引用本文： 孙雪鉴, 刘佳林, 胡婷, 吴叶凡, 张皓. 细胞外容积分数在胰腺疾病中的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(3): 379-384. doi: 10.7507/1007-9424.202310029 复制
胰腺是由外分泌与内分泌组织共同组成的腹膜后位器官，由于其病变表现较隐匿，导致早期发现和诊断困难。目前，基于计算机断层扫描（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术的发展，动态增强CT和MRI可以定量估计各种血流动力学参数，这些参数反映了靶组织的结构和血管特征[1-2]，可应用于胰腺各类疾病中进行量化分析。细胞外容积（extracellullar volume，ECV）是血管外-细胞外体积分数和血管内空间分数之和，是对细胞外基质的量化。细胞外基质在肿瘤细胞增殖和侵袭过程中具有调节作用，但需要通过活检来评估。另外，在组织纤维化进展中，胶原纤维的产生和细胞外基质沉积可增加细胞外间隙。近年来，基于影像学技术得到的ECV在全身各器官病变中的研究越来越多，认为它可作为一种有价值的影像成像生物标志物，用以反映组织纤维化程度、恶性肿瘤组织中肿瘤微环境状态、治疗反应等病理学改变[3]。笔者现就ECV在胰腺疾病中的应用现状进行综述，旨在推动ECV在胰腺疾病方面的应用研究与发展。
1 ECV的计算方法及特点
目前，应用影像学检查计算ECV的方法有多种，其原理基本相同，主要是利用对比剂可自由穿越血管内及血管外-细胞外间隙的特点。当对比剂在血液和细胞外间质中达到平衡状态时，通过无造影剂和增强后图像对组织和主动脉的绝对增强值以及收集增强扫描前后1周内的血细胞比容来计算出ECV[4-5]。但ECV的具体计算公式由于应用的影像技术不同而不同。
1.1 利用常规CT图像计算方法
在常规增强CT图像上需要测量注射对比剂前后组织中感兴趣区及血池的CT值以计算EVC[6]，计算公式如下：
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其中hematocrit为血细胞比容，ΔHUtissue和ΔHUblood分别是组织和主动脉平衡期的Hounsfield单位（Hounsfield unit，HU）减去注射对比剂前的HU。
1.2 利用双能CT（dual-energy CT，DECT）或双层探测器光谱CT（dual-layer spectral detector CT，SDCT）碘图计算方法
DECT是利用两束X射线的能量信息和相应的吸收特性差异来进行材料分解分析[7-8]，通过两种不同能量产生的数据生成碘密度图像，可以显示碘的分布情况[9-10]、精确定量器官中碘化对比材料的浓度[11]，因此，在DECT中只需在平衡期的碘图上测量碘密度值即可计算ECV。
SDCT是新型的基于探测器的能谱CT，作为DECT的一种新技术，通过搭配双重感光材料，分别接收高低能量X射线光子，从而实现球管输出的连续混合能级X射线中高低能量的区分；一次扫描同时还能获得多个光谱图像，包括虚拟单能级图像、虚拟平扫图像、碘密度图像、有效原子序数图像等[12]，对部分病灶的分析具有优势性，但在ECV的计算上与DECT相同[13-14]，公式如下：
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其中IDtissue和IDblood分别是组织和主动脉平衡期的碘密度。
1.3 利用MRI T1 mapping计算方法
在T1 mapping图像中测量增强前及增强后组织中感兴趣区的T1弛豫时间值，分别记为T1pre-tissue和T1post-tissue，再获取增强前和增强后同层面主动脉内的T1弛豫时间值，分别记为T1pre-blood及T1post-blood[15-16]。采用以下公式计算：
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2 ECV在胰腺疾病中的应用进展
