引用本文： 李银鑫, 李智宇, 陈创, 孙圣荣. 肉芽肿性小叶性乳腺炎的诊断与治疗进展. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(12): 1514-1521. doi: 10.7507/1007-9424.202307060 复制
肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM），又称特发性肉芽肿性乳腺炎，常见于经产的育龄期女性，该病由Kessler和Wolloch在1972年首次提出[1]，其病因及发病机制目前尚不明确，主要认为与自身免疫、细菌感染等因素有关；其临床表现及影像学特征缺乏特异性，易与乳腺结核、炎性乳腺癌、乳腺导管扩张症等混淆，组织病理学是其诊断“金标准” [2]。GLM确切的发病原因及发病机制尚未达成共识，其诊断和治疗也暂无统一的参考标准，以致GLM治疗后复发率偏高。近几年来，考虑到病理活检作为一种有创操作，它有可能加重GLM的严重程度，从而导致病灶经久不愈。笔者归纳并总结了既往对GLM可能的病因、发病机制、诊断、鉴别诊断及治疗的固有认识以及近年来新的研究与探索成果，以期进一步加深对该疾病的认识。
1 GLM的病因及发病机制
近年来，GLM的患病人数不断增多，但其病因及发病机制仍不清楚。在过去几十年里，研究者们围绕着多种可能的因素展开了研究与讨论，如自身免疫、细菌感染（尤其是克氏棒状杆菌）、乳头凹陷、使用避孕药、服用抗精神病药物、高泌乳素血症、泌乳障碍、吸烟、种族地区分布、α-1抗胰蛋白酶缺乏等[3–6]。由创伤、细菌感染或化学刺激等因素引起乳腺导管损伤，导致淤积的乳汁蛋白进入乳腺间质引起与乳汁蛋白相关的自身免疫反应似乎是目前相对比较认可的解释GLM发病机制的假说（图1） [7]。
图1
示GLM的病因和发病机制假说
目前，有关GLM多是以回顾临床特征及疗效分析为主的临床研究，基础研究相对较少。Albayrak等[8]从蛋白组学层面揭示了GLM的癌症样行为及它与免疫系统的关系后指出，与免疫缺陷相关的蛋白质可能具有作为诊断GLM标志物的价值。Li等[9]研究表明，补体成分C3/C3a/C3a受体和C5/C5a/C5a受体1参与了炎症进展，可能是通过参与浆细胞和中性粒细胞的抗凋亡机制以及通过旁分泌参与中性粒细胞的激活、招募和炎症因子分泌。Chen等[3]研究表明，克氏棒状杆菌感染可预测GLM的发病，尤其是在催乳素水平较高或近期有哺乳史的患者中。另有Ong等[10]通过16S核糖体RNA对GLM患者的脓液和皮肤拭子中的微生物丰度进行了分析，发现脓液样本比相应的皮肤拭子样本更具多样性，但在GLM样本中没有观察到特征优势属，认为患者间变异性和多微生物GLM脓液样本不能将特定属或种作为GLM的感染原因。
总之，还需要通过进一步的临床联合基础研究来进一步探索GLM的病因和发病机制。
2 GLM的诊断
GLM的诊断应结合病史特征、临床表现、影像学表现、实验室结果及病理表现，建立GLM诊疗的多学科协作团队，对提高诊断准确率和减少误诊至关重要[11]。
2.1 病史特征
GLM多见于30岁左右经产女性，于末次分娩后5年内发病[12-13]。对于既往无生育史的患者，多有服用抗精神病类药物及垂体泌乳素瘤所致高催乳素血症史[14-15]。此外，Tang等[6]报道吸烟者更易患GLM；另有一项多中心回顾性研究[16]也显示，4.9%的患者有吸烟接触史且该部分患者的GLM复发风险是无吸烟接触史患者的48.5倍（P=0.005）。
2.2 临床表现
GLM主要表现为乳腺肿块伴或不伴红肿或疼痛，肿块常位于单侧，以乳房外周部位多见，进展迅速，后期可形成脓肿、窦道或破溃，部分患者伴有先天性乳头凹陷，伴或不伴同侧腋下淋巴结炎性肿大，早期肿块形态多不规则、质地硬，与正常组织间界限模糊；乳房外表现主要包括结节性红斑及关节炎，病程可迁延不愈、反复发作[3, 17]。
2.3 影像学表现
GLM的影像学检查并无特异性，但它对鉴别恶性肿瘤、评估病变范围、术前定位病变部位和数目有帮助。
2.3.1 超声
GLM的超声声像图具有多样性，根据超声不同分型其表现不同，最常见的表现特点为：多发条状、片状、不规则的低回声区，边界不清，可相互延续，跨越多个象限，但长轴常平行于皮肤，病变内可见密集的点状回声，部分探头加压可有流动性，有时可有窦道形成，钙化少见，有时可合并腋窝淋巴结肿大；超声彩色多普勒血流显像常可见病变内部粗大且较为丰富的血流信号，血流阻力指数常小于0.7[18]。常规超声对于观察病灶形态学特征方面有一定优势，但由于GLM的乳腺超声表现与乳腺癌相似，难以鉴别诊断。王娟等[19]报道，基于超声造影定量参数联合常规超声图像特征构建的诊断模型对鉴别诊断GLM与早期炎性乳腺癌有一定的价值。Makal等[20]报道，超声剪切波弹性成像在区分GLM与乳腺癌方面具有较高的敏感度和特异度。然而莫慧端等[21]认为，对于某些特殊类型的GLM，如乳腺影像报告和数据系统评分极高且超声剪切波弹性成像评分也极高的GLM来说，超声剪切波弹性成像评分并不能降低GLM的误诊率。综合而言，GLM的乳腺超声特征多种多样，常规超声、超声造影等方法可辅助诊断，但与乳腺癌的区分仍具有挑战性。
2.3.2 X射线
在乳腺X射线检查中，GLM常表现为局灶性不对称致密影，边缘模糊，钙化罕见，伴或不伴皮肤增厚或水肿及实质扭曲[22]。由于钼靶即乳房X射线更多用来检测乳腺癌是否存在砂砾状细小的钙化，它在 GLM 诊断中的应用与研究相对B超及磁共振较少。
2.3.3 计算机断层扫描（computed tomography，CT）
同X射线检查一样，CT在GLM中的应用较为罕见。仅检索到Lin等[23]的研究，其结果表明，锥形束乳腺CT能以高密度分辨率和血流动力学特征有效显示GLM的详细特征，在锥形束乳腺CT上最常见的GLM病变形态是弥漫性斑块或局灶性结节形态，其次是乳腺导管扩张、假性囊肿和蜂窝囊肿型。这些特征值得进一步探索并验证。
