧化物酶（–）、末端脱氧核糖核酸转移酶（–）；淋巴瘤基因IgH、IgK、IgL重排克隆性检测结果均阴性，T细胞受体基因β、γ和δ重排克隆性检测结果均阴性。术后第1个月于我院行PET-CT检查（图1g），结果见：肝右后叶部分切除术后；全身未见高摄取病灶，未见残余肿瘤灶。符合原发性肝脏RD病的诊断。术后随访至第7个月时未见复发。
图1
示术前肝脏超声造影检查结果、术后肿瘤大体标本、组织病理学及PET-CT检查结果
a：二维灰阶超声图像见低回声结节（箭头所示）；b～d：超声造影示动脉期呈高增强（b，箭头所示）、门静脉期呈稍低增强（c，箭头所示）、延迟期呈低增强（d，箭头所示）；e：术后肿瘤切面呈灰白色；f：术后肿瘤的病理学改变（HE ×400） ；g：术后第1个月时复查PET-CT检查全身未见高摄取病灶
1.2 文献资料
笔者对5个数据库（Embase、PubMed、中国生物医学文献、CNKI和重庆维普）进行了系统的文献检索，通过标题、摘要及全文筛选，仅获得2例肝脏原发性RD病的报道，其特征见表1。
表1
肝脏原发性RD病的特征
2 讨论
2.1 RD病的发病情况
RD病好发于儿童及青少年，平均发病年龄为20.6岁，男女患者比为1.4∶1。临床表现多为双侧颈部淋巴结无痛性肿大，可累及身体的任何部位。RD病根据病变累及范围分为3种类型，即淋巴结型、结外型和混合型（淋巴结和结外均受累）[7]。淋巴结型RD病表现为双侧大面积无痛性颈部淋巴结肿大，伴有发热、体质量减轻和盗汗，可累及腋窝、腹股沟和纵隔淋巴结[8]；结外型RD病发病率超过40%，受累部位包括皮肤（10%）、鼻腔（11%）、骨（5%～10%）、眼眶组织（11%）和中枢神经系统（5%，主要是硬脑膜），而累及肝脏罕见，只有结外病变不伴淋巴结受累的患者不足20%[9]，其中常见部位是头颈部。本病例属于罕见的单纯肝脏受累RD病，检索国内外文献仅检索到2例肝脏原发性RD病，缺乏特异性体征和症状，容易被误诊为肝细胞癌、肝转移瘤等肝脏恶性肿瘤。
2.2 RD病的病因及发病机制
RD病是一种罕见的非遗传疾病，其发病机制可能包括感染原因、免疫缺陷、自身免疫性疾病和肿瘤形成过程。有研究者[10-11]在发病机制研究中发现了Epstein-Barr 病毒、人类疱疹病毒6、多瘤病毒等；然而也有研究者[12]报道在行病毒有关检测时结果为阴性。RD病可能与免疫疾病有关，有研究者分别报道了伴有人类免疫缺陷病毒的RD病患者[13]及与IgG4相关RD病[14]。RD病细胞是多克隆、反应性和非肿瘤性的，但有研究者[15-17]报道突变相关病案，如BRAFV600E、RAS或MAP2K1突变，提示一些病例具有潜在的克隆发病机制。结合文献分析本例患者，有数年慢性乙肝，就肝癌诊断与发病来说其乙肝病史较短，是需鉴别及考虑的因素之一，切片病理提示IgG4/IgG＜40%，符合RD病发病机制及病变可能。笔者认为，肝脏之所以会发生RD病，不仅因为患者本身合并有乙肝等高危因素，而且肝脏本身是免疫器官之一，肝脏中的非实质细胞约占肝脏细胞总量的20%～40%，包括肝窦内皮细胞、枯否细胞、肝星状细胞、树突状细胞、调节性T细胞、肝脏固有淋巴细胞等，它们与肝脏实质细胞相互作用，共同促进了易于诱导耐受的肝脏免疫环境的形成，这可能是肝脏发生RD病的原因之一，其中甲胎蛋白结果阴性也可证实这一点，值得深思。
2.3 诊断与鉴别诊断
2.3.1 影像学鉴别点
