引用本文： 杨睿睿, 曹又文, 梁太平, 马江涛, 周建, 陈镜全. 血管腔内抗感染移植物新材料的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(2): 243-249. doi: 10.7507/1007-9424.202308011 复制
随着外科技术和介入放射学的进步，越来越多的患者正在接受血管腔内治疗。血管腔内支架可恢复阻塞或狭窄血管的血流，从而缓解疾病症状并改善患者生活质量。然而，移植物的广泛应用并非没有风险，其中相对严重的并发症是血管支架的感染。血管腔内移植物感染（endograft infection，EGI）是一种严重并发症，发生率为0.4%～3%，术后死亡率高达30%，即使及时取出受感染的移植物，围术期死亡率仍高达39%，1年总生存率为44%[1]，且在术后任何时候都可能发生[2]。主动脉支架移植物感染最常见的微生物为葡萄球菌（30.1%）、链球菌（14.8%）和真菌（9.2%）。其中介入放射室无菌环境较传统手术室差，持续存在的动脉瘤囊内存在血栓，传统支架本身表面的高黏附性导致定植和机械侵蚀引起的主动脉瘘、内漏等并发症都可能与移植物感染有关[3]。细菌黏附在移植物表面形成生物膜，导致抗生素治疗变得困难且常规培养无法检测到感染，由于其很难去除，只能通过再次手术来实现[4]。故移植物抗感染重在预防，研究人员发现了许多具有抗菌潜力的材料和结构，但也都面临一些问题。笔者现总结新型抗感染材料的研究进展以及面临的挑战，希望能为未来的研究提供一些启示和指导，推动新型抗感染血管腔内移植物的发展。
1 理想的血管腔内移植物的性能要求及实现方法
理想的血管腔内移植物既需要有普通移植物所具备的基本特性，如：具有足够的机械强度和延展性来支撑和贴合血管壁，具有可视性使支架有效显影；更需要具有生物相容性和抗菌性，从而预防血栓形成和EGI。
如何具备抗菌性能，从实现方法上来讲，可以分为材料主体改性和表面改性两种途径。主体改性是在支架制备过程中加入多种材料形成复合支架，从而使其获得或提高相关性能，如抗菌性、机械性能等，但可能会对材料本身具有的优点产生影响。表面改性是在支架制备成型之后，在支架表面进行涂层以达到抗感染的目的，通常有两种策略，一是基于抗黏附的原理，通过物理或化学的方式改变移植物的表面粗糙度、疏水性或自由能来实现，从而有效地减少细菌黏附，降低生物膜形成的概率；二是通过覆盖各种抗菌剂，如抗生素、无机杀菌剂、非抗生素有机杀菌剂、生物活性抗菌聚合物等，获得杀菌效应，这种方法可控性高，但是通常改性过程非常复杂，抗菌时间短且药力释放不稳定[5]。
2 抗感染移植物的主体材料
2.1 金属移植材料
316L不锈钢、钴铬合金和镍钛合金是血管内移植物的常用金属构成材料。它们具有良好的生物相容性和机械性能[6]，且成本相对较低，易于制造，可以作为表面改性的主体。但它们的血液相容性和生物活性较差，并且不能防止细菌黏附和生物膜的形成[7]。近年来，可吸收金属支架材料已经引起了广泛关注。可吸收金属材料主要可以分为Fe、Mg和Zn基材料。令人惊喜的是，人们发现Mg和Zn能有效降低细菌的黏附、生长和增殖，且具有一定的支撑性和良好的生物相容性[7]，但是Mg的快速降解会导致pH值变化和溶血率增高，并会引发晚期再狭窄。为了解决Mg降解速率的问题，研究员们采取了各种方法。如Liang等[8]发明了含铜膜和聚b-羟基丁酸酯膜的阳极氧化镁合金，阳极氧化镁合金具有稳定的结构和较好的耐腐蚀性能，在人脐静脉内皮细胞的体外实验中表现出良好的血液相容性和抗菌性能。BIOTRONIK公司研发了在Mg的表面涂有含西罗莫司的聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）的Magmaris支架，并于2023年开展了BIOSOLVE-Ⅳ试验，共纳入了2 066例患者，24个月的结果显示支架表现出良好的抗狭窄性能，但有待更多的试验论证[9]；在国内，上海交通大学开发了一种Mg-Nd-Zn-Zr合金，在猪冠状动脉实验中发现Mg-Nd-Zn-Zr合金在保持抗感染性能的同时，还具备抗狭窄的性能[10]。