2.3.4 磁共振
GLM的磁共振平扫以长T1、稍长T2为主，病灶中央呈更长T1、T2信号表现，病灶邻近皮下区、灶周水肿较为明显；动态增强扫描可表现为多发环形强化、均匀或不均匀强化、肿块样或非肿块样强化[24]，最常见的表现是不均匀的肿块型强化、节段性或局灶性的非肿块型强化或环形强化病灶[25]。若有融合或边界清晰的微小病变，伴T2高信号和边缘强化，可能为微脓肿，在弥散加权成像上表观弥散系数序列信号减低，与炎性乳腺癌鉴别价值不大[22]。GLM的时间-信号强度曲线以Ⅰ型和Ⅱ型多见，而Ⅲ型则多见于乳腺癌[25]。
2.4 组织病理学表现
组织病理学为诊断GLM的“金标准” [2]。在超声引导下开展空心针穿刺活检，能够准确获得可疑组织的标本，以便于临床开展病理活检，从而明确病理类型，提高疾病诊断的准确性，且超声引导下穿刺创伤小且精准[26]。GLM大体观多数表现为质地较硬的乳腺肿块，以非干酪样坏死为病理特征，切面呈灰白或灰黄色，边界不清，局部可伴脓肿形成，部分可伴皮肤破溃、流脓及窦道形成；镜下观表现为非干酪样坏死，以终末小叶为中心的肉芽肿性炎症，伴上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎性细胞浸润，其中央常可见脂质空泡形成，部分病例可见小的脓肿或坏死灶形成，病灶小叶结构通常存在，小叶内腺管上皮可萎缩、减少或消失，亦可有导管上皮增生，增生的上皮并无明显异型[1-2, 27]。
2.5 实验室检查
2.5.1 血液学检查
血液学检查常用的评估指标有血常规指标、C反应蛋白、细胞因子谱、补体C3和C5以及血清泌乳素[4, 9, 14, 28]。郑碧连等[28]研究表明，克氏棒状杆菌阳性GLM患者的外周血白细胞计数及其异常率均高于克氏棒状杆菌阴性患者，同时克氏棒状杆菌阳性晚期患者的外周血白细胞计数及其异常率高于早期患者。Huang等[29]研究表明，血清白细胞介素-6和C反应蛋白水平在GLM疾病严重程度的评估方面有一定价值，其中白细胞介素-6在GLM中的免疫病理反应可能起到至关重要的作用。尽管GLM被认为与自身免疫相关，但 Koksal[30]的研究不支持类风湿因子、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、核周型抗中性粒细胞胞质抗体等自身抗体在GLM中发挥作用。Aksan等[31]认为，除了组织病理学和放射学证据外，验证miR-21表达和第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因水平可考虑作为鉴别诊断GLM和炎性乳腺癌的常规无创分析方法。Ciftci等[32]认为，血清白蛋白与球蛋白比可作为炎症性疾病的生物标志物，首次入院时白蛋白与球蛋白比值低于1.179及吸烟的GLM患者更易复发。综上，炎性因子、补体、白蛋白与球蛋白比值等可用于GLM病情严重程度评估，能为临床诊疗提供重要信息。
2.5.2 细菌检测
目前细菌检测重点是针对棒状杆菌的检测。Williams等[33]认为，克氏棒状杆菌在GLM的发病过程中至关重要，建议临床医生在将样本送至实验室时提醒实验室工作人员注意可能的细菌感染，并要求对培养回收的任何棒状杆菌进行物种鉴定。Li等[34]研究认为，相较于细菌培养，纳米孔测序技术能够快速准确地检测病原菌，GLM并非无菌性炎症，与克氏棒状杆菌密切相关。而Wang等[35]通过下一代测序技术分析了GLM患者的微生物群发现，几乎所有的GLM病例均可检出病原体，且每例GLM可能涉及多种病原体感染，但其克氏棒状杆菌的检出率与以往大多数报道认为克氏棒状杆菌为GLM的主要病原体有所不同，虽无法区分初次感染和继发感染的病原体，但无论初次或继发感染，任何病原菌检出均有助于临床医生合理选择敏感抗生素。
3 GLM的鉴别诊断
GLM发病率相对较低，在早期阶段不具备特异性，易被误诊。临床上在诊断GLM时应重点与炎性乳腺癌鉴别；此外，还应仔细同乳腺结核、结节病、硬化性淋巴细胞性乳腺炎、韦格纳肉芽肿等疾病相鉴别。
3.1 炎性乳腺癌
炎性乳腺癌与GLM在影像学上表现极为相似， 极易引起误诊。炎性乳腺癌常见于40～60岁妇女，多为单发无痛性肿块，生长迅速，具有高度侵袭性，质地硬，可与皮肤形成粘连，活动度欠佳，晚期时皮肤可呈现为“酒窝征”或“橘皮样”改变，多伴有腋窝淋巴结肿大或乳头血性溢液，晚期癌性溃疡呈菜花样或边缘隆起基底凹陷[36-37]。B超检查结果往往表现为低回声肿块，内部回声不均匀，边缘不清，包膜不完整，肿块内部可见血流信号[19, 38]。乳腺钼靶检查可见不规则高密度肿块影，边缘有毛刺、尖角等改变，肿块内可见不规则钙化灶，颗粒细小、密集[39]。粗针穿刺组织学活检发现异型增生的癌细胞有助于确诊[26]。
3.2 乳腺结核
乳腺结核多见于已婚体弱的中青年妇女，既往有结核病史，发病缓慢，乳房可及1个或数个肿块，化脓时肿块增大，与皮肤形成粘连，局部发红，可有轻微波动感[40-41]。破溃后流出稀薄脓液，后期可形成窦道，愈合缓慢，可伴有潮热、盗汗、消瘦等全身症状，脓液培养有结核菌生长，抗酸染色可查见结核杆菌，病理学检查可见乳腺组织中有典型结核结节及干酪样坏死，结节不以小叶为中心[42-43]。
3.3 结节病
结节病常表现为侵犯肺和胸部淋巴结，可累及乳腺引起非干酪样肉芽肿性炎症，皮肤表现以结节性红斑最多见，关节受累时有关节炎表现，胸片常见肺门和（或）纵隔淋巴结对称性肿大[44]。
3.4 硬化性淋巴细胞性乳腺炎
硬化性淋巴细胞性乳腺炎是一种少见的以乳腺间质纤维化为主的非化脓性炎症乳腺疾病，常伴有糖尿病病史，因为病变质地较硬，术前易误诊为乳腺癌而行手术切除[45]，病理组织学表现为乳腺小叶内及导管周围有大量淋巴细胞（主要为B淋巴细胞且淋巴细胞主要表达CD20）、浆细胞浸润，间质纤维化透明样变，晚期小叶萎缩或消失，可伴有淋巴滤泡形成、玻璃样变性[45-46]。