① 肝脏超声造影检查RD病表现为低回声结节，边界清，形态规则，回声均匀，内部及周边可见丰富血流信号，肝内动脉流速较快。病灶造影下动脉期呈高增强，门静脉期呈稍低增强，延迟期呈低增强且呈现出“快进快出”的类似肝细胞癌的影像学特征。动脉期高增强、门静脉期或延迟期低增强是肝细胞癌典型的“快进快退”模式，其原因是肝细胞癌供血方式主要来源于肝动脉，造影剂通过肝动脉快速进入肿瘤组织迅速显影，而正常肝实质主要由门静脉供血，造影剂需经过肝肠循环后才能到达门静脉而使肝组织显影，故到达肝脏时间较晚， 因此，与周围肝实质相比，肿瘤呈现出动脉期快速增强表现，当动脉供血为主的肿瘤组织内造影剂快速退出时，正常肝组织此时以门静脉供血方式持续增强，因此和病灶周围肝实质比较，肿瘤内的回声强度相对较低，从而表现为门静脉期或延迟期低增强。RD病在超声造影上与肝细胞癌的鉴别点无特异性，但可明确RD病同样主要是由肝动脉供血，也是临床上不可或缺的检查之一。② CT检查RD病无特异性，对诊断帮助较小。上腹部CT平扫显示为边界模糊、密度欠均匀的类圆形结节[5-6]，而在增强扫描时病灶可呈动脉期病灶明显强化[5]，也可仅有类似肝转移瘤的环形强化[6]。遗憾的是，目前所检索到的病例报道中多以CT检查为主，目前仍缺乏对肝脏RD病的上腹部MR的详细临床资料。③ MR扫描结外型RD病病灶信号多不均匀，T1加权成像以等低信号为主，少数为高信号，T2加权成像以等高信号为主，增强扫描均匀或边缘强化，扩散加权成像弥散受限，PET-CT葡萄糖摄取明显增高[18-19]。本病例术前考虑为原发性肝癌，超声造影评估与CT在肿瘤的诊断上意义相似，因此没有再做MR评估，值得思考。虽然合理使用CT、MR等检查手段可发现深在的部位或难以触诊的异常淋巴结，还可帮助临床医生发现微小浸润病灶，并且PET-CT扫描已被证明有助于鉴别结外疾病[11]，准确评估病变累及、播散程度[20]，但它对诊断的意义不大。
2.3.2 组织病理学鉴别点
目前RD病的诊断仍依赖于组织病理学检查结果。结合国内外文献分析，RD病的病理学及分子学特征为：RD病大体病理表现为圆形、卵圆形的肿物，切面呈灰白色或灰红色，质地中等。淋巴结型RD病早期在光镜下可见多数淋巴结结构基本存在，内有淋巴滤泡，扩张的淋巴窦内组织细胞增生，晚期镜下可见淋巴结结构消失，组织细胞呈弥漫性浸润，皮质中存在大量活化的B细胞和成熟浆细胞，它与苍白的组织细胞呈现明暗交替的外观；结外型和混合型与淋巴结型镜下病变类似，病变周围可见更多的胶原纤维。RD病最具特征性的病理表现是淋巴细胞吞噬或淋巴细胞伸入现象—活的淋巴细胞位于完整组织细胞的胞质中，浆细胞、中性粒细胞和红细胞也可位于这一胞质中，具有重要的诊断学意义。但并不是所有RD病都具有这种病理表现，Gazia等[6]报道的病例在病理中并没有这种表现，而笔者和邓斐文等[5]报道的病例病理中则是找到了这种淋巴细胞伸入现象，可见这也是肝脏原发性RD病容易误诊的一大原因。但这种淋巴细胞伸入现象并非RD病的特异性病理学表现，一些良性和恶性疾病如自身免疫性溶血性贫血、骨髓炎/癌、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、白血病和恶性淋巴瘤也可出现这种现象[21]。IHC染色发现，RD病组织中S-100、八聚体结合转录因子-2、cyclinD1、CD68、CD163等标志物常呈不同程度的阳性，常缺乏CD1a和CD207/langerin表达。本病例IHC染色结果与此基本一致。
2.3.3 临床鉴别点