作为新一代可吸收金属支架材料，Zn相较于Fe和Mg具有更好的生物相容性，并且其降解性能更符合临床需求。与Mg不同，Zn本身具有潜在的抗感染性能[11]，并且除Zn离子外，其降解产物，包括ZnO、Zn（OH）2、锌基磷酸盐等也能诱导抗菌反应，降低细菌在降解表面的黏附能力[12]，是具有巨大潜力的抗感染材料。如黑曲霉内生真菌合成的ZnO纳米粒子在体外和小鼠全身感染模型中表现出对金黄色葡萄球菌良好的抑菌作用[13]。然而Zn离子与Mg一样可能具有细胞毒性，会阻碍黏附和细胞迁移[14]，但是这并非不可解决。Owhal等[15]在Zn基主体中加入石墨烯纳米片形成的无细胞毒性的Zn/功能化石墨烯纳米片复合材料，较普通的Zn基材料具有更为优秀的机械和抗菌性能。
2.2 生物衍生材料
近几十年来，生物衍生材料以甲壳素、壳聚糖（chitosan，CS）、丝素蛋白（silk fibroin，SF）和细菌纤维素（bacterial cellulose，BC）为代表，因其丰富的来源、良好的生物相容性和理想的生物功能而成为生物血管移植物材料研究的重点。它们的生物相容性、生物可降解性和生物活性通常比人工合成聚合物更好，但机械强度较差。
甲壳素通常存在于甲壳类动物的壳中，其衍生物CS通过甲壳素的脱乙酰化而获得，具有良好的生物相容性和可生物降解性，并且能够止血、抗氧化。单纯的CS机械强度弱、水溶性差、稳定性低[16-17]。带正电荷的CS分子可以干扰细菌表面上带负电荷的残基，从而抑制细菌的生长和增殖[18]。因CS丰富的来源并具备多种官能团的特性，不仅可以作为聚合物支架的材料之一，还是抗菌涂层的热门材料。
BC和SF虽然没有抗菌活性，但它们优秀的性能使其成为主体改性的潜在材料。BC是源自细菌的纳米纤维材料，具有独特的性能组合，如具有灵活性、高持水能力、亲水性、结晶性、不同形状的可塑性、高度生物相容性以及仿生物三维网络。SF拥有优良的生物相容性、可生物降解性和低免疫原性[19-22]。它是一种多功能化合物，可以构成宏观、微米和纳米的不同尺度的不同材料，例如纳米纤维、纳米粒子、水凝胶、微球等。
2.3 人工合成高分子材料
目前常见的人工合成高分子材料包括石墨烯及其衍生物、聚氨酯（polyurethane，PU）、聚乳酸（poly lactic acid，PLA）等。
碳的同素异形体及其衍生物，如单层石墨烯（graphene，G）、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）和还原氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）都具有抗菌性。G具有化学惰性和超光滑表面，可抑制细菌黏附，且其独特的表面共轭结构和电子行为（作为惰性阴极，增强相关复合材料的电化学腐蚀）可以诱导氧化还原，干扰细菌增殖[23]。然而作为抗菌材料，它的分散性非常低且容易团聚，需要表面改性进行修饰。GO由G氧化得到，氧化官能团使其具有良好的水分散性和可溶性[24]。rGO具有较少的含氧官能团和大量的电活性位点，同时具有G和GO的特性。rGO和GO通过破坏细菌膜、脂质损伤和释放细胞质内容物来发挥抗菌活性[25]。由于含氧官能团的存在，它们还可以通过氧化作用干扰或破坏重要的微生物过程，导致微生物死亡。Misra等[26]通过三维打印技术制备了一种掺杂有石墨烯纳米颗粒的可生物降解聚合物-碳复合材料支架，与双重药物结合，以实现抗凝剂、抗动脉硬化剂等复合药物的可控释放。此外，石墨烯基材料也常常被用于合成抗菌涂层。Pan等[27]用CS功能化氧化石墨烯（the chitosan functionalized graphene oxide，GOCS），然后装载Zn2+和1-异丙基氨基-3-（萘-1-氧基）丙-2-醇（Pro），得到GOCS@Zn/Pro复合物涂层，在增强了镁合金的耐腐蚀性和血液相容性的同时，还能抑制感染。石墨烯涂层除了拥有良好的抗菌效果外，还具有低血小板黏附性[28]、无细胞毒性[29]、良好的血液相容性、药物释放和装载特性[30]。
PU由二异氰酸酯与多元醇组成，多元醇通常由聚酯、聚酯多元醇（polyester polyols，PEP）、聚己内酯（polycaprolactone，PCL）、聚碳酸酯或聚醚组成。PU在拥有弹性、韧性和耐用性的同时又有良好的生物相容性、生物可降解性和可裁剪的化学和物理形式，用途十分广泛，可以用于制备抗菌表面和导管、药物递送载体和支架。但是单纯PU的亲水性和细胞相容性较差，不利于细胞的黏附和生长[31]。Villani等[32]用热塑性弹性PU作为基体，熔融复合银、二氧化钛和CS，发明了具有良好机械性能和抗菌效果的复合材料。Wang等[33]开发了一种功能性PU支架，可以覆盖ZnO纳米颗粒并吸附肝素，在细菌培养模型和兔皮下感染模型中表现出良好的细胞相容性、抗凝血反应和持续抗菌活性。此外，PU制备的涂层还有良好的抗菌[34]和抗血栓形成功能[35]。Lu等[34]报道了一种热塑性PU表面改性肽聚合物，在皮下植入感染模型中表现出抗细菌生物膜性和良好的组织相容性。