2.1 ECV在胰腺病变中的应用
糖尿病是与胰腺有关的最常见疾病。在晚期糖尿病患者中，胰岛素的生产和分泌可能随着胰腺纤维化的进展而逐渐受损[17]。Noda等[18]前瞻性收集了45例已知或疑似胰腺疾病患者，基于胰腺MRI比较增强前T1弛豫时间、ECV和糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），发现HbA1c与MRI-ECV之间呈正相关。蔡晓艺等[19]基于DECT平衡期碘图检测糖尿病和非糖尿病患者的胰腺ECV和标准化碘浓度，结果表明，糖尿病患者的DECT-ECV及标准化碘浓度均明显高于非糖尿病患者，同时DECT-ECV及标准化碘浓度与HbA1c呈中等或弱正相关性。Zhu等[20]回顾性分析了73例需要行胰腺手术的良、恶性病变患者的术前T1弛豫时间、ECV及HbA1c之间的相关性，结果表明，糖尿病患者的胰腺T1弛豫时间和ECV均显著高于糖尿病前期患者，而与非糖尿病患者相比，糖尿病前期患者的ECV也明显升高，胰腺T1弛豫时间和ECV均与术前HbA1c呈正相关，同时还表明ECV也具有预测术后新发糖尿病及葡萄糖耐量恶化的能力。以上研究均表明了胰腺ECV可用于评估胰腺纤维化、糖代谢以及2型糖尿病之间的关系。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系统常见急症之一，主要是由于各种病因综合作用下引起的胰酶异常激活，导致胰腺组织出现水肿、出血甚至坏死等胰腺炎症的发生[21]。在AP初期即可出现转化生长因子β1的激活，从而刺激胰腺星形细胞活化与增生，随时间进展胰腺星形细胞增生更加活跃，可以分泌更多的细胞外基质，这有助于控制炎症的进展和促进组织修复，但若反复发作会造成细胞外基质的合成与降解失衡，在胰腺组织中大量沉积，它富含的纤维组织会以不可逆的形态改变并逐渐替换正常胰腺结构组织，最终导致慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）的形成[22-23]。目前影像学检查不仅可以清晰显示胰腺炎病变的形态，还能够一定程度上定量反映组织的异常病理变化。路鸣等[24]基于MRI的T1 mapping技术计算的ECV在初次AP和复发AP间比较差异具有统计学意义，提示它可用来区分初次AP与复发AP。分析其原因，这可能与复发AP的病理学改变有关[25]。在胰腺炎反复发作过程中，炎症与坏死会促进纤维化程度并取代正常的腺泡组织，而ECV可对沉积的纤维组织增多这一组织特性做出无创的定量评估[26]。
胰腺纤维化与胰腺疾病的发病、延缓病情发展和改善治疗预后密切相关[27]。目前对胰腺纤维化的诊断主要有组织病理学检查及MRI检查，但病理学检查具有侵入性，不利于广泛应用于临床，同样MRI检查也具有一定的限制条件。因此，基于增强CT对于定量评估胰腺组织纤维化更具研究前景。Sun等[28]研究了基于DECT和MRI检查的ECV的相关性，并评估两种方法预测胰腺纤维化的准确性，发现DECT-ECV和MRI-ECV有较强的相关性，同时两者的ECV与胰腺纤维化均呈正相关。此外，Tirkes等[29]基于MRI的T1 mapping技术计算的ECV评估了胰腺纤维化的能力，发现ECV截断值为0.27时可以区分正常（Cambridge分级0级）和CP患者，其敏感度为92%、特异度为77%，同时在评估CP的严重程度上，平均ECV在正常、轻度CP、中度CP和重度CP间比较差异有统计学意义（P<0.001）。以上研究结果提示，ECV可作为组织学纤维化的有效预测因子并无创地反映胰腺纤维化及腺泡细胞丢失的发生及严重程度。这对此类患者的病情进行早期干预，延缓不可逆的胰腺纤维化程度和降低CP发病率具有一定临床意义。
2.2 ECV在胰腺肿瘤病变中的应用