根据肝脏原发性RD病部位和影像学表现，需与肝脏良恶性肿瘤鉴别。① 肝细胞癌。肝细胞癌一般有肝炎、肝硬化相关病史，甲胎蛋白常为阳性，镜下表现肿瘤细胞呈小梁状、实性巢状、假腺样或腺泡状排列，瘤细胞间可见丰富的血窦样腔隙，IHC染色见Hepatocyte、arginase、Glypican3常呈阳性（Glypican3在低分化癌中阳性率高，在高分化癌中阳性率低），Ki-67表达偏高，当病灶肿瘤较大时常合并坏死，超声造影、CT、MR等影像学检查可发现肿块回声不均匀，而肝脏RD病肝内坏死较少见。虽然不同分化程度的肝细胞癌在肝脏超声造影检查下动脉期均表现为高增强，但分化程度越高的肝细胞癌，门静脉供血越多，门静脉期及延迟期可表现为等增强，不伴廓清，可与肝脏RD病区分；而低分化肝细胞癌则与RD病类似，呈动脉期高增强，门静脉期稍低增强，延迟期低增强的典型“快进快出”影像学征象，因此鉴别诊断需结合临床资料。② 肝内胆管细胞癌。因肝内胆管细胞癌外周主要由富血供的肿瘤细胞和间质血管组成，而中央主要为乏血供的纤维坏死组织，肝脏超声造影多表现为动脉期周边环状或结节状高增强伴早期迅速廓清的不一样的“快进快出”，其廓清时间比肝脏RD病更短、程度更显著，这些特征可与RD病相鉴别。③ 肝腺瘤。本病生育期女性患者多见，男女比约1∶10，国外患者多有口服避孕药物史，且部分患者停药后肝腺瘤可自然消退，国内患者多无口服避孕药物史，通常无淋巴结肿大，镜下表现由分化好的肝细胞构成，与正常肝细胞极其相似，肿瘤标志物无显著升高；在影像学检查上，肝腺瘤在肝脏超声造影上以等或略低密度影为主，增强扫描动脉期明显强化，门静脉期及延迟期强化程度相对下降，其造影模式与肝细胞癌、RD病类似，鉴别相对困难，临床上同样易被误诊为恶性肿瘤而进行手术切除，而对于<5 cm的肝腺瘤一般仅建议定期复查。因此对于肝脏原发性RD病，肝腺瘤的鉴别诊断同样重要。在MRI上，可见特征性“环礁征”，即病变周围的T2高信号带（如环礁）和与周围肝实质相比呈等信号的中心（如围绕的海域），在病变中心可见 T2加权成像高信号的小结节（如小岛屿）；由于肝腺瘤显著弥漫的脂肪变性、糖原及肿瘤出血，其细胞内脂肪变性在反相位上信号弥漫减低，可作为肝腺瘤与肝细胞癌、RD病的重要鉴别诊断点。在本例中，虽然患者无长期口服避孕药物等相关病史，但也应完善上腹部MRI及肝脏穿刺明确病因（患者拒绝，并强烈要求行手术切除）。因此临床上RD病的鉴别诊断重点并不仅仅有肝细胞癌，肝腺瘤同样需引起重视。④ 肝转移瘤。本病一般以原发脏器肿瘤的表现和症状为主，患者可有乏力、厌食、体质量下降等表现，原发肿瘤相关的血清肿瘤标志物常明显增高，如癌胚抗原、CA19-9等，可行PET-CT寻找原发灶。肝转移瘤的影像学常表现为多发圆形或类圆形低密度影，MRI平扫T1加权成像病灶均为低信号，T2加权成像信号变化较多，最常见的表现是呈中等度高信号或中等度高信号中央伴有更高信号区；动脉期、门静脉期及延时期多呈环形强化，但强化程度一般小于肝实质，表现为牛眼征、靶征。肝转移瘤的超声造影表现：若转移灶乏血供，则呈环形增强，表现为“甜甜圈征”，若转移灶富血供，则呈均匀高增强，相比RD病，肝转移瘤的“快进快出”更为提前，表现为“更快进、更快出”， 这可能由肝转移瘤供血血管较RD病少导致；退出时，往往从中央开始，随后周边逐渐退出，呈“黑洞征”，此可以成为鉴别肝脏RD病的重点。