PLA是一种可生物降解聚酯，拥有对映体聚D-乳酸和PLLA。PLA拥有良好的生物相容性和机械性能，但热性能和韧性较差[36]，且在酸性和生理条件下的生物降解性较慢[37]。Douglass等[38]将S-亚硝基谷胱甘肽作为一氧化氮（nitric oxide，NO）供体与可生物降解聚合物聚羟基丁酸酯和PLA纳米纤维混合，得到具有良好血液相容性的抗菌纳米纤维涂层。此外，我国葛均波院士团队[39]也以PLLA为骨架研发了XINSORB可降解聚合物支架，其表面涂有右旋聚乳酸、PLLA及西罗莫司的混合物。
2.4 复合材料
天然生物材料具有良好的生物相容性和生物降解性，高分子合成材料能够调控自身降解速率和药物释放速率，故将多种材料混合制备，能克服单一材料本身的局限性，增加或提升材料的相关性能，是当下的研究热点。例如，可以引入SF来制备CS/SF复合材料，亲水的CS可以改善SF基材料的多孔结构和膨胀性能，而SF可以弥补CS基材料在机械强度方面的缺点。SF纳米复合材料具有诱导免疫调节反应的巨大潜力，在CS/SF复合材料中加入天然和合成生物聚合物可以进一步提高其生物功能和理化性能，也可以作为无机非金属（如石墨烯）和金属纳米颗粒（如Ag和Mg）的缓释载体，抑制细菌生长[40]。Li等[41]将PCL和SF电纺成PCL/SF纳米纤维，将带相反电荷的肝素和CS通过交替沉积在纳米纤维的表面，从而获得具有良好生物相容性和抗菌性的材料。
Katepetch等[42]和Yang等[43]把BC>分别浸渍在乙酸锌和硝酸银中，再将不同类型的纳米粒子如ZnO[42]或Ag[43]引入BC颗粒的三维纳米纤维基质中；Wang等[44]通过主体改性的方法将CS引入BC，进一步用肝素进行表面改性；Butchosa等[45]在BC培养基中加入了甲壳素纳米晶体。上述研究都获得了具有抗菌活性的复合材料。
3 抗感染移植物的表面改性
目前聚酯和聚四氟乙烯是用于移植物涂层的主要类型。大部分的涂层研究是基于抗生素，还有一部分包括银涂层移植物；密封方式主要分为明胶密封和胶原密封；涂覆的主要方法是将移植物浸泡在溶液中[46]。但是抗生素涂层容易耐药、难以根除移植物表面的细菌生物膜、药物释放速率难以控制且药物作用时间短，针对这些不足，研究者们进行了大量的研究，主要可以分为无机物涂层和有机涂层两个方向。
3.1 无机涂层
Ag、Cu、ZnO、氮化物等无机物涂层可抑制革兰阳性菌和革兰阴性菌的增殖，被广泛用于抗菌涂层，并可以以纳米粒子的形式存在，且较于有机化合物，无机抗菌药物通常更稳定，很少引起耐药性[47]。
Ag具有非凡的杀菌特性和治疗能力，自古以来就在医疗中发挥着巨大作用，并且Ag及其衍生物不容易耐药[48]。相较于银的其他化合物，高氧化态银（如Ag7NO11）具有更为强大的抗菌和抗生物膜功效，但长期稳定性较差[48]。与游离银相比，银纳米拥有更大的暴露面积，增加了对微生物的作用效率。银纳米颗粒是范围在1～100 nm之间的纳米结构，有极高的医疗材料价值，具有极高的抗微生物效率，以及与其具体尺寸相关的广谱杀菌性质[49-50]、抗癌性质和形成不同纳米结构的独特能力[51]。此外，银纳米颗粒还可以通过协同作用使各种类型的抗生素的抗菌活性增加[52]。然而银纳米粒子具有细胞毒性，这可能会制约它的进一步应用。Senocak等[53]发现316L不锈钢涂有银掺杂铌氮氧化物后，在体外细菌培养实验中对金黄色葡萄球菌菌株发挥抗菌活性。
Cu作为一种广谱抗菌元素已被广泛添加到生物活性植入物中。特定的Cu2+ 浓度不仅有利于增强抗菌性能[54-56]，而且有利于促进内皮细胞的黏附[57-58]、增殖[54-55, 57, 59]和迁移[59-60]，抑制动脉平滑肌的过度增殖[54-55]和血小板的黏附和活化[55]。但一旦Cu2+ 浓度超过一定阈值，就会引起细胞毒性[54]。Zhao等[61]通过等离子体增强氧化沉积在Ti-Cu合金上构建了具有纳米形态的可持续高亲水性Cu2O-TiO2/Ti2O3/TiO涂层，该Ti-Cu合金涂层具有完美的抗菌能力、血液相容性和明显的促进内皮化能力。