3.5 韦格纳肉芽肿
韦格纳肉芽肿可发生在全身各个系统和器官，但以上呼吸道、肺部和肾脏最为常见，患者肌肉和骨骼受累时主要表现为肌痛和关节痛，关节痛可呈游走性、单发或多发，皮肤受损时可表现为紫癜、疣状丘疹、皮下结节、溃疡等；病理改变表现为常出现血管壁损伤和纤维素样坏死，炎细胞浸润以中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞为主，嗜酸性粒细胞较少，其继发性改变包括微脓肿和纤维化[47]。伴关节肿痛及肢体红斑的GLM患者应注意与该病进行鉴别。
4 GLM的治疗
随着GLM的发病率不断上升，但因其病因和发病机制不明，目前具体治疗选择和治疗时机仍无统一标准。如今针对GLM的治疗方法主要以保守治疗和手术治疗为主，包括随访观察、抗生素治疗、抗结核药物治疗、糖皮质激素治疗、免疫抑制剂治疗、手术治疗、中医药治疗、联合治疗等。
4.1 随访观察
近年来，随着对GLM的进一步认识，部分研究者对该疾病的认识发生了转变，认为GLM是一种自限性的良性疾病，在不切切除乳房情况下，虽患者病情可能会持续较长时间甚至加重，但随着时间推移会自行康复，因此可以随访观察。Bouton等[48]报道了27 例GLM，经观察平均时间7.4 个月后得到缓解，期间未使用皮质类固醇，并且提出对GLM自然病程的耐心很重要，因为该过程通常包括缓解前的进展期。Davis等[49]随访了120例未行任何治疗的GLM患者，其中112例GLM患者在平均5个月（0～20个月）后自行痊愈，指出随访观察的关键是宣教，让患者放心，以避免可能会导致乳房畸形的手术以及不必要的药物潜在副作用和额外费用给患者和医疗护理造成的额外负担。
4.2 药物治疗
4.2.1 抗生素
一般认为，单独应用抗生素治疗GLM并无明显效果[33]。如果合并脓肿或对有脓肿破溃、窦道形成等急性感染症状者，应先根据药敏结果或经验性使用抗生素治疗，防止激素治疗后免疫功能降低加重感染[50]。相较于水溶性抗生素，强力霉素、克拉霉素、利福平等亲脂性抗生素更易在病灶中达到足够的治疗浓度[51]。近年来，国内外有越来越多关于亲脂类抗生素在GLM治疗中应用的报道。王华等[52]研究表明，抗分枝杆菌三联药物（异烟肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、乙胺丁醇0.75 g/d，总疗程6～12个月）治疗GLM能使大部分患者治愈而避免手术，明显缩小部分患者的原发病灶，减小手术切除范围，保留乳房外形，复发率低；而抗结核药物最常见的不良反应是肝肾损害，因此服药期间应每1～2个月定期复查肝肾功能。Williams等[33]研究认为，延长亲脂性抗生素（如克拉霉素）的疗程可能是一种可行的治疗方案，这种方法有可能减少长期使用类固醇或手术等干预措施的应用。综上，单独使用抗生素治疗GLM通常效果有限。在存在脓肿、感染症状或其他并发症的情况下，抗生素治疗可作为一种必要的补充，但应根据药敏结果或经验性选择合适的抗生素。亲脂性抗生素可能更适合在GLM治疗中使用，因为它们能够在病灶中达到足够的治疗浓度。
4.2.2 激素
目前国内外多数学者认为激素是治疗GLM的一线治疗方法，尤其对处于急性期伴有疼痛的患者，起效快且疗效明显。推荐小剂量起始治疗，待症状好转后可逐渐减量；若有较为明显的全身伴随症状，可使用糖皮质激素短疗程冲击治疗，若1～2周疾病无明显改善，建议尽早更换治疗方案[53]。长期使用糖皮质激素可能会引起明显不良反应，如出现闭经、体质量增加、痤疮、消化道溃疡、骨质疏松症、骨髓抑制、股骨头坏死甚至机会性感染。因此，密切关注在激素应用过程中的疗效及减少剂量相关所引起的副作用至关重要。Ece等[54]通过基于超声剪切波弹性成像组织硬度测量评估GLM病例中减少皮质类固醇激素剂量后的疗效，结果表明，剪切波弹性成像相关的剂量调整技术可以减少皮质类固醇激素的副作用，而未明显影响治疗效果。与全身应用相比，局部应用更小剂量类固醇作用于靶组织效果较好，这为减少其副作用提供了一种解决方法[55]。
4.2.3 免疫抑制剂
相关研究[56-57]表明，对于糖皮质激素耐药以及无法耐受长期激素治疗的患者，免疫抑制剂甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素A对治疗GLM有一定效果，甲氨蝶呤的使用剂量为每周7.5～15.0 mg，单独治疗维持1年，症状缓解后可逐渐减量，治疗期间应密切观察不良反应，如肝肾功能损伤、骨髓抑制、胃肠道反应、间质性肺炎、叶酸缺乏。此外，Kaya等[58]在甲氨蝶呤治疗出现不良反应或效果不佳时应用环孢素A和硫唑嘌呤可以获得较高的缓解率，且在获得缓解后使用免疫抑制剂治疗约1年，可实现长期无药缓解。赵婷婷等[59]的研究结果显示，秋水仙碱可抑制中性粒细胞的趋化、黏附及吞噬，对伴有下肢结节性红斑的GLM患者在常规治疗基础上联合秋水仙碱治疗的效果较为理想，可显著提高治疗有效率，且具备较高安全性。
4.2.4 中医中药
不同于西医从微观层面关注疾病的病因学，中医强调利用疏肝健脾补肾等理论对患者进行宏观调控和辩证论治，强调内外合治，初期以消为贵，中期以托为法，后期以补为宜，认为进行临床分型可以更好地指导临床治疗[60]。针对肿块型（以局部块为主要表现而临床检查无明显脓肿），治疗以消为贵，辨证联合使用活血化瘀、化痰散结、疏肝行气法等[60]。胡珊等[61]研究表明，疏肝健脾针刺法可有效改善肿块型GLM患者血清免疫指标，平衡免疫功能；对于脓肿型（局部肿块已成脓，以脓肿为主要表现），治疗以托为法，包括托里透脓、益气托毒、温阳托毒法等[60]。韩旭等[62]研究显示，加减透脓散联合乳痈散外敷治疗可促进脓腐液化、排出，加速恢复期溃口愈合；对于溃后型（脓肿破溃或局部切开引流后，以窦道、渗液为主要表现），治疗以补为宜，包括益气健脾、温阳消肿、益气养血等[60]。邓佩等[63]认为，GLM患者多因体虚弱，脏腑功能失调、经络气血运行不畅所致，当疾病进展至溃后期时病久耗气伤津，正气亏虚无力托毒肌，脓水淋漓，迁延难愈，因此在治疗上以益气健脾法为核心，旨在通过培补后天之本来提高免疫功能。