可见，无论是肝肿瘤还是RD病本身，存在着本质的不同。从肝脏肿瘤本身进行比较，原发肿瘤大部分都会存在甲胎蛋白的进行性升高及本身的早期无症状、晚期较大肿瘤负荷；肝脏转移瘤，可以追溯其原发灶，甲胎蛋白一般是阴性。对于RD病，它属于免疫血液系统疾病，在淋巴免疫系统等少见，更罕见于其他器官。与肝肿瘤相比，RD病本身还是存在可以进行鉴别的特点，甲胎蛋白在肝脏RD病中阴性且病灶单发。一般肝肿瘤随着肿瘤负荷变大，症状逐渐出现，肝脏RD病的症状出现较早，相比之下其他伴随症状较少，进行PET-CT检查可证实判断。
2.4 治疗及预后
RD病的治疗并未达成共识，通常认为淋巴结受累者只需观察，可自行消退[8]。对于结外型RD病，在有症状或重要器官受累时建议积极治疗[22-23]，包括手术切除，长春新碱、甲氨蝶呤等免疫调节剂，糖皮质激素等治疗，其中糖皮质激素是全身治疗的一线选择。对于孤立性病变或有限数量的病变以及浸润进展病灶造成重要器官压迫或出现明显临床症状体征者，采用手术切除或手术减瘤是有效选择[24-26]。根治性手术是结外型RD病的一线治疗方案，而且它对治疗后进展或复发患者的治疗效果也较好[26] 。对于原发性肝脏RD病，术前易误诊为肝恶性肿瘤，文献报道的2例患者术前均有腹痛等不适症状，严重影响生活质量而行手术切除，术后随访时间分别为2和3+个月，本例患者随访时间为 7个月，这3例患者术后均未见肿瘤复发。
总之，肝脏原发性RD病临床罕见、诊断困难，容易误诊，术后需密切随访，发现可疑复发征象时需进一步检查，不排除再次手术探查并切除可能。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：陈念平负责课题设计和资料分析；陈康权和张森收集数据、撰写文章及修改文章；刘晓光和袁国佳拟定写作思路；陈念平和刘晓光指导撰写文章并最后定稿。
伦理声明：本研究得到了广东医科大学附属医院临床科研伦理委员会的批准（批文编号：PJKT2024-048）。所有参与患者均获得了书面知情同意。
Rosai-Dorfman（RD）病是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增多症，于1965年由Destombes[1]首次报道，1969年由Rosai和Dorfman[2]改称为“窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病”。2016年在关于组织细胞增多症修订分类中将皮肤RD病划分为“C”组，将家族性、经典、结节外、肿瘤相关、免疫疾病性RD病等划分为“R”组[3]。2023年第5版世界卫生组织血液淋巴肿瘤分类（淋巴肿瘤）[4]中已将RD病放到组织细胞/巨噬细胞肿瘤章节，首次将它作为一类真正的肿瘤性病变。目前国内外陆续有关于经典RD病、结节外RD病等相关病例报道，而肝脏原发性RD病仅检索到2例。现结合广东医科大学附属医院（简称“我院”）2023年收治的1例肝脏原发性RD病患者的临床病理资料，对其临床特点、病理特征、诊治及预后进行总结，旨在加强对肝脏原发性RD病的认识。
1 临床资料
1.1 病例资料
患者，女，41岁。因“反复右上腹疼痛2+ 个月”收入我院。患者于2个月前无明显诱因反复右上腹疼痛、呈间歇性闷痛，可自行缓解。为求进一步诊治而就诊于我院。查体未见明显阳性体征。既往史：有慢性病毒性乙型肝炎（简称“乙肝”）5年余，规律抗病毒治疗。实验室检查：血常规、凝血功能、肝功能、肿瘤标志物均正常，乙肝表面抗体阳性、丙型肝炎抗体阴性，乙肝DNA定量1.06×103 U/mL。肝功能Child-Pugh评分分级A级（5分）。胸相正侧位X线平片检查提示：双肺纹理增粗。