NO是体内的气体信使分子，有助于调节多种生物过程。因其抗血小板[62]、抗菌膜[63]、伤口愈合和炎症调节特性而受到广泛关注[64]。NO可以参与调节血管舒张，防止血小板黏附，抑制平滑肌细胞增殖，并帮助维持内皮细胞屏障功能。巨噬细胞也通过产生NO来达到杀菌的效果[65]。Wang等[66]以S-亚硝基硫醇为NO供体，与PU/聚乙二醇/巯基硅烷复合物发生S-亚硝基化反应，生成释放NO的RSNO的三维网络，形成PU/聚乙二醇-OH-巯基硅烷-NO三维涂层，在降低细胞毒性的同时，具有出色的抗生物膜形成活性。
3.2 有机涂层
有机涂层主要包括抗生素、抗菌肽（antimicrobial peptides，AMP）、抗感染聚合物等。
利福平是最常用的抗生素（33.3%），其次是环丙沙星和庆大霉素（21.2%）[46]。为了避免抗生素耐药，部分研究者们采用多种抗生素结合的方式，如Aboshady等[67]用利福平和米诺环素结合氯己定的三重抗菌涂层结合移植物，该结合移植物在猪感染模型中表现出抗感染性能。然而绝大多数抗生素并不能有效地对抗细菌生物膜的形成。
AMP大多是由10～60个氨基酸组成的小肽[68]，存在于几乎所有物种中，与传统抗生素不同，常表现出净正电荷和两亲性，从而促进与细菌膜的静电相互作用，通过破坏细菌膜来发挥抗菌活性，故不太可能发生耐药性[69-70]。AMP可以针对大多数革兰阴性和革兰阳性细菌、真菌、包膜病毒和真核寄生虫产生抗菌作用[71]。与抗生素组合的许多AMP具有改善常规抗生素的药代动力学的协同活性[72]。大多数AMP都是阳离子的，这种阳离子特性可以通过肽C末端部分的酰胺化来增强[73]。除了天然的AMP外，研究员们也可以对天然肽进一步修饰或者从头设计得到人工合成AMP[74]。所以，找到或设计出对哺乳动物细胞低毒性以及对细菌膜高选择性的AMP是当下的研究热点[75]。Oyama等[76]报道了两种AMP—HG2和HG4，它们对耐多药细菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株具有活性。它们在感染的大蜡螟模型体内与靶细胞的细胞质膜相互作用，并可能抑制其他细胞过程，同时优先与细菌脂质结合而不是人类细胞脂质[76]。Ramalho等[77]从头设计了AMP—IKR18，其在大蜡螟模型中对革兰阴性和革兰阳性细菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）具有抗菌活性，且与抗生素环丙沙星和万古霉素联用时显示出协同和相加效应。
此外还可以通过合成抗细菌黏附的聚合物涂层来得到理想的移植物。如Alwine等[78]发明了新型氟化聚磷腈涂层，应用在不锈钢上，在体外实验中降低了葡萄球菌的黏附，抑制了生物膜的形成。季铵化聚合物涂层也具有良好的抗菌性能，并在体内模型中抑制了生物膜的形成[79-80]。一些具有先天抗菌活性的聚合物，如CS、透明质酸等，因它们的丰富性和多种官能团，也可以通过表面改性增强其固有的抗菌活性。此外，从植物组织中提取的木质素也表现出良好的抗菌作用[81-83]。
目前，聚合物涂层的新趋势是加入其他的抗菌化合物（抗生素、金属离子等），以获得更高的抗菌活性和长期稳定性[84]。如CS可以和赖氨酸、阿莫西林结合组成复合物涂层，作用于纳米层聚二甲基硅氧烷表面，能够有效地抑制金黄色葡萄球菌的生长[85]。
4 小结与展望
随着近年来血管外科手术需求的逐步增加，对血管腔内移植物性能的要求也越来越高。笔者从血管移植物的性能要求出发，回顾了主体改性和表面改性两种策略在抗菌性能上取得的进展。在主体改性方面，全面考察了目前可供选择的移植物材料种类，包括金属材料、生物衍生材料、人工合成高分子材料、复合材料等，这些材料各具特点，能满足不同情况下的需求。另外，笔者总结了各类材料的表面改性手段，例如无机涂层、有机物涂层以及聚合物涂层，它们都为提高移植物的抗菌性能开启了新的可能。其中，复合材料尤其值得我们深入研究。复合材料能有效整合多种材料的优势，发挥出超越单一材料的性能。通过精细调控材料的组合比例和结构，可以打造出既具有良好生物相容性、力学性能，又具备高效抗感染功能的理想移植物材料。同时，研究人员可以进一步探索抗细菌生物膜和保持稳定长时间抗菌的方法和策略，因为这是感染和治疗过程中的一个重要问题。寻找新的抗生物膜和药物释放技术是未来移植物开发的必经之路。
综上所述，血管腔内抗感染移植物新材料的研究正朝着更加创新和多样化的方向发展。未来的努力应该集中在纳米等技术在复合材料上的应用、抗细菌生物膜和控制药物释放材料的研究上，以提高材料的抗菌性能和生物相容性，为临床应用中的感染防治提供更好的解决方案。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：杨睿睿负责文献总结、大纲梳理和文章撰写；曹又文负责文献查询和文章修改；马江涛负责文献查询；陈镜全、周建、梁太平对论文格式及文章重要论点给予指导性意见并对最终文稿内容进行审阅。