4.2.5 其他药物
针对病因采取相应的治疗措施。如针对高泌乳素患者降低其泌乳素水平。有研究[14]表明，溴隐亭联合糖皮质激素治疗高泌乳素血症GLM患者有效，若患者合并垂体瘤则需采取手术切除或溴隐亭抑制治疗；对于服用抗精神病药物引起的高泌乳素血症患者需与精神科等多学科会诊后调整抗精神病药物的用量或是考虑加用溴隐亭治疗[14]；长期应用避孕药的患者应减少或停止使用该类药物，以避免造成体内激素紊乱[6]。
4.3 手术治疗
针对GLM何时采取手术治疗及采取何种手术方式尚无统一标准。
目前文献[64-65]报道的主要手术方式有脓肿穿刺或切开引流术、单纯肿块切除术、病变组织扩大切除术、腺体区段切除术、皮下腺体全切除术等，并根据患者意愿进行乳房的Ⅰ期整形。中医外治法与西医外科治疗则有异曲同工之处，主要包括贴敷疗法、穿刺抽脓术、火针洞式烙口引流术、切开引流术、祛腐清创术、导管灌注、窦道灌注等[61, 66]；若患者存在脓肿，需适当缓解脓肿等症状，首先考虑采用穿刺抽脓，一般不宜轻易选择脓肿切开引流或全乳切除[67]。单纯肿块切除手术治疗GLM时，因肿物边界不清晰，采用此术式治疗时阴性切缘无法保障，继而无法保证治疗效果，极易出现术后复发，在实施二次手术治疗时损伤和愈合难度均增大，增加患者的心理压力和经济负担[68]。目前临床上常使用病变组织扩大切除联合术后整形修复的方法，手术时应切除皮肤病变的炎症病灶、脓肿、扩张的导管及部分病灶周围的正常乳腺组织，保证切缘炎症组织阴性，也能避免多次复发或多次手术导致乳房外形损伤[68]。具体选择何种手术方式应视患者具体情况及患者意愿而定，根据每例患者的特殊情况选择相应的手术方式以达到良好的治疗效果。
GLM手术时机尽量选择在慢性迁延期进行，避免在发生急性感染症状或检出致病菌的急性期进行，但应视具体情况而定，急性期并不是手术的绝对禁忌证[64]。手术治疗具有长效性、安全性、有效性等优点，但存在部分患者由于病灶清除不彻底、手术时机把握欠佳等，导致术后伤口延迟愈合、脓肿或窦道反复形成，若复发则需多次手术，而且手术切除范围过大可能导致乳房变形或缺失，美容效果差等缺点，无论是在经济上还是肉体和心灵上都对患者造成巨大伤害[64]。
4.4 联合治疗
越来越多的研究表明，无论是单独的药物治疗或是手术治疗，其疗效均不及联合治疗。术前激素辅助治疗一方面可以在术前使肿块缩小从而减少术中切除的乳腺组织量，另一方面可以加快术后伤口愈合并降低术后复发风险[69]。对于激素治疗不敏感的患者，可以考虑联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤进行治疗，待病灶不再进展或缩小后再予以手术治疗[57]。对于合并克氏棒状杆菌感染的患者，抗结核药物辅助治疗在一定程度上有助于病情控制[52]。此外，中医中药治疗对病灶的消退也具有一定的促进作用。 Zuo等[70]研究显示，与单纯进行西医手术治疗相比，中西医结合治疗GLM可显著降低复发率，改善双侧乳房的对称性和美观性。
4.5 其他治疗方法
越来越多不同学科的临床医生与研究者在治疗方面进行了新的研究与探索。Chen等[71]认为，克氏棒状杆菌的最适生长温度为37 ℃，在42 ℃时其生长受到明显抑制，局部温度控制可能导致生长停滞。局部热疗作为一种治疗炎症和加速伤口愈合的方法，通过使用自动加热贴将乳房局部温度维持在42～65 ℃可取得良好的治疗效果，不良反应轻微，愈合时间缩短，但仍需进一步研究证实。Cabioglu等[72]研究表明，臭氧治疗对激素抵抗型GLM患者有效，臭氧治疗后免疫系统的变化可以改善难治性GLM患者的伤口愈合和恢复免疫功能障碍，认为与既往研究通过激素或免疫抑制剂来抑制免疫反应不同，臭氧治疗不是通过抑制免疫系统，而是通过恢复激素抵抗型GLM中的1型T辅助淋巴细胞反应和免疫调节来发挥治疗作用。因此，需要进一步的研究来探讨臭氧治疗在大样本GLM患者中的疗效。肿瘤坏死因子-α抑制剂被认为是安全有效的慢性自身免疫性肉芽肿疾病的长期治疗药物，有研究者们[73-74]将肿瘤坏死因子-α抑制剂阿达木单抗应用于GLM患者，认为它可能是治疗难治性GLM的一种非类固醇、非抗微生物和非手术的替代疗法。
总之，对于GLM治疗的研究正在不断进行，这些新方法为GLM治疗提供了新的选择，但需要更多的研究来验证其疗效。未来应继续寻求新的方法并改进已有的治疗方法，以期能让患者更大程度获益并且提高患者的生活质量。
5 总结与展望
GLM是一种良性乳腺疾病，近年来此病在我国的发病人数不断增加，其诊疗方案仍缺乏统一的标准，因此，在临床工作中选择治疗方案时应充分结合医生的经验及患者的意愿。过去二三十年间，GLM的治疗方式以手术为主，但手术治疗后仍有较高的复发率且给患者带来躯体与精神上的双重打击。近些年来，更多的研究者推荐将随访观察或口服糖皮质激素等保守治疗作为一线治疗方式。对于难治性GLM患者，保守治疗的病程长、疗效不显著且长期服用糖皮质激素可能会带来一系列的副作用，故而对于难治性GLM仍建议行手术治疗。由于目前针对GLM的诊疗研究多以回顾性研究为主，缺乏足够的循证医学证据，临床上对本病的认识仍不足，常导致误诊和误治，这可能会导致病程延长、疗效不佳、乳房美观度明显受损、医疗费用增加等不良后果，严重影响患者的身心健康。未来仍需开展前瞻性高质量多中心的临床试验和进行循证医学实践，以进一步完善GLM的诊疗方案。提高对GLM的认识、制定临床诊断标准及规范诊疗行为是目前亟待解决的重要问题。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：李银鑫负责查阅文献、撰写论文；李智宇对论文撰写和论文修改给予指导；孙圣荣和陈创对选题和论文修改给予指导。
肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM），又称特发性肉芽肿性乳腺炎，常见于经产的育龄期女性，该病由Kessler和Wolloch在1972年首次提出[1]，其病因及发病机制目前尚不明确，主要认为与自身免疫、细菌感染等因素有关；其临床表现及影像学特征缺乏特异性，易与乳腺结核、炎性乳腺癌、乳腺导管扩张症等混淆，组织病理学是其诊断“金标准” [2]。GLM确切的发病原因及发病机制尚未达成共识，其诊断和治疗也暂无统一的参考标准，以致GLM治疗后复发率偏高。近几年来，考虑到病理活检作为一种有创操作，它有可能加重GLM的严重程度，从而导致病灶经久不愈。笔者归纳并总结了既往对GLM可能的病因、发病机制、诊断、鉴别诊断及治疗的固有认识以及近年来新的研究与探索成果，以期进一步加深对该疾病的认识。
1 GLM的病因及发病机制
近年来，GLM的患病人数不断增多，但其病因及发病机制仍不清楚。在过去几十年里，研究者们围绕着多种可能的因素展开了研究与讨论，如自身免疫、细菌感染（尤其是克氏棒状杆菌）、乳头凹陷、使用避孕药、服用抗精神病药物、高泌乳素血症、泌乳障碍、吸烟、种族地区分布、α-1抗胰蛋白酶缺乏等[3–6]。由创伤、细菌感染或化学刺激等因素引起乳腺导管损伤，导致淤积的乳汁蛋白进入乳腺间质引起与乳汁蛋白相关的自身免疫反应似乎是目前相对比较认可的解释GLM发病机制的假说（图1） [7]。
图1
示GLM的病因和发病机制假说
目前，有关GLM多是以回顾临床特征及疗效分析为主的临床研究，基础研究相对较少。Albayrak等[8]从蛋白组学层面揭示了GLM的癌症样行为及它与免疫系统的关系后指出，与免疫缺陷相关的蛋白质可能具有作为诊断GLM标志物的价值。Li等[9]研究表明，补体成分C3/C3a/C3a受体和C5/C5a/C5a受体1参与了炎症进展，可能是通过参与浆细胞和中性粒细胞的抗凋亡机制以及通过旁分泌参与中性粒细胞的激活、招募和炎症因子分泌。Chen等[3]研究表明，克氏棒状杆菌感染可预测GLM的发病，尤其是在催乳素水平较高或近期有哺乳史的患者中。另有Ong等[10]通过16S核糖体RNA对GLM患者的脓液和皮肤拭子中的微生物丰度进行了分析，发现脓液样本比相应的皮肤拭子样本更具多样性，但在GLM样本中没有观察到特征优势属，认为患者间变异性和多微生物GLM脓液样本不能将特定属或种作为GLM的感染原因。
总之，还需要通过进一步的临床联合基础研究来进一步探索GLM的病因和发病机制。
2 GLM的诊断
GLM的诊断应结合病史特征、临床表现、影像学表现、实验室结果及病理表现，建立GLM诊疗的多学科协作团队，对提高诊断准确率和减少误诊至关重要[11]。
2.1 病史特征
GLM多见于30岁左右经产女性，于末次分娩后5年内发病[12-13]。对于既往无生育史的患者，多有服用抗精神病类药物及垂体泌乳素瘤所致高催乳素血症史[14-15]。此外，Tang等[6]报道吸烟者更易患GLM；另有一项多中心回顾性研究[16]也显示，4.9%的患者有吸烟接触史且该部分患者的GLM复发风险是无吸烟接触史患者的48.5倍（P=0.005）。
2.2 临床表现
GLM主要表现为乳腺肿块伴或不伴红肿或疼痛，肿块常位于单侧，以乳房外周部位多见，进展迅速，后期可形成脓肿、窦道或破溃，部分患者伴有先天性乳头凹陷，伴或不伴同侧腋下淋巴结炎性肿大，早期肿块形态多不规则、质地硬，与正常组织间界限模糊；乳房外表现主要包括结节性红斑及关节炎，病程可迁延不愈、反复发作[3, 17]。
2.3 影像学表现
GLM的影像学检查并无特异性，但它对鉴别恶性肿瘤、评估病变范围、术前定位病变部位和数目有帮助。
2.3.1 超声
GLM的超声声像图具有多样性，根据超声不同分型其表现不同，最常见的表现特点为：多发条状、片状、不规则的低回声区，边界不清，可相互延续，跨越多个象限，但长轴常平行于皮肤，病变内可见密集的点状回声，部分探头加压可有流动性，有时可有窦道形成，钙化少见，有时可合并腋窝淋巴结肿大；超声彩色多普勒血流显像常可见病变内部粗大且较为丰富的血流信号，血流阻力指数常小于0.7[18]。常规超声对于观察病灶形态学特征方面有一定优势，但由于GLM的乳腺超声表现与乳腺癌相似，难以鉴别诊断。王娟等[19]报道，基于超声造影定量参数联合常规超声图像特征构建的诊断模型对鉴别诊断GLM与早期炎性乳腺癌有一定的价值。Makal等[20]报道，超声剪切波弹性成像在区分GLM与乳腺癌方面具有较高的敏感度和特异度。然而莫慧端等[21]认为，对于某些特殊类型的GLM，如乳腺影像报告和数据系统评分极高且超声剪切波弹性成像评分也极高的GLM来说，超声剪切波弹性成像评分并不能降低GLM的误诊率。综合而言，GLM的乳腺超声特征多种多样，常规超声、超声造影等方法可辅助诊断，但与乳腺癌的区分仍具有挑战性。
2.3.2 X射线
在乳腺X射线检查中，GLM常表现为局灶性不对称致密影，边缘模糊，钙化罕见，伴或不伴皮肤增厚或水肿及实质扭曲[22]。由于钼靶即乳房X射线更多用来检测乳腺癌是否存在砂砾状细小的钙化，它在 GLM 诊断中的应用与研究相对B超及磁共振较少。
2.3.3 计算机断层扫描（computed tomography，CT）
同X射线检查一样，CT在GLM中的应用较为罕见。仅检索到Lin等[23]的研究，其结果表明，锥形束乳腺CT能以高密度分辨率和血流动力学特征有效显示GLM的详细特征，在锥形束乳腺CT上最常见的GLM病变形态是弥漫性斑块或局灶性结节形态，其次是乳腺导管扩张、假性囊肿和蜂窝囊肿型。这些特征值得进一步探索并验证。
2.3.4 磁共振
