引用本文： 赵文政, 李洋, 刘光艺. 晚期胃癌治疗的研究现状与展望. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(8): 1015-1024. doi: 10.7507/1007-9424.202305011 复制
根据世界卫生组织国际癌症研究机构2020年统计数据[1]显示，2020年全球胃癌患者新增病例数超过100万，死亡患者约77万，在恶性肿瘤中发病率排第5位、病死率排第4位。胃癌的发病率存在地域相关性，在全球范围内，东亚地区胃癌发病率最高，其次是东欧和中欧地区[2]。中国是世界上胃癌发病率较高的国家之一，且发病率未见明显下降趋势，严重威胁着我国人民的生命健康[3]。尽管已明确了一些胃癌的致病因素[4]，但其病因和发病机制仍未被完全阐明，一级预防仍面临严峻挑战[5]。病情严重程度不同分期的胃癌患者整体预后情况不同，如早期胃癌患者行根治性手术切除是最佳治疗手段，术后5年生存率超过90%[6]。但是由于胃癌早期缺乏特异性症状，以及国人对该疾病重视不足等原因，导致近70%的患者在就诊时已发展至进展期或晚期，其中约30%的患者丧失了根治性手术切除的机会，中位总生存期（overall survival，OS）仅为3～4个月，5年生存率仅为3.17%，总体预后不佳[7]。近年来，由于我国对胃癌规范化治疗的推广应用，早期和进展期胃癌的诊断和治疗均得到了快速发展[8] 。但是晚期胃癌仍缺乏有效的治疗方法，其最佳治疗模式仍需大量临床探索。对于丧失了根治性手术切除机会的晚期胃癌患者，目前普遍采用以全身抗肿瘤药物为基础的多学科综合治疗方案。随着分子靶向药物和免疫抑制剂研究的不断深入，晚期胃癌患者的治疗有了新进展，一些新技术也不断出现并得到应用，为晚期胃癌治疗带来了希望。笔者现就国内外近年来晚期胃癌治疗领域的研究进展进行综述，旨在为临床医生的治疗选择提供参考。
1 化学药物治疗（简