肝脏超声造影检查示：肝内回声分布均匀，肝第6/7段交界处包膜下可见低回声结节（图1a），约3.9 cm×3.9 cm×3.0 cm大小，边界清；超声造影注入2.0 mL造影剂后观察到肝第6/7段交界处包膜下病变，动脉期呈高增强（图1b），门静脉期呈稍低增强（图1c），延迟期呈低增强（图1d）。考虑肝癌可能，拟行手术切除。完善术前准备并排除手术相关禁忌证后在全身麻醉下行腹腔镜下肝右后叶部分切除术。术中见肿瘤约4.0 cm×4.0 cm×3.7 cm大小，呈圆形，边界清，包膜完整，质地硬，切面呈灰白色（图1e）。术后组织病理学苏木精-伊红（haematoxylin and eosin，HE）染色检查：（右肝肿物）镜下见病变呈结节状，内见大量淋巴细胞和浆细胞，并可见胞质嗜酸、胞核稍大的梭形细胞，考虑为淋巴造血系统病变；免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色：人类疱疹病毒4型（–）、细胞角蛋白（–）、CD20（+）、CD3（+）、CD138（部分+）、CD23（–）、CD4（部分+）、CD8（部分+）、CD68（部分+）。术后第1个月时于广州金域医学检验中心行组织病理学HE染色检查：镜下可见体积较大的组织细胞，胞浆丰富，并找到淋巴细胞伸入现象，背景为大量多克隆的浆细胞（图1f），免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4/IgG＜40%；IHC染色结果：CD68（+）、CD163（+）、S-100（+）、cyclinD1（+）、八聚体结合转录因子-2（+）、CD61（散在+）、CD235a（–）、人类疱疹病毒-8（–）、生长抑素受体-2（散在+）、间变性淋巴瘤激酶（–）、髓过氧化物酶（–）、末端脱氧核糖核酸转移酶（–）；淋巴瘤基因IgH、IgK、IgL重排克隆性检测结果均阴性，T细胞受体基因β、γ和δ重排克隆性检测结果均阴性。术后第1个月于我院行PET-CT检查（图1g），结果见：肝右后叶部分切除术后；全身未见高摄取病灶，未见残余肿瘤灶。符合原发性肝脏RD病的诊断。术后随访至第7个月时未见复发。
图1
示术前肝脏超声造影检查结果、术后肿瘤大体标本、组织病理学及PET-CT检查结果
a：二维灰阶超声图像见低回声结节（箭头所示）；b～d：超声造影示动脉期呈高增强（b，箭头所示）、门静脉期呈稍低增强（c，箭头所示）、延迟期呈低增强（d，箭头所示）；e：术后肿瘤切面呈灰白色；f：术后肿瘤的病理学改变（HE ×400） ；g：术后第1个月时复查PET-CT检查全身未见高摄取病灶
1.2 文献资料
笔者对5个数据库（Embase、PubMed、中国生物医学文献、CNKI和重庆维普）进行了系统的文献检索，通过标题、摘要及全文筛选，仅获得2例肝脏原发性RD病的报道，其特征见表1。
表1
肝脏原发性RD病的特征
2 讨论
2.1 RD病的发病情况
RD病好发于儿童及青少年，平均发病年龄为20.6岁，男女患者比为1.4∶1。临床表现多为双侧颈部淋巴结无痛性肿大，可累及身体的任何部位。RD病根据病变累及范围分为3种类型，即淋巴结型、结外型和混合型（淋巴结和结外均受累）[7]。淋巴结型RD病表现为双侧大面积无痛性颈部淋巴结肿大，伴有发热、体质量减轻和盗汗，可累及腋窝、腹股沟和纵隔淋巴结[8]；结外型RD病发病率超过40%，受累部位包括皮肤（10%）、鼻腔（11%）、骨（5%～10%）、眼眶组织（11%）和中枢神经系统（5%，主要是硬脑膜），而累及肝脏罕见，只有结外病变不伴淋巴结受累的患者不足20%[9]，其中常见部位是头颈部。本病例属于罕见的单纯肝脏受累RD病，检索国内外文献仅检索到2例肝脏原发性RD病，缺乏特异性体征和症状，容易被误诊为肝细胞癌、肝转移瘤等肝脏恶性肿瘤。