GLM的磁共振平扫以长T1、稍长T2为主，病灶中央呈更长T1、T2信号表现，病灶邻近皮下区、灶周水肿较为明显；动态增强扫描可表现为多发环形强化、均匀或不均匀强化、肿块样或非肿块样强化[24]，最常见的表现是不均匀的肿块型强化、节段性或局灶性的非肿块型强化或环形强化病灶[25]。若有融合或边界清晰的微小病变，伴T2高信号和边缘强化，可能为微脓肿，在弥散加权成像上表观弥散系数序列信号减低，与炎性乳腺癌鉴别价值不大[22]。GLM的时间-信号强度曲线以Ⅰ型和Ⅱ型多见，而Ⅲ型则多见于乳腺癌[25]。
2.4 组织病理学表现
组织病理学为诊断GLM的“金标准” [2]。在超声引导下开展空心针穿刺活检，能够准确获得可疑组织的标本，以便于临床开展病理活检，从而明确病理类型，提高疾病诊断的准确性，且超声引导下穿刺创伤小且精准[26]。GLM大体观多数表现为质地较硬的乳腺肿块，以非干酪样坏死为病理特征，切面呈灰白或灰黄色，边界不清，局部可伴脓肿形成，部分可伴皮肤破溃、流脓及窦道形成；镜下观表现为非干酪样坏死，以终末小叶为中心的肉芽肿性炎症，伴上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎性细胞浸润，其中央常可见脂质空泡形成，部分病例可见小的脓肿或坏死灶形成，病灶小叶结构通常存在，小叶内腺管上皮可萎缩、减少或消失，亦可有导管上皮增生，增生的上皮并无明显异型[1-2, 27]。
2.5 实验室检查
2.5.1 血液学检查
血液学检查常用的评估指标有血常规指标、C反应蛋白、细胞因子谱、补体C3和C5以及血清泌乳素[4, 9, 14, 28]。郑碧连等[28]研究表明，克氏棒状杆菌阳性GLM患者的外周血白细胞计数及其异常率均高于克氏棒状杆菌阴性患者，同时克氏棒状杆菌阳性晚期患者的外周血白细胞计数及其异常率高于早期患者。Huang等[29]研究表明，血清白细胞介素-6和C反应蛋白水平在GLM疾病严重程度的评估方面有一定价值，其中白细胞介素-6在GLM中的免疫病理反应可能起到至关重要的作用。尽管GLM被认为与自身免疫相关，但 Koksal[30]的研究不支持类风湿因子、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、核周型抗中性粒细胞胞质抗体等自身抗体在GLM中发挥作用。Aksan等[31]认为，除了组织病理学和放射学证据外，验证miR-21表达和第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因水平可考虑作为鉴别诊断GLM和炎性乳腺癌的常规无创分析方法。Ciftci等[32]认为，血清白蛋白与球蛋白比可作为炎症性疾病的生物标志物，首次入院时白蛋白与球蛋白比值低于1.179及吸烟的GLM患者更易复发。综上，炎性因子、补体、白蛋白与球蛋白比值等可用于GLM病情严重程度评估，能为临床诊疗提供重要信息。
2.5.2 细菌检测
目前细菌检测重点是针对棒状杆菌的检测。Williams等[33]认为，克氏棒状杆菌在GLM的发病过程中至关重要，建议临床医生在将样本送至实验室时提醒实验室工作人员注意可能的细菌感染，并要求对培养回收的任何棒状杆菌进行物种鉴定。Li等[34]研究认为，相较于细菌培养，纳米孔测序技术能够快速准确地检测病原菌，GLM并非无菌性炎症，与克氏棒状杆菌密切相关。而Wang等[35]通过下一代测序技术分析了GLM患者的微生物群发现，几乎所有的GLM病例均可检出病原体，且每例GLM可能涉及多种病原体感染，但其克氏棒状杆菌的检出率与以往大多数报道认为克氏棒状杆菌为GLM的主要病原体有所不同，虽无法区分初次感染和继发感染的病原体，但无论初次或继发感染，任何病原菌检出均有助于临床医生合理选择敏感抗生素。
3 GLM的鉴别诊断
GLM发病率相对较低，在早期阶段不具备特异性，易被误诊。临床上在诊断GLM时应重点与炎性乳腺癌鉴别；此外，还应仔细同乳腺结核、结节病、硬化性淋巴细胞性乳腺炎、韦格纳肉芽肿等疾病相鉴别。
3.1 炎性乳腺癌
炎性乳腺癌与GLM在影像学上表现极为相似， 极易引起误诊。炎性乳腺癌常见于40～60岁妇女，多为单发无痛性肿块，生长迅速，具有高度侵袭性，质地硬，可与皮肤形成粘连，活动度欠佳，晚期时皮肤可呈现为“酒窝征”或“橘皮样”改变，多伴有腋窝淋巴结肿大或乳头血性溢液，晚期癌性溃疡呈菜花样或边缘隆起基底凹陷[36-37]。B超检查结果往往表现为低回声肿块，内部回声不均匀，边缘不清，包膜不完整，肿块内部可见血流信号[19, 38]。乳腺钼靶检查可见不规则高密度肿块影，边缘有毛刺、尖角等改变，肿块内可见不规则钙化灶，颗粒细小、密集[39]。粗针穿刺组织学活检发现异型增生的癌细胞有助于确诊[26]。
3.2 乳腺结核
乳腺结核多见于已婚体弱的中青年妇女，既往有结核病史，发病缓慢，乳房可及1个或数个肿块，化脓时肿块增大，与皮肤形成粘连，局部发红，可有轻微波动感[40-41]。破溃后流出稀薄脓液，后期可形成窦道，愈合缓慢，可伴有潮热、盗汗、消瘦等全身症状，脓液培养有结核菌生长，抗酸染色可查见结核杆菌，病理学检查可见乳腺组织中有典型结核结节及干酪样坏死，结节不以小叶为中心[42-43]。
3.3 结节病
结节病常表现为侵犯肺和胸部淋巴结，可累及乳腺引起非干酪样肉芽肿性炎症，皮肤表现以结节性红斑最多见，关节受累时有关节炎表现，胸片常见肺门和（或）纵隔淋巴结对称性肿大[44]。
3.4 硬化性淋巴细胞性乳腺炎
硬化性淋巴细胞性乳腺炎是一种少见的以乳腺间质纤维化为主的非化脓性炎症乳腺疾病，常伴有糖尿病病史，因为病变质地较硬，术前易误诊为乳腺癌而行手术切除[45]，病理组织学表现为乳腺小叶内及导管周围有大量淋巴细胞（主要为B淋巴细胞且淋巴细胞主要表达CD20）、浆细胞浸润，间质纤维化透明样变，晚期小叶萎缩或消失，可伴有淋巴滤泡形成、玻璃样变性[45-46]。
3.5 韦格纳肉芽肿