胰腺癌的肿瘤微环境中高度的间质纤维化在胰腺癌发生和发展过程中具有重要作用，但由于肿瘤的异质性使得活检的采样不足常易造成漏诊及误诊，因此对肿瘤纤维化精确、无创性的评估方法需要进一步研究。Fukui等[30]回顾性纳入了52例胰腺手术前未接受治疗且具有增强CT-ECV测量价值的患者，对切除标本进行组织学胰腺纤维化分数评估，最后分为胰腺癌组与对照组，分析ECV、组织学胰腺纤维化分数及胰腺癌之间的关系，结果显示，组织学胰腺纤维化分数与ECV呈正相关，胰腺癌组患者采用ECV评估的胰腺纤维化程度高于对照组患者；同时在多因素分析中，ECV（截断值为32.8%）是胰腺癌的重要影响因素，结果提示，ECV与组织学胰腺纤维化分数密切相关。
胰腺导管癌是胰腺癌最主要的形式，预后不佳。Fukukura等[31]对128例接受化学药物治疗（简称“化疗” ）的Ⅳ期胰腺导管癌患者进行回顾性队列研究，评估了临床预后因素和CT-ECV对无进展生存率及总生存率的影响，结果显示，转移器官的数量和肿瘤ECV与无进展生存率及总生存率呈明显相关性，肿瘤ECV值较高的患者相较于肿瘤ECV值较低的患者表现出更长的无进展生存期和总生存期，而多器官转移且肿瘤ECV值较低的患者化疗后生存率降低。Fujita等[32]回顾性研究了67例胰腺导管癌的DECT-ECV值与新辅助化疗后的疗效之间的相关性，并同单能量技术进行比较，结果显示，化疗有效组的DECT-ECV值显著低于非反应组，单能量参数对疗效的评估虽然与双能量参数的预测趋势相同，但相较而言DECT-ECV诊断价值更高。Fukukura等[33]回顾性分析了66例Ⅳ期胰腺导管腺癌患者，并对比DECT-ECV与SDCT-ECV，发现二者均与患者无进展生存期和总生存期呈正相关，同时还是Ⅳ期胰腺导管癌患者无进展生存期和总生存期的影响因素。Noid等[34]通过研究25例胰腺癌患者放化疗期间的CA19-9及DECT-ECV与治疗反应之间的相关性，将DECT-ECV与CA19-9在放化疗前后的变化进行比较，结果显示，治疗期间ECV和CA19-9的变化呈线性相关。以上研究结果提示，ECV有望作为评估恶性肿瘤患者预后或疗效的预测指标，将其应用于常规检查中较为方便。
胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是一种具有癌变风险的胰腺囊性肿瘤。目前对于IPMN术前良恶性判断一方面是通过超声内镜检查获取囊液标本后进一步进行病理检查，另一方面是基于CT、MRI观察到高危征象，但是二者均会受到操作或诊断医师的经验限制，因此在术前能否有更加客观的手段来明确其良恶性程度，对于提高治疗精确度及后续有效管理具有重要意义。武凌宇等[35]采用基于DECT获得的ECV值鉴别IPMN的良恶性的结果显示，ECV对良恶性IPMN具有一定的区分能力（受试者操作特征曲线下面积可达0.808），并且还提出ECV联合临床因素（CA19-9升高及有AP病史）对其区分能力更强，受试者操作特征曲线下面积可达0.884。由于ECV主要反应对比剂在细胞间质内的容积分布情况，恶性IPMN的纤维化程度较良性可能更严重[36]。因此初步得出，可以通过ECV评估纤维化程度来间接性反映IPMN的良恶性，但需要进一步多中心大样本量验证。
胰腺神经内分泌瘤病灶体积小、肿瘤密度同周围组织相当，并且临床症状较为隐匿，因此对这类患者的临床监测管理具有一定难度[37]。Iwaya等[38]回顾性分析了80例胰腺神经内分泌瘤患者的资料，评估了肿瘤ECV对无进展生存率和总生存率的影响，结果显示，肿瘤 ECV值较低的患者的无进展生存期和总生存期相比肿瘤 ECV值较高的患者短，该结果提示，肿瘤ECV有望作为一种潜在的新型影像成像标志物，可在一定程度上预测胰腺神经内分泌瘤患者的生存期，这将有助于临床日常的监测和管理。
术后胰瘘是胰十二指肠切除术后最常见的并发症，可继发引起腹腔感染、大出血等，甚至死亡。准确的术后胰瘘风险预测和分级可以使外科医生有效使用预防措施，目前采用瘘管风险评分是一项取决于术中主观估计胰腺软硬质地的风险指标[39-40]。因此，亟需找到一种能准确方便进行术前识别的方法，对于此类手术患者的管理至关重要。Zhu等[41]前瞻性收集了80例需要行胰十二指肠切除的患者，在术前均接受多参数MRI检查，包括T1 mapping及弹性成像序列，用以反映胰腺纤维化和胰腺硬度，并与组织学纤维化分级进行比较，结果显示，胰腺硬度和ECV与组织学胰腺纤维化均呈正相关，同时胰腺硬度和ECV之间也存在相关性。Sofue等[42]回顾性分析了85例接受胰十二指肠切除术并行胰空肠吻合的患者，发现行胰十二指肠切除术患者的ECV与胰腺纤维化呈中度正相关，同时ECV也是术后胰瘘的风险影响因素。以上研究结果提示，ECV可作为一种易获得的无创性指标，为胰空肠吻合术后胰腺纤维化和术后胰瘘的评估提供定量的预测信息。