2.2 RD病的病因及发病机制
RD病是一种罕见的非遗传疾病，其发病机制可能包括感染原因、免疫缺陷、自身免疫性疾病和肿瘤形成过程。有研究者[10-11]在发病机制研究中发现了Epstein-Barr 病毒、人类疱疹病毒6、多瘤病毒等；然而也有研究者[12]报道在行病毒有关检测时结果为阴性。RD病可能与免疫疾病有关，有研究者分别报道了伴有人类免疫缺陷病毒的RD病患者[13]及与IgG4相关RD病[14]。RD病细胞是多克隆、反应性和非肿瘤性的，但有研究者[15-17]报道突变相关病案，如BRAFV600E、RAS或MAP2K1突变，提示一些病例具有潜在的克隆发病机制。结合文献分析本例患者，有数年慢性乙肝，就肝癌诊断与发病来说其乙肝病史较短，是需鉴别及考虑的因素之一，切片病理提示IgG4/IgG＜40%，符合RD病发病机制及病变可能。笔者认为，肝脏之所以会发生RD病，不仅因为患者本身合并有乙肝等高危因素，而且肝脏本身是免疫器官之一，肝脏中的非实质细胞约占肝脏细胞总量的20%～40%，包括肝窦内皮细胞、枯否细胞、肝星状细胞、树突状细胞、调节性T细胞、肝脏固有淋巴细胞等，它们与肝脏实质细胞相互作用，共同促进了易于诱导耐受的肝脏免疫环境的形成，这可能是肝脏发生RD病的原因之一，其中甲胎蛋白结果阴性也可证实这一点，值得深思。
2.3 诊断与鉴别诊断
2.3.1 影像学鉴别点
① 肝脏超声造影检查RD病表现为低回声结节，边界清，形态规则，回声均匀，内部及周边可见丰富血流信号，肝内动脉流速较快。病灶造影下动脉期呈高增强，门静脉期呈稍低增强，延迟期呈低增强且呈现出“快进快出”的类似肝细胞癌的影像学特征。动脉期高增强、门静脉期或延迟期低增强是肝细胞癌典型的“快进快退”模式，其原因是肝细胞癌供血方式主要来源于肝动脉，造影剂通过肝动脉快速进入肿瘤组织迅速显影，而正常肝实质主要由门静脉供血，造影剂需经过肝肠循环后才能到达门静脉而使肝组织显影，故到达肝脏时间较晚， 因此，与周围肝实质相比，肿瘤呈现出动脉期快速增强表现，当动脉供血为主的肿瘤组织内造影剂快速退出时，正常肝组织此时以门静脉供血方式持续增强，因此和病灶周围肝实质比较，肿瘤内的回声强度相对较低，从而表现为门静脉期或延迟期低增强。RD病在超声造影上与肝细胞癌的鉴别点无特异性，但可明确RD病同样主要是由肝动脉供血，也是临床上不可或缺的检查之一。② CT检查RD病无特异性，对诊断帮助较小。上腹部CT平扫显示为边界模糊、密度欠均匀的类圆形结节[5-6]，而在增强扫描时病灶可呈动脉期病灶明显强化[5]，也可仅有类似肝转移瘤的环形强化[6]。遗憾的是，目前所检索到的病例报道中多以CT检查为主，目前仍缺乏对肝脏RD病的上腹部MR的详细临床资料。③ MR扫描结外型RD病病灶信号多不均匀，T1加权成像以等低信号为主，少数为高信号，T2加权成像以等高信号为主，增强扫描均匀或边缘强化，扩散加权成像弥散受限，PET-CT葡萄糖摄取明显增高[18-19]。本病例术前考虑为原发性肝癌，超声造影评估与CT在肿瘤的诊断上意义相似，因此没有再做MR评估，值得思考。虽然合理使用CT、MR等检查手段可发现深在的部位或难以触诊的异常淋巴结，还可帮助临床医生发现微小浸润病灶，并且PET-CT扫描已被证明有助于鉴别结外疾病[11]，准确评估病变累及、播散程度[20]，但它对诊断的意义不大。