韦格纳肉芽肿可发生在全身各个系统和器官，但以上呼吸道、肺部和肾脏最为常见，患者肌肉和骨骼受累时主要表现为肌痛和关节痛，关节痛可呈游走性、单发或多发，皮肤受损时可表现为紫癜、疣状丘疹、皮下结节、溃疡等；病理改变表现为常出现血管壁损伤和纤维素样坏死，炎细胞浸润以中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞为主，嗜酸性粒细胞较少，其继发性改变包括微脓肿和纤维化[47]。伴关节肿痛及肢体红斑的GLM患者应注意与该病进行鉴别。
4 GLM的治疗
随着GLM的发病率不断上升，但因其病因和发病机制不明，目前具体治疗选择和治疗时机仍无统一标准。如今针对GLM的治疗方法主要以保守治疗和手术治疗为主，包括随访观察、抗生素治疗、抗结核药物治疗、糖皮质激素治疗、免疫抑制剂治疗、手术治疗、中医药治疗、联合治疗等。
4.1 随访观察
近年来，随着对GLM的进一步认识，部分研究者对该疾病的认识发生了转变，认为GLM是一种自限性的良性疾病，在不切切除乳房情况下，虽患者病情可能会持续较长时间甚至加重，但随着时间推移会自行康复，因此可以随访观察。Bouton等[48]报道了27 例GLM，经观察平均时间7.4 个月后得到缓解，期间未使用皮质类固醇，并且提出对GLM自然病程的耐心很重要，因为该过程通常包括缓解前的进展期。Davis等[49]随访了120例未行任何治疗的GLM患者，其中112例GLM患者在平均5个月（0～20个月）后自行痊愈，指出随访观察的关键是宣教，让患者放心，以避免可能会导致乳房畸形的手术以及不必要的药物潜在副作用和额外费用给患者和医疗护理造成的额外负担。
4.2 药物治疗
4.2.1 抗生素
一般认为，单独应用抗生素治疗GLM并无明显效果[33]。如果合并脓肿或对有脓肿破溃、窦道形成等急性感染症状者，应先根据药敏结果或经验性使用抗生素治疗，防止激素治疗后免疫功能降低加重感染[50]。相较于水溶性抗生素，强力霉素、克拉霉素、利福平等亲脂性抗生素更易在病灶中达到足够的治疗浓度[51]。近年来，国内外有越来越多关于亲脂类抗生素在GLM治疗中应用的报道。王华等[52]研究表明，抗分枝杆菌三联药物（异烟肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、乙胺丁醇0.75 g/d，总疗程6～12个月）治疗GLM能使大部分患者治愈而避免手术，明显缩小部分患者的原发病灶，减小手术切除范围，保留乳房外形，复发率低；而抗结核药物最常见的不良反应是肝肾损害，因此服药期间应每1～2个月定期复查肝肾功能。Williams等[33]研究认为，延长亲脂性抗生素（如克拉霉素）的疗程可能是一种可行的治疗方案，这种方法有可能减少长期使用类固醇或手术等干预措施的应用。综上，单独使用抗生素治疗GLM通常效果有限。在存在脓肿、感染症状或其他并发症的情况下，抗生素治疗可作为一种必要的补充，但应根据药敏结果或经验性选择合适的抗生素。亲脂性抗生素可能更适合在GLM治疗中使用，因为它们能够在病灶中达到足够的治疗浓度。
4.2.2 激素
目前国内外多数学者认为激素是治疗GLM的一线治疗方法，尤其对处于急性期伴有疼痛的患者，起效快且疗效明显。推荐小剂量起始治疗，待症状好转后可逐渐减量；若有较为明显的全身伴随症状，可使用糖皮质激素短疗程冲击治疗，若1～2周疾病无明显改善，建议尽早更换治疗方案[53]。长期使用糖皮质激素可能会引起明显不良反应，如出现闭经、体质量增加、痤疮、消化道溃疡、骨质疏松症、骨髓抑制、股骨头坏死甚至机会性感染。因此，密切关注在激素应用过程中的疗效及减少剂量相关所引起的副作用至关重要。Ece等[54]通过基于超声剪切波弹性成像组织硬度测量评估GLM病例中减少皮质类固醇激素剂量后的疗效，结果表明，剪切波弹性成像相关的剂量调整技术可以减少皮质类固醇激素的副作用，而未明显影响治疗效果。与全身应用相比，局部应用更小剂量类固醇作用于靶组织效果较好，这为减少其副作用提供了一种解决方法[55]。
4.2.3 免疫抑制剂
相关研究[56-57]表明，对于糖皮质激素耐药以及无法耐受长期激素治疗的患者，免疫抑制剂甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素A对治疗GLM有一定效果，甲氨蝶呤的使用剂量为每周7.5～15.0 mg，单独治疗维持1年，症状缓解后可逐渐减量，治疗期间应密切观察不良反应，如肝肾功能损伤、骨髓抑制、胃肠道反应、间质性肺炎、叶酸缺乏。此外，Kaya等[58]在甲氨蝶呤治疗出现不良反应或效果不佳时应用环孢素A和硫唑嘌呤可以获得较高的缓解率，且在获得缓解后使用免疫抑制剂治疗约1年，可实现长期无药缓解。赵婷婷等[59]的研究结果显示，秋水仙碱可抑制中性粒细胞的趋化、黏附及吞噬，对伴有下肢结节性红斑的GLM患者在常规治疗基础上联合秋水仙碱治疗的效果较为理想，可显著提高治疗有效率，且具备较高安全性。
4.2.4 中医中药
不同于西医从微观层面关注疾病的病因学，中医强调利用疏肝健脾补肾等理论对患者进行宏观调控和辩证论治，强调内外合治，初期以消为贵，中期以托为法，后期以补为宜，认为进行临床分型可以更好地指导临床治疗[60]。针对肿块型（以局部块为主要表现而临床检查无明显脓肿），治疗以消为贵，辨证联合使用活血化瘀、化痰散结、疏肝行气法等[60]。胡珊等[61]研究表明，疏肝健脾针刺法可有效改善肿块型GLM患者血清免疫指标，平衡免疫功能；对于脓肿型（局部肿块已成脓，以脓肿为主要表现），治疗以托为法，包括托里透脓、益气托毒、温阳托毒法等[60]。韩旭等[62]研究显示，加减透脓散联合乳痈散外敷治疗可促进脓腐液化、排出，加速恢复期溃口愈合；对于溃后型（脓肿破溃或局部切开引流后，以窦道、渗液为主要表现），治疗以补为宜，包括益气健脾、温阳消肿、益气养血等[60]。邓佩等[63]认为，GLM患者多因体虚弱，脏腑功能失调、经络气血运行不畅所致，当疾病进展至溃后期时病久耗气伤津，正气亏虚无力托毒肌，脓水淋漓，迁延难愈，因此在治疗上以益气健脾法为核心，旨在通过培补后天之本来提高免疫功能。