3 ECV同其他功能成像技术的应用对比
前在临床实践中，CT与MRI检查已广泛应用于胰腺各种疾病的诊断、鉴别、疗效评估等方面。随着影像学扫描及后处理技术的进步，不仅提高了诊断医师对病灶形态学的主观评估能力，同时也利于越来越多的研究者将目光放在用更为客观的方法来评价疾病的功能状态及获取代谢信息。MRI由于较高的软组织分辨率及显示胰胆管系统无需额外对比剂等特性，常作为一种对胰腺疾病评估的主要检查手段。如磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）可以根据表观扩散系数反映组织内水分子扩散运动情况并受组织纤维化影响，可用来对胰腺不同疾病进行鉴别[43]。但以往有研究[44]中报道DWI无法区分胰腺纤维化的严重程度。体素内不相干运动作为一种多b值的双指数模型，可以同时反映组织扩散和血液灌注情况。有研究[45-46]表明，体素内不相干运动衍生的定量参数对胰腺纤维化程度评估的敏感性和准确性较DWI更高，具有作为纤维化结构生物标志物的潜力。由于体素内不相干运动技术及参数值缺乏标准化以及用于定量图像分析的各研究算法不统一，同时还取决于所应用b值的数量，因此诊断效能具有差异性。动态增强MRI作为灌注成像的一种，是以组织微血管分布为生理基础来反映相关血流动力学改变、纤维化程度等定量信息。Bali等[3]评估28例可手术切除的胰腺局灶性病变的纤维化程度，发现肿瘤内的纤维化程度与容量转移常数呈负相关，与分布系数、血管外-细胞外体积分数呈正相关，微血管密度与容量转移常数无关，而与分布系数、血管外-细胞外体积分数呈负相关。但动态增强MRI扫描受高场强、扫描技术、药代动力学模型等因素影响，使其实际应用具有复杂性，同时对腹部疾病应用连续动态扫描技术时也更易受到呼吸运动影响从而产生伪影。磁共振弹性成像是以弹性图为基础定量检测胰腺实质的弹性或硬度，以此评估纤维性病变。目前许多研究[47-48]都表明磁共振弹性成像是在评估胰腺硬度与疾病发展、分级等方面是一种有前途的定量成像方法，但其图像分辨率较低，同时胰腺脂肪浸润及萎缩会对其结果造成影响，故降低了磁共振弹性成像在临床的普遍适用性。
近年来，由于DECT在临床实践中的应用增加和SDCT的问世，使得CT技术在腹部疾病中的应用又有了新的进展。基于平衡期碘密度图得到的ECV值，它可以很好地避免基于CT值计算时平扫与延迟期图像的配准误差，已在定量心肌纤维化程度、反映心血管疾病的病理生理中发挥重要作用[49]；同时相较于MRI-ECV，DECT具有快速、高配准、禁忌证少等优势，因此，也让更多的研究者将目光放在了通过CT-ECV对其他部位尤其是胰腺疾病的评估研究价值上。尽管MRI-ECV可以有效地避免扫描参数、场强等各种客观因素的影响而成为一种更加稳定的评价指标，但由于DECT具有快速、高配准、禁忌证少等特点，使得CT-ECV在实际临床应用中具有更大优势。
4 总结与展望
基于CT或MRI检查得到的ECV可作为一种定量指标，有利于它在临床工作中作为一种新型生物标志物推广。目前研究表明，ECV可用于评估心肌、肝脏、胰腺等组织的纤维化程度[50]，它还可用于多种疾病的分类或分型、转移程度、预后或疗效评估等方面。但ECV相关研究仍处于起始阶段，在全身不同部位用于测量ECV的最佳延迟扫描时间还不是很明确，同时还缺乏胰腺相关其他疾病如胰腺淋巴瘤、乏血供转移瘤、自身免疫性胰腺炎等疾病的大样本、多中心研究，因而需要进一步探索ECV在胰腺乃至其他部位疾病中的应用价值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：孙雪鉴查阅文献、设计选题及撰写文章；刘佳林、胡婷及吴叶凡参与查阅文献及文章校对；张皓对论文写作进行指导并修改。