随着外科技术和介入放射学的进步，越来越多的患者正在接受血管腔内治疗。血管腔内支架可恢复阻塞或狭窄血管的血流，从而缓解疾病症状并改善患者生活质量。然而，移植物的广泛应用并非没有风险，其中相对严重的并发症是血管支架的感染。血管腔内移植物感染（endograft infection，EGI）是一种严重并发症，发生率为0.4%～3%，术后死亡率高达30%，即使及时取出受感染的移植物，围术期死亡率仍高达39%，1年总生存率为44%[1]，且在术后任何时候都可能发生[2]。主动脉支架移植物感染最常见的微生物为葡萄球菌（30.1%）、链球菌（14.8%）和真菌（9.2%）。其中介入放射室无菌环境较传统手术室差，持续存在的动脉瘤囊内存在血栓，传统支架本身表面的高黏附性导致定植和机械侵蚀引起的主动脉瘘、内漏等并发症都可能与移植物感染有关[3]。细菌黏附在移植物表面形成生物膜，导致抗生素治疗变得困难且常规培养无法检测到感染，由于其很难去除，只能通过再次手术来实现[4]。故移植物抗感染重在预防，研究人员发现了许多具有抗菌潜力的材料和结构，但也都面临一些问题。笔者现总结新型抗感染材料的研究进展以及面临的挑战，希望能为未来的研究提供一些启示和指导，推动新型抗感染血管腔内移植物的发展。
1 理想的血管腔内移植物的性能要求及实现方法
理想的血管腔内移植物既需要有普通移植物所具备的基本特性，如：具有足够的机械强度和延展性来支撑和贴合血管壁，具有可视性使支架有效显影；更需要具有生物相容性和抗菌性，从而预防血栓形成和EGI。
如何具备抗菌性能，从实现方法上来讲，可以分为材料主体改性和表面改性两种途径。主体改性是在支架制备过程中加入多种材料形成复合支架，从而使其获得或提高相关性能，如抗菌性、机械性能等，但可能会对材料本身具有的优点产生影响。表面改性是在支架制备成型之后，在支架表面进行涂层以达到抗感染的目的，通常有两种策略，一是基于抗黏附的原理，通过物理或化学的方式改变移植物的表面粗糙度、疏水性或自由能来实现，从而有效地减少细菌黏附，降低生物膜形成的概率；二是通过覆盖各种抗菌剂，如抗生素、无机杀菌剂、非抗生素有机杀菌剂、生物活性抗菌聚合物等，获得杀菌效应，这种方法可控性高，但是通常改性过程非常复杂，抗菌时间短且药力释放不稳定[5]。
2 抗感染移植物的主体材料
2.1 金属移植材料
316L不锈钢、钴铬合金和镍钛合金是血管内移植物的常用金属构成材料。它们具有良好的生物相容性和机械性能[6]，且成本相对较低，易于制造，可以作为表面改性的主体。但它们的血液相容性和生物活性较差，并且不能防止细菌黏附和生物膜的形成[7]。近年来，可吸收金属支架材料已经引起了广泛关注。可吸收金属材料主要可以分为Fe、Mg和Zn基材料。令人惊喜的是，人们发现Mg和Zn能有效降低细菌的黏附、生长和增殖，且具有一定的支撑性和良好的生物相容性[7]，但是Mg的快速降解会导致pH值变化和溶血率增高，并会引发晚期再狭窄。为了解决Mg降解速率的问题，研究员们采取了各种方法。如Liang等[8]发明了含铜膜和聚b-羟基丁酸酯膜的阳极氧化镁合金，阳极氧化镁合金具有稳定的结构和较好的耐腐蚀性能，在人脐静脉内皮细胞的体外实验中表现出良好的血液相容性和抗菌性能。BIOTRONIK公司研发了在Mg的表面涂有含西罗莫司的聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）的Magmaris支架，并于2023年开展了BIOSOLVE-Ⅳ试验，共纳入了2 066例患者，24个月的结果显示支架表现出良好的抗狭窄性能，但有待更多的试验论证[9]；在国内，上海交通大学开发了一种Mg-Nd-Zn-Zr合金，在猪冠状动脉实验中发现Mg-Nd-Zn-Zr合金在保持抗感染性能的同时，还具备抗狭窄的性能[10]。
作为新一代可吸收金属支架材料，Zn相较于Fe和Mg具有更好的生物相容性，并且其降解性能更符合临床需求。与Mg不同，Zn本身具有潜在的抗感染性能[11]，并且除Zn离子外，其降解产物，包括ZnO、Zn（OH）2、锌基磷酸盐等也能诱导抗菌反应，降低细菌在降解表面的黏附能力[12]，是具有巨大潜力的抗感染材料。如黑曲霉内生真菌合成的ZnO纳米粒子在体外和小鼠全身感染模型中表现出对金黄色葡萄球菌良好的抑菌作用[13]。然而Zn离子与Mg一样可能具有细胞毒性，会阻碍黏附和细胞迁移[14]，但是这并非不可解决。Owhal等[15]在Zn基主体中加入石墨烯纳米片形成的无细胞毒性的Zn/功能化石墨烯纳米片复合材料，较普通的Zn基材料具有更为优秀的机械和抗菌性能。