4.2.5 其他药物
针对病因采取相应的治疗措施。如针对高泌乳素患者降低其泌乳素水平。有研究[14]表明，溴隐亭联合糖皮质激素治疗高泌乳素血症GLM患者有效，若患者合并垂体瘤则需采取手术切除或溴隐亭抑制治疗；对于服用抗精神病药物引起的高泌乳素血症患者需与精神科等多学科会诊后调整抗精神病药物的用量或是考虑加用溴隐亭治疗[14]；长期应用避孕药的患者应减少或停止使用该类药物，以避免造成体内激素紊乱[6]。
4.3 手术治疗
针对GLM何时采取手术治疗及采取何种手术方式尚无统一标准。
目前文献[64-65]报道的主要手术方式有脓肿穿刺或切开引流术、单纯肿块切除术、病变组织扩大切除术、腺体区段切除术、皮下腺体全切除术等，并根据患者意愿进行乳房的Ⅰ期整形。中医外治法与西医外科治疗则有异曲同工之处，主要包括贴敷疗法、穿刺抽脓术、火针洞式烙口引流术、切开引流术、祛腐清创术、导管灌注、窦道灌注等[61, 66]；若患者存在脓肿，需适当缓解脓肿等症状，首先考虑采用穿刺抽脓，一般不宜轻易选择脓肿切开引流或全乳切除[67]。单纯肿块切除手术治疗GLM时，因肿物边界不清晰，采用此术式治疗时阴性切缘无法保障，继而无法保证治疗效果，极易出现术后复发，在实施二次手术治疗时损伤和愈合难度均增大，增加患者的心理压力和经济负担[68]。目前临床上常使用病变组织扩大切除联合术后整形修复的方法，手术时应切除皮肤病变的炎症病灶、脓肿、扩张的导管及部分病灶周围的正常乳腺组织，保证切缘炎症组织阴性，也能避免多次复发或多次手术导致乳房外形损伤[68]。具体选择何种手术方式应视患者具体情况及患者意愿而定，根据每例患者的特殊情况选择相应的手术方式以达到良好的治疗效果。
GLM手术时机尽量选择在慢性迁延期进行，避免在发生急性感染症状或检出致病菌的急性期进行，但应视具体情况而定，急性期并不是手术的绝对禁忌证[64]。手术治疗具有长效性、安全性、有效性等优点，但存在部分患者由于病灶清除不彻底、手术时机把握欠佳等，导致术后伤口延迟愈合、脓肿或窦道反复形成，若复发则需多次手术，而且手术切除范围过大可能导致乳房变形或缺失，美容效果差等缺点，无论是在经济上还是肉体和心灵上都对患者造成巨大伤害[64]。
4.4 联合治疗
越来越多的研究表明，无论是单独的药物治疗或是手术治疗，其疗效均不及联合治疗。术前激素辅助治疗一方面可以在术前使肿块缩小从而减少术中切除的乳腺组织量，另一方面可以加快术后伤口愈合并降低术后复发风险[69]。对于激素治疗不敏感的患者，可以考虑联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤进行治疗，待病灶不再进展或缩小后再予以手术治疗[57]。对于合并克氏棒状杆菌感染的患者，抗结核药物辅助治疗在一定程度上有助于病情控制[52]。此外，中医中药治疗对病灶的消退也具有一定的促进作用。 Zuo等[70]研究显示，与单纯进行西医手术治疗相比，中西医结合治疗GLM可显著降低复发率，改善双侧乳房的对称性和美观性。
4.5 其他治疗方法
越来越多不同学科的临床医生与研究者在治疗方面进行了新的研究与探索。Chen等[71]认为，克氏棒状杆菌的最适生长温度为37 ℃，在42 ℃时其生长受到明显抑制，局部温度控制可能导致生长停滞。局部热疗作为一种治疗炎症和加速伤口愈合的方法，通过使用自动加热贴将乳房局部温度维持在42～65 ℃可取得良好的治疗效果，不良反应轻微，愈合时间缩短，但仍需进一步研究证实。Cabioglu等[72]研究表明，臭氧治疗对激素抵抗型GLM患者有效，臭氧治疗后免疫系统的变化可以改善难治性GLM患者的伤口愈合和恢复免疫功能障碍，认为与既往研究通过激素或免疫抑制剂来抑制免疫反应不同，臭氧治疗不是通过抑制免疫系统，而是通过恢复激素抵抗型GLM中的1型T辅助淋巴细胞反应和免疫调节来发挥治疗作用。因此，需要进一步的研究来探讨臭氧治疗在大样本GLM患者中的疗效。肿瘤坏死因子-α抑制剂被认为是安全有效的慢性自身免疫性肉芽肿疾病的长期治疗药物，有研究者们[73-74]将肿瘤坏死因子-α抑制剂阿达木单抗应用于GLM患者，认为它可能是治疗难治性GLM的一种非类固醇、非抗微生物和非手术的替代疗法。
总之，对于GLM治疗的研究正在不断进行，这些新方法为GLM治疗提供了新的选择，但需要更多的研究来验证其疗效。未来应继续寻求新的方法并改进已有的治疗方法，以期能让患者更大程度获益并且提高患者的生活质量。
5 总结与展望
GLM是一种良性乳腺疾病，近年来此病在我国的发病人数不断增加，其诊疗方案仍缺乏统一的标准，因此，在临床工作中选择治疗方案时应充分结合医生的经验及患者的意愿。过去二三十年间，GLM的治疗方式以手术为主，但手术治疗后仍有较高的复发率且给患者带来躯体与精神上的双重打击。近些年来，更多的研究者推荐将随访观察或口服糖皮质激素等保守治疗作为一线治疗方式。对于难治性GLM患者，保守治疗的病程长、疗效不显著且长期服用糖皮质激素可能会带来一系列的副作用，故而对于难治性GLM仍建议行手术治疗。由于目前针对GLM的诊疗研究多以回顾性研究为主，缺乏足够的循证医学证据，临床上对本病的认识仍不足，常导致误诊和误治，这可能会导致病程延长、疗效不佳、乳房美观度明显受损、医疗费用增加等不良后果，严重影响患者的身心健康。未来仍需开展前瞻性高质量多中心的临床试验和进行循证医学实践，以进一步完善GLM的诊疗方案。提高对GLM的认识、制定临床诊断标准及规范诊疗行为是目前亟待解决的重要问题。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：李银鑫负责查阅文献、撰写论文；李智宇对论文撰写和论文修改给予指导；孙圣荣和陈创对选题和论文修改给予指导。