胰腺是由外分泌与内分泌组织共同组成的腹膜后位器官，由于其病变表现较隐匿，导致早期发现和诊断困难。目前，基于计算机断层扫描（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术的发展，动态增强CT和MRI可以定量估计各种血流动力学参数，这些参数反映了靶组织的结构和血管特征[1-2]，可应用于胰腺各类疾病中进行量化分析。细胞外容积（extracellullar volume，ECV）是血管外-细胞外体积分数和血管内空间分数之和，是对细胞外基质的量化。细胞外基质在肿瘤细胞增殖和侵袭过程中具有调节作用，但需要通过活检来评估。另外，在组织纤维化进展中，胶原纤维的产生和细胞外基质沉积可增加细胞外间隙。近年来，基于影像学技术得到的ECV在全身各器官病变中的研究越来越多，认为它可作为一种有价值的影像成像生物标志物，用以反映组织纤维化程度、恶性肿瘤组织中肿瘤微环境状态、治疗反应等病理学改变[3]。笔者现就ECV在胰腺疾病中的应用现状进行综述，旨在推动ECV在胰腺疾病方面的应用研究与发展。
1 ECV的计算方法及特点
目前，应用影像学检查计算ECV的方法有多种，其原理基本相同，主要是利用对比剂可自由穿越血管内及血管外-细胞外间隙的特点。当对比剂在血液和细胞外间质中达到平衡状态时，通过无造影剂和增强后图像对组织和主动脉的绝对增强值以及收集增强扫描前后1周内的血细胞比容来计算出ECV[4-5]。但ECV的具体计算公式由于应用的影像技术不同而不同。
1.1 利用常规CT图像计算方法
在常规增强CT图像上需要测量注射对比剂前后组织中感兴趣区及血池的CT值以计算EVC[6]，计算公式如下：
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其中hematocrit为血细胞比容，ΔHUtissue和ΔHUblood分别是组织和主动脉平衡期的Hounsfield单位（Hounsfield unit，HU）减去注射对比剂前的HU。
1.2 利用双能CT（dual-energy CT，DECT）或双层探测器光谱CT（dual-layer spectral detector CT，SDCT）碘图计算方法
DECT是利用两束X射线的能量信息和相应的吸收特性差异来进行材料分解分析[7-8]，通过两种不同能量产生的数据生成碘密度图像，可以显示碘的分布情况[9-10]、精确定量器官中碘化对比材料的浓度[11]，因此，在DECT中只需在平衡期的碘图上测量碘密度值即可计算ECV。
SDCT是新型的基于探测器的能谱CT，作为DECT的一种新技术，通过搭配双重感光材料，分别接收高低能量X射线光子，从而实现球管输出的连续混合能级X射线中高低能量的区分；一次扫描同时还能获得多个光谱图像，包括虚拟单能级图像、虚拟平扫图像、碘密度图像、有效原子序数图像等[12]，对部分病灶的分析具有优势性，但在ECV的计算上与DECT相同[13-14]，公式如下：
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其中IDtissue和IDblood分别是组织和主动脉平衡期的碘密度。
1.3 利用MRI T1 mapping计算方法
在T1 mapping图像中测量增强前及增强后组织中感兴趣区的T1弛豫时间值，分别记为T1pre-tissue和T1post-tissue，再获取增强前和增强后同层面主动脉内的T1弛豫时间值，分别记为T1pre-blood及T1post-blood[15-16]。采用以下公式计算：
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2 ECV在胰腺疾病中的应用进展
2.1 ECV在胰腺病变中的应用