2.2 生物衍生材料
近几十年来，生物衍生材料以甲壳素、壳聚糖（chitosan，CS）、丝素蛋白（silk fibroin，SF）和细菌纤维素（bacterial cellulose，BC）为代表，因其丰富的来源、良好的生物相容性和理想的生物功能而成为生物血管移植物材料研究的重点。它们的生物相容性、生物可降解性和生物活性通常比人工合成聚合物更好，但机械强度较差。
甲壳素通常存在于甲壳类动物的壳中，其衍生物CS通过甲壳素的脱乙酰化而获得，具有良好的生物相容性和可生物降解性，并且能够止血、抗氧化。单纯的CS机械强度弱、水溶性差、稳定性低[16-17]。带正电荷的CS分子可以干扰细菌表面上带负电荷的残基，从而抑制细菌的生长和增殖[18]。因CS丰富的来源并具备多种官能团的特性，不仅可以作为聚合物支架的材料之一，还是抗菌涂层的热门材料。
BC和SF虽然没有抗菌活性，但它们优秀的性能使其成为主体改性的潜在材料。BC是源自细菌的纳米纤维材料，具有独特的性能组合，如具有灵活性、高持水能力、亲水性、结晶性、不同形状的可塑性、高度生物相容性以及仿生物三维网络。SF拥有优良的生物相容性、可生物降解性和低免疫原性[19-22]。它是一种多功能化合物，可以构成宏观、微米和纳米的不同尺度的不同材料，例如纳米纤维、纳米粒子、水凝胶、微球等。
2.3 人工合成高分子材料
目前常见的人工合成高分子材料包括石墨烯及其衍生物、聚氨酯（polyurethane，PU）、聚乳酸（poly lactic acid，PLA）等。
碳的同素异形体及其衍生物，如单层石墨烯（graphene，G）、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）和还原氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）都具有抗菌性。G具有化学惰性和超光滑表面，可抑制细菌黏附，且其独特的表面共轭结构和电子行为（作为惰性阴极，增强相关复合材料的电化学腐蚀）可以诱导氧化还原，干扰细菌增殖[23]。然而作为抗菌材料，它的分散性非常低且容易团聚，需要表面改性进行修饰。GO由G氧化得到，氧化官能团使其具有良好的水分散性和可溶性[24]。rGO具有较少的含氧官能团和大量的电活性位点，同时具有G和GO的特性。rGO和GO通过破坏细菌膜、脂质损伤和释放细胞质内容物来发挥抗菌活性[25]。由于含氧官能团的存在，它们还可以通过氧化作用干扰或破坏重要的微生物过程，导致微生物死亡。Misra等[26]通过三维打印技术制备了一种掺杂有石墨烯纳米颗粒的可生物降解聚合物-碳复合材料支架，与双重药物结合，以实现抗凝剂、抗动脉硬化剂等复合药物的可控释放。此外，石墨烯基材料也常常被用于合成抗菌涂层。Pan等[27]用CS功能化氧化石墨烯（the chitosan functionalized graphene oxide，GOCS），然后装载Zn2+和1-异丙基氨基-3-（萘-1-氧基）丙-2-醇（Pro），得到GOCS@Zn/Pro复合物涂层，在增强了镁合金的耐腐蚀性和血液相容性的同时，还能抑制感染。石墨烯涂层除了拥有良好的抗菌效果外，还具有低血小板黏附性[28]、无细胞毒性[29]、良好的血液相容性、药物释放和装载特性[30]。
PU由二异氰酸酯与多元醇组成，多元醇通常由聚酯、聚酯多元醇（polyester polyols，PEP）、聚己内酯（polycaprolactone，PCL）、聚碳酸酯或聚醚组成。PU在拥有弹性、韧性和耐用性的同时又有良好的生物相容性、生物可降解性和可裁剪的化学和物理形式，用途十分广泛，可以用于制备抗菌表面和导管、药物递送载体和支架。但是单纯PU的亲水性和细胞相容性较差，不利于细胞的黏附和生长[31]。Villani等[32]用热塑性弹性PU作为基体，熔融复合银、二氧化钛和CS，发明了具有良好机械性能和抗菌效果的复合材料。Wang等[33]开发了一种功能性PU支架，可以覆盖ZnO纳米颗粒并吸附肝素，在细菌培养模型和兔皮下感染模型中表现出良好的细胞相容性、抗凝血反应和持续抗菌活性。此外，PU制备的涂层还有良好的抗菌[34]和抗血栓形成功能[35]。Lu等[34]报道了一种热塑性PU表面改性肽聚合物，在皮下植入感染模型中表现出抗细菌生物膜性和良好的组织相容性。