2.3.2 组织病理学鉴别点
目前RD病的诊断仍依赖于组织病理学检查结果。结合国内外文献分析，RD病的病理学及分子学特征为：RD病大体病理表现为圆形、卵圆形的肿物，切面呈灰白色或灰红色，质地中等。淋巴结型RD病早期在光镜下可见多数淋巴结结构基本存在，内有淋巴滤泡，扩张的淋巴窦内组织细胞增生，晚期镜下可见淋巴结结构消失，组织细胞呈弥漫性浸润，皮质中存在大量活化的B细胞和成熟浆细胞，它与苍白的组织细胞呈现明暗交替的外观；结外型和混合型与淋巴结型镜下病变类似，病变周围可见更多的胶原纤维。RD病最具特征性的病理表现是淋巴细胞吞噬或淋巴细胞伸入现象—活的淋巴细胞位于完整组织细胞的胞质中，浆细胞、中性粒细胞和红细胞也可位于这一胞质中，具有重要的诊断学意义。但并不是所有RD病都具有这种病理表现，Gazia等[6]报道的病例在病理中并没有这种表现，而笔者和邓斐文等[5]报道的病例病理中则是找到了这种淋巴细胞伸入现象，可见这也是肝脏原发性RD病容易误诊的一大原因。但这种淋巴细胞伸入现象并非RD病的特异性病理学表现，一些良性和恶性疾病如自身免疫性溶血性贫血、骨髓炎/癌、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、白血病和恶性淋巴瘤也可出现这种现象[21]。IHC染色发现，RD病组织中S-100、八聚体结合转录因子-2、cyclinD1、CD68、CD163等标志物常呈不同程度的阳性，常缺乏CD1a和CD207/langerin表达。本病例IHC染色结果与此基本一致。
2.3.3 临床鉴别点
根据肝脏原发性RD病部位和影像学表现，需与肝脏良恶性肿瘤鉴别。① 肝细胞癌。肝细胞癌一般有肝炎、肝硬化相关病史，甲胎蛋白常为阳性，镜下表现肿瘤细胞呈小梁状、实性巢状、假腺样或腺泡状排列，瘤细胞间可见丰富的血窦样腔隙，IHC染色见Hepatocyte、arginase、Glypican3常呈阳性（Glypican3在低分化癌中阳性率高，在高分化癌中阳性率低），Ki-67表达偏高，当病灶肿瘤较大时常合并坏死，超声造影、CT、MR等影像学检查可发现肿块回声不均匀，而肝脏RD病肝内坏死较少见。虽然不同分化程度的肝细胞癌在肝脏超声造影检查下动脉期均表现为高增强，但分化程度越高的肝细胞癌，门静脉供血越多，门静脉期及延迟期可表现为等增强，不伴廓清，可与肝脏RD病区分；而低分化肝细胞癌则与RD病类似，呈动脉期高增强，门静脉期稍低增强，延迟期低增强的典型“快进快出”影像学征象，因此鉴别诊断需结合临床资料。② 肝内胆管细胞癌。因肝内胆管细胞癌外周主要由富血供的肿瘤细胞和间质血管组成，而中央主要为乏血供的纤维坏死组织，肝脏超声造影多表现为动脉期周边环状或结节状高增强伴早期迅速廓清的不一样的“快进快出”，其廓清时间比肝脏RD病更短、程度更显著，这些特征可与RD病相鉴别。③ 肝腺瘤。本病生育期女性患者多见，男女比约1∶10，国外患者多有口服避孕药物史，且部分患者停药后肝腺瘤可自然消退，国内患者多无口服避孕药物史，通常无淋巴结肿大，镜下表现由分化好的肝细胞构成，与正常肝细胞极其相似，肿瘤标志物无显著升高；在影像学检查上，肝腺瘤在肝脏超声造影上以等或略低密度影为主，增强扫描动脉期明显强化，门静脉期及延迟期强化程度相对下降，其造影模式与肝细胞癌、RD病类似，鉴别相对困难，临床上同样易被误诊为恶性肿瘤而进行手术切除，而对于<5 cm的肝腺瘤一般仅建议定期复查。因此对于肝脏原发性RD病，肝腺瘤的鉴别诊断同样重要。