糖尿病是与胰腺有关的最常见疾病。在晚期糖尿病患者中，胰岛素的生产和分泌可能随着胰腺纤维化的进展而逐渐受损[17]。Noda等[18]前瞻性收集了45例已知或疑似胰腺疾病患者，基于胰腺MRI比较增强前T1弛豫时间、ECV和糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），发现HbA1c与MRI-ECV之间呈正相关。蔡晓艺等[19]基于DECT平衡期碘图检测糖尿病和非糖尿病患者的胰腺ECV和标准化碘浓度，结果表明，糖尿病患者的DECT-ECV及标准化碘浓度均明显高于非糖尿病患者，同时DECT-ECV及标准化碘浓度与HbA1c呈中等或弱正相关性。Zhu等[20]回顾性分析了73例需要行胰腺手术的良、恶性病变患者的术前T1弛豫时间、ECV及HbA1c之间的相关性，结果表明，糖尿病患者的胰腺T1弛豫时间和ECV均显著高于糖尿病前期患者，而与非糖尿病患者相比，糖尿病前期患者的ECV也明显升高，胰腺T1弛豫时间和ECV均与术前HbA1c呈正相关，同时还表明ECV也具有预测术后新发糖尿病及葡萄糖耐量恶化的能力。以上研究均表明了胰腺ECV可用于评估胰腺纤维化、糖代谢以及2型糖尿病之间的关系。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系统常见急症之一，主要是由于各种病因综合作用下引起的胰酶异常激活，导致胰腺组织出现水肿、出血甚至坏死等胰腺炎症的发生[21]。在AP初期即可出现转化生长因子β1的激活，从而刺激胰腺星形细胞活化与增生，随时间进展胰腺星形细胞增生更加活跃，可以分泌更多的细胞外基质，这有助于控制炎症的进展和促进组织修复，但若反复发作会造成细胞外基质的合成与降解失衡，在胰腺组织中大量沉积，它富含的纤维组织会以不可逆的形态改变并逐渐替换正常胰腺结构组织，最终导致慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）的形成[22-23]。目前影像学检查不仅可以清晰显示胰腺炎病变的形态，还能够一定程度上定量反映组织的异常病理变化。路鸣等[24]基于MRI的T1 mapping技术计算的ECV在初次AP和复发AP间比较差异具有统计学意义，提示它可用来区分初次AP与复发AP。分析其原因，这可能与复发AP的病理学改变有关[25]。在胰腺炎反复发作过程中，炎症与坏死会促进纤维化程度并取代正常的腺泡组织，而ECV可对沉积的纤维组织增多这一组织特性做出无创的定量评估[26]。
胰腺纤维化与胰腺疾病的发病、延缓病情发展和改善治疗预后密切相关[27]。目前对胰腺纤维化的诊断主要有组织病理学检查及MRI检查，但病理学检查具有侵入性，不利于广泛应用于临床，同样MRI检查也具有一定的限制条件。因此，基于增强CT对于定量评估胰腺组织纤维化更具研究前景。Sun等[28]研究了基于DECT和MRI检查的ECV的相关性，并评估两种方法预测胰腺纤维化的准确性，发现DECT-ECV和MRI-ECV有较强的相关性，同时两者的ECV与胰腺纤维化均呈正相关。此外，Tirkes等[29]基于MRI的T1 mapping技术计算的ECV评估了胰腺纤维化的能力，发现ECV截断值为0.27时可以区分正常（Cambridge分级0级）和CP患者，其敏感度为92%、特异度为77%，同时在评估CP的严重程度上，平均ECV在正常、轻度CP、中度CP和重度CP间比较差异有统计学意义（P<0.001）。以上研究结果提示，ECV可作为组织学纤维化的有效预测因子并无创地反映胰腺纤维化及腺泡细胞丢失的发生及严重程度。这对此类患者的病情进行早期干预，延缓不可逆的胰腺纤维化程度和降低CP发病率具有一定临床意义。
2.2 ECV在胰腺肿瘤病变中的应用
胰腺癌的肿瘤微环境中高度的间质纤维化在胰腺癌发生和发展过程中具有重要作用，但由于肿瘤的异质性使得活检的采样不足常易造成漏诊及误诊，因此对肿瘤纤维化精确、无创性的评估方法需要进一步研究。Fukui等[30]回顾性纳入了52例胰腺手术前未接受治疗且具有增强CT-ECV测量价值的患者，对切除标本进行组织学胰腺纤维化分数评估，最后分为胰腺癌组与对照组，分析ECV、组织学胰腺纤维化分数及胰腺癌之间的关系，结果显示，组织学胰腺纤维化分数与ECV呈正相关，胰腺癌组患者采用ECV评估的胰腺纤维化程度高于对照组患者；同时在多因素分析中，ECV（截断值为32.8%）是胰腺癌的重要影响因素，结果提示，ECV与组织学胰腺纤维化分数密切相关。