PLA是一种可生物降解聚酯，拥有对映体聚D-乳酸和PLLA。PLA拥有良好的生物相容性和机械性能，但热性能和韧性较差[36]，且在酸性和生理条件下的生物降解性较慢[37]。Douglass等[38]将S-亚硝基谷胱甘肽作为一氧化氮（nitric oxide，NO）供体与可生物降解聚合物聚羟基丁酸酯和PLA纳米纤维混合，得到具有良好血液相容性的抗菌纳米纤维涂层。此外，我国葛均波院士团队[39]也以PLLA为骨架研发了XINSORB可降解聚合物支架，其表面涂有右旋聚乳酸、PLLA及西罗莫司的混合物。
2.4 复合材料
天然生物材料具有良好的生物相容性和生物降解性，高分子合成材料能够调控自身降解速率和药物释放速率，故将多种材料混合制备，能克服单一材料本身的局限性，增加或提升材料的相关性能，是当下的研究热点。例如，可以引入SF来制备CS/SF复合材料，亲水的CS可以改善SF基材料的多孔结构和膨胀性能，而SF可以弥补CS基材料在机械强度方面的缺点。SF纳米复合材料具有诱导免疫调节反应的巨大潜力，在CS/SF复合材料中加入天然和合成生物聚合物可以进一步提高其生物功能和理化性能，也可以作为无机非金属（如石墨烯）和金属纳米颗粒（如Ag和Mg）的缓释载体，抑制细菌生长[40]。Li等[41]将PCL和SF电纺成PCL/SF纳米纤维，将带相反电荷的肝素和CS通过交替沉积在纳米纤维的表面，从而获得具有良好生物相容性和抗菌性的材料。
Katepetch等[42]和Yang等[43]把BC>分别浸渍在乙酸锌和硝酸银中，再将不同类型的纳米粒子如ZnO[42]或Ag[43]引入BC颗粒的三维纳米纤维基质中；Wang等[44]通过主体改性的方法将CS引入BC，进一步用肝素进行表面改性；Butchosa等[45]在BC培养基中加入了甲壳素纳米晶体。上述研究都获得了具有抗菌活性的复合材料。
3 抗感染移植物的表面改性
目前聚酯和聚四氟乙烯是用于移植物涂层的主要类型。大部分的涂层研究是基于抗生素，还有一部分包括银涂层移植物；密封方式主要分为明胶密封和胶原密封；涂覆的主要方法是将移植物浸泡在溶液中[46]。但是抗生素涂层容易耐药、难以根除移植物表面的细菌生物膜、药物释放速率难以控制且药物作用时间短，针对这些不足，研究者们进行了大量的研究，主要可以分为无机物涂层和有机涂层两个方向。
3.1 无机涂层
Ag、Cu、ZnO、氮化物等无机物涂层可抑制革兰阳性菌和革兰阴性菌的增殖，被广泛用于抗菌涂层，并可以以纳米粒子的形式存在，且较于有机化合物，无机抗菌药物通常更稳定，很少引起耐药性[47]。
Ag具有非凡的杀菌特性和治疗能力，自古以来就在医疗中发挥着巨大作用，并且Ag及其衍生物不容易耐药[48]。相较于银的其他化合物，高氧化态银（如Ag7NO11）具有更为强大的抗菌和抗生物膜功效，但长期稳定性较差[48]。与游离银相比，银纳米拥有更大的暴露面积，增加了对微生物的作用效率。银纳米颗粒是范围在1～100 nm之间的纳米结构，有极高的医疗材料价值，具有极高的抗微生物效率，以及与其具体尺寸相关的广谱杀菌性质[49-50]、抗癌性质和形成不同纳米结构的独特能力[51]。此外，银纳米颗粒还可以通过协同作用使各种类型的抗生素的抗菌活性增加[52]。然而银纳米粒子具有细胞毒性，这可能会制约它的进一步应用。Senocak等[53]发现316L不锈钢涂有银掺杂铌氮氧化物后，在体外细菌培养实验中对金黄色葡萄球菌菌株发挥抗菌活性。
Cu作为一种广谱抗菌元素已被广泛添加到生物活性植入物中。特定的Cu2+ 浓度不仅有利于增强抗菌性能[54-56]，而且有利于促进内皮细胞的黏附[57-58]、增殖[54-55, 57, 59]和迁移[59-60]，抑制动脉平滑肌的过度增殖[54-55]和血小板的黏附和活化[55]。但一旦Cu2+ 浓度超过一定阈值，就会引起细胞毒性[54]。Zhao等[61]通过等离子体增强氧化沉积在Ti-Cu合金上构建了具有纳米形态的可持续高亲水性Cu2O-TiO2/Ti2O3/TiO涂层，该Ti-Cu合金涂层具有完美的抗菌能力、血液相容性和明显的促进内皮化能力。
NO是体内的气体信使分子，有助于调节多种生物过程。因其抗血小板[62]、抗菌膜[63]、伤口愈合和炎症调节特性而受到广泛关注[64]。NO可以参与调节血管舒张，防止血小板黏附，抑制平滑肌细胞增殖，并帮助维持内皮细胞屏障功能。巨噬细胞也通过产生NO来达到杀菌的效果[65]。Wang等[66]以S-亚硝基硫醇为NO供体，与PU/聚乙二醇/巯基硅烷复合物发生S-亚硝基化反应，生成释放NO的RSNO的三维网络，形成PU/聚乙二醇-OH-巯基硅烷-NO三维涂层，在降低细胞毒性的同时，具有出色的抗生物膜形成活性。