在MRI上，可见特征性“环礁征”，即病变周围的T2高信号带（如环礁）和与周围肝实质相比呈等信号的中心（如围绕的海域），在病变中心可见 T2加权成像高信号的小结节（如小岛屿）；由于肝腺瘤显著弥漫的脂肪变性、糖原及肿瘤出血，其细胞内脂肪变性在反相位上信号弥漫减低，可作为肝腺瘤与肝细胞癌、RD病的重要鉴别诊断点。在本例中，虽然患者无长期口服避孕药物等相关病史，但也应完善上腹部MRI及肝脏穿刺明确病因（患者拒绝，并强烈要求行手术切除）。因此临床上RD病的鉴别诊断重点并不仅仅有肝细胞癌，肝腺瘤同样需引起重视。④ 肝转移瘤。本病一般以原发脏器肿瘤的表现和症状为主，患者可有乏力、厌食、体质量下降等表现，原发肿瘤相关的血清肿瘤标志物常明显增高，如癌胚抗原、CA19-9等，可行PET-CT寻找原发灶。肝转移瘤的影像学常表现为多发圆形或类圆形低密度影，MRI平扫T1加权成像病灶均为低信号，T2加权成像信号变化较多，最常见的表现是呈中等度高信号或中等度高信号中央伴有更高信号区；动脉期、门静脉期及延时期多呈环形强化，但强化程度一般小于肝实质，表现为牛眼征、靶征。肝转移瘤的超声造影表现：若转移灶乏血供，则呈环形增强，表现为“甜甜圈征”，若转移灶富血供，则呈均匀高增强，相比RD病，肝转移瘤的“快进快出”更为提前，表现为“更快进、更快出”， 这可能由肝转移瘤供血血管较RD病少导致；退出时，往往从中央开始，随后周边逐渐退出，呈“黑洞征”，此可以成为鉴别肝脏RD病的重点。
可见，无论是肝肿瘤还是RD病本身，存在着本质的不同。从肝脏肿瘤本身进行比较，原发肿瘤大部分都会存在甲胎蛋白的进行性升高及本身的早期无症状、晚期较大肿瘤负荷；肝脏转移瘤，可以追溯其原发灶，甲胎蛋白一般是阴性。对于RD病，它属于免疫血液系统疾病，在淋巴免疫系统等少见，更罕见于其他器官。与肝肿瘤相比，RD病本身还是存在可以进行鉴别的特点，甲胎蛋白在肝脏RD病中阴性且病灶单发。一般肝肿瘤随着肿瘤负荷变大，症状逐渐出现，肝脏RD病的症状出现较早，相比之下其他伴随症状较少，进行PET-CT检查可证实判断。
2.4 治疗及预后
RD病的治疗并未达成共识，通常认为淋巴结受累者只需观察，可自行消退[8]。对于结外型RD病，在有症状或重要器官受累时建议积极治疗[22-23]，包括手术切除，长春新碱、甲氨蝶呤等免疫调节剂，糖皮质激素等治疗，其中糖皮质激素是全身治疗的一线选择。对于孤立性病变或有限数量的病变以及浸润进展病灶造成重要器官压迫或出现明显临床症状体征者，采用手术切除或手术减瘤是有效选择[24-26]。根治性手术是结外型RD病的一线治疗方案，而且它对治疗后进展或复发患者的治疗效果也较好[26] 。对于原发性肝脏RD病，术前易误诊为肝恶性肿瘤，文献报道的2例患者术前均有腹痛等不适症状，严重影响生活质量而行手术切除，术后随访时间分别为2和3+个月，本例患者随访时间为 7个月，这3例患者术后均未见肿瘤复发。
总之，肝脏原发性RD病临床罕见、诊断困难，容易误诊，术后需密切随访，发现可疑复发征象时需进一步检查，不排除再次手术探查并切除可能。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：陈念平负责课题设计和资料分析；陈康权和张森收集数据、撰写文章及修改文章；刘晓光和袁国佳拟定写作思路；陈念平和刘晓光指导撰写文章并最后定稿。
伦理声明：本研究得到了广东医科大学附属医院临床科研伦理委员会的批准（批文编号：PJKT2024-048）。所有参与患者均获得了书面知情同意。