胰腺导管癌是胰腺癌最主要的形式，预后不佳。Fukukura等[31]对128例接受化学药物治疗（简称“化疗” ）的Ⅳ期胰腺导管癌患者进行回顾性队列研究，评估了临床预后因素和CT-ECV对无进展生存率及总生存率的影响，结果显示，转移器官的数量和肿瘤ECV与无进展生存率及总生存率呈明显相关性，肿瘤ECV值较高的患者相较于肿瘤ECV值较低的患者表现出更长的无进展生存期和总生存期，而多器官转移且肿瘤ECV值较低的患者化疗后生存率降低。Fujita等[32]回顾性研究了67例胰腺导管癌的DECT-ECV值与新辅助化疗后的疗效之间的相关性，并同单能量技术进行比较，结果显示，化疗有效组的DECT-ECV值显著低于非反应组，单能量参数对疗效的评估虽然与双能量参数的预测趋势相同，但相较而言DECT-ECV诊断价值更高。Fukukura等[33]回顾性分析了66例Ⅳ期胰腺导管腺癌患者，并对比DECT-ECV与SDCT-ECV，发现二者均与患者无进展生存期和总生存期呈正相关，同时还是Ⅳ期胰腺导管癌患者无进展生存期和总生存期的影响因素。Noid等[34]通过研究25例胰腺癌患者放化疗期间的CA19-9及DECT-ECV与治疗反应之间的相关性，将DECT-ECV与CA19-9在放化疗前后的变化进行比较，结果显示，治疗期间ECV和CA19-9的变化呈线性相关。以上研究结果提示，ECV有望作为评估恶性肿瘤患者预后或疗效的预测指标，将其应用于常规检查中较为方便。
胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是一种具有癌变风险的胰腺囊性肿瘤。目前对于IPMN术前良恶性判断一方面是通过超声内镜检查获取囊液标本后进一步进行病理检查，另一方面是基于CT、MRI观察到高危征象，但是二者均会受到操作或诊断医师的经验限制，因此在术前能否有更加客观的手段来明确其良恶性程度，对于提高治疗精确度及后续有效管理具有重要意义。武凌宇等[35]采用基于DECT获得的ECV值鉴别IPMN的良恶性的结果显示，ECV对良恶性IPMN具有一定的区分能力（受试者操作特征曲线下面积可达0.808），并且还提出ECV联合临床因素（CA19-9升高及有AP病史）对其区分能力更强，受试者操作特征曲线下面积可达0.884。由于ECV主要反应对比剂在细胞间质内的容积分布情况，恶性IPMN的纤维化程度较良性可能更严重[36]。因此初步得出，可以通过ECV评估纤维化程度来间接性反映IPMN的良恶性，但需要进一步多中心大样本量验证。
胰腺神经内分泌瘤病灶体积小、肿瘤密度同周围组织相当，并且临床症状较为隐匿，因此对这类患者的临床监测管理具有一定难度[37]。Iwaya等[38]回顾性分析了80例胰腺神经内分泌瘤患者的资料，评估了肿瘤ECV对无进展生存率和总生存率的影响，结果显示，肿瘤 ECV值较低的患者的无进展生存期和总生存期相比肿瘤 ECV值较高的患者短，该结果提示，肿瘤ECV有望作为一种潜在的新型影像成像标志物，可在一定程度上预测胰腺神经内分泌瘤患者的生存期，这将有助于临床日常的监测和管理。
术后胰瘘是胰十二指肠切除术后最常见的并发症，可继发引起腹腔感染、大出血等，甚至死亡。准确的术后胰瘘风险预测和分级可以使外科医生有效使用预防措施，目前采用瘘管风险评分是一项取决于术中主观估计胰腺软硬质地的风险指标[39-40]。因此，亟需找到一种能准确方便进行术前识别的方法，对于此类手术患者的管理至关重要。Zhu等[41]前瞻性收集了80例需要行胰十二指肠切除的患者，在术前均接受多参数MRI检查，包括T1 mapping及弹性成像序列，用以反映胰腺纤维化和胰腺硬度，并与组织学纤维化分级进行比较，结果显示，胰腺硬度和ECV与组织学胰腺纤维化均呈正相关，同时胰腺硬度和ECV之间也存在相关性。Sofue等[42]回顾性分析了85例接受胰十二指肠切除术并行胰空肠吻合的患者，发现行胰十二指肠切除术患者的ECV与胰腺纤维化呈中度正相关，同时ECV也是术后胰瘘的风险影响因素。以上研究结果提示，ECV可作为一种易获得的无创性指标，为胰空肠吻合术后胰腺纤维化和术后胰瘘的评估提供定量的预测信息。