3.2 有机涂层
有机涂层主要包括抗生素、抗菌肽（antimicrobial peptides，AMP）、抗感染聚合物等。
利福平是最常用的抗生素（33.3%），其次是环丙沙星和庆大霉素（21.2%）[46]。为了避免抗生素耐药，部分研究者们采用多种抗生素结合的方式，如Aboshady等[67]用利福平和米诺环素结合氯己定的三重抗菌涂层结合移植物，该结合移植物在猪感染模型中表现出抗感染性能。然而绝大多数抗生素并不能有效地对抗细菌生物膜的形成。
AMP大多是由10～60个氨基酸组成的小肽[68]，存在于几乎所有物种中，与传统抗生素不同，常表现出净正电荷和两亲性，从而促进与细菌膜的静电相互作用，通过破坏细菌膜来发挥抗菌活性，故不太可能发生耐药性[69-70]。AMP可以针对大多数革兰阴性和革兰阳性细菌、真菌、包膜病毒和真核寄生虫产生抗菌作用[71]。与抗生素组合的许多AMP具有改善常规抗生素的药代动力学的协同活性[72]。大多数AMP都是阳离子的，这种阳离子特性可以通过肽C末端部分的酰胺化来增强[73]。除了天然的AMP外，研究员们也可以对天然肽进一步修饰或者从头设计得到人工合成AMP[74]。所以，找到或设计出对哺乳动物细胞低毒性以及对细菌膜高选择性的AMP是当下的研究热点[75]。Oyama等[76]报道了两种AMP—HG2和HG4，它们对耐多药细菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株具有活性。它们在感染的大蜡螟模型体内与靶细胞的细胞质膜相互作用，并可能抑制其他细胞过程，同时优先与细菌脂质结合而不是人类细胞脂质[76]。Ramalho等[77]从头设计了AMP—IKR18，其在大蜡螟模型中对革兰阴性和革兰阳性细菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）具有抗菌活性，且与抗生素环丙沙星和万古霉素联用时显示出协同和相加效应。
此外还可以通过合成抗细菌黏附的聚合物涂层来得到理想的移植物。如Alwine等[78]发明了新型氟化聚磷腈涂层，应用在不锈钢上，在体外实验中降低了葡萄球菌的黏附，抑制了生物膜的形成。季铵化聚合物涂层也具有良好的抗菌性能，并在体内模型中抑制了生物膜的形成[79-80]。一些具有先天抗菌活性的聚合物，如CS、透明质酸等，因它们的丰富性和多种官能团，也可以通过表面改性增强其固有的抗菌活性。此外，从植物组织中提取的木质素也表现出良好的抗菌作用[81-83]。
目前，聚合物涂层的新趋势是加入其他的抗菌化合物（抗生素、金属离子等），以获得更高的抗菌活性和长期稳定性[84]。如CS可以和赖氨酸、阿莫西林结合组成复合物涂层，作用于纳米层聚二甲基硅氧烷表面，能够有效地抑制金黄色葡萄球菌的生长[85]。
4 小结与展望
随着近年来血管外科手术需求的逐步增加，对血管腔内移植物性能的要求也越来越高。笔者从血管移植物的性能要求出发，回顾了主体改性和表面改性两种策略在抗菌性能上取得的进展。在主体改性方面，全面考察了目前可供选择的移植物材料种类，包括金属材料、生物衍生材料、人工合成高分子材料、复合材料等，这些材料各具特点，能满足不同情况下的需求。另外，笔者总结了各类材料的表面改性手段，例如无机涂层、有机物涂层以及聚合物涂层，它们都为提高移植物的抗菌性能开启了新的可能。其中，复合材料尤其值得我们深入研究。复合材料能有效整合多种材料的优势，发挥出超越单一材料的性能。通过精细调控材料的组合比例和结构，可以打造出既具有良好生物相容性、力学性能，又具备高效抗感染功能的理想移植物材料。同时，研究人员可以进一步探索抗细菌生物膜和保持稳定长时间抗菌的方法和策略，因为这是感染和治疗过程中的一个重要问题。寻找新的抗生物膜和药物释放技术是未来移植物开发的必经之路。
综上所述，血管腔内抗感染移植物新材料的研究正朝着更加创新和多样化的方向发展。未来的努力应该集中在纳米等技术在复合材料上的应用、抗细菌生物膜和控制药物释放材料的研究上，以提高材料的抗菌性能和生物相容性，为临床应用中的感染防治提供更好的解决方案。
重要声明
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