3 ECV同其他功能成像技术的应用对比
前在临床实践中，CT与MRI检查已广泛应用于胰腺各种疾病的诊断、鉴别、疗效评估等方面。随着影像学扫描及后处理技术的进步，不仅提高了诊断医师对病灶形态学的主观评估能力，同时也利于越来越多的研究者将目光放在用更为客观的方法来评价疾病的功能状态及获取代谢信息。MRI由于较高的软组织分辨率及显示胰胆管系统无需额外对比剂等特性，常作为一种对胰腺疾病评估的主要检查手段。如磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）可以根据表观扩散系数反映组织内水分子扩散运动情况并受组织纤维化影响，可用来对胰腺不同疾病进行鉴别[43]。但以往有研究[44]中报道DWI无法区分胰腺纤维化的严重程度。体素内不相干运动作为一种多b值的双指数模型，可以同时反映组织扩散和血液灌注情况。有研究[45-46]表明，体素内不相干运动衍生的定量参数对胰腺纤维化程度评估的敏感性和准确性较DWI更高，具有作为纤维化结构生物标志物的潜力。由于体素内不相干运动技术及参数值缺乏标准化以及用于定量图像分析的各研究算法不统一，同时还取决于所应用b值的数量，因此诊断效能具有差异性。动态增强MRI作为灌注成像的一种，是以组织微血管分布为生理基础来反映相关血流动力学改变、纤维化程度等定量信息。Bali等[3]评估28例可手术切除的胰腺局灶性病变的纤维化程度，发现肿瘤内的纤维化程度与容量转移常数呈负相关，与分布系数、血管外-细胞外体积分数呈正相关，微血管密度与容量转移常数无关，而与分布系数、血管外-细胞外体积分数呈负相关。但动态增强MRI扫描受高场强、扫描技术、药代动力学模型等因素影响，使其实际应用具有复杂性，同时对腹部疾病应用连续动态扫描技术时也更易受到呼吸运动影响从而产生伪影。磁共振弹性成像是以弹性图为基础定量检测胰腺实质的弹性或硬度，以此评估纤维性病变。目前许多研究[47-48]都表明磁共振弹性成像是在评估胰腺硬度与疾病发展、分级等方面是一种有前途的定量成像方法，但其图像分辨率较低，同时胰腺脂肪浸润及萎缩会对其结果造成影响，故降低了磁共振弹性成像在临床的普遍适用性。
近年来，由于DECT在临床实践中的应用增加和SDCT的问世，使得CT技术在腹部疾病中的应用又有了新的进展。基于平衡期碘密度图得到的ECV值，它可以很好地避免基于CT值计算时平扫与延迟期图像的配准误差，已在定量心肌纤维化程度、反映心血管疾病的病理生理中发挥重要作用[49]；同时相较于MRI-ECV，DECT具有快速、高配准、禁忌证少等优势，因此，也让更多的研究者将目光放在了通过CT-ECV对其他部位尤其是胰腺疾病的评估研究价值上。尽管MRI-ECV可以有效地避免扫描参数、场强等各种客观因素的影响而成为一种更加稳定的评价指标，但由于DECT具有快速、高配准、禁忌证少等特点，使得CT-ECV在实际临床应用中具有更大优势。
4 总结与展望
基于CT或MRI检查得到的ECV可作为一种定量指标，有利于它在临床工作中作为一种新型生物标志物推广。目前研究表明，ECV可用于评估心肌、肝脏、胰腺等组织的纤维化程度[50]，它还可用于多种疾病的分类或分型、转移程度、预后或疗效评估等方面。但ECV相关研究仍处于起始阶段，在全身不同部位用于测量ECV的最佳延迟扫描时间还不是很明确，同时还缺乏胰腺相关其他疾病如胰腺淋巴瘤、乏血供转移瘤、自身免疫性胰腺炎等疾病的大样本、多中心研究，因而需要进一步探索ECV在胰腺乃至其他部位疾病中的应用价值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：孙雪鉴查阅文献、设计选题及撰写文章；刘佳林、胡婷及吴叶凡参与查阅文献及文章校对；张皓对论文写作进行指导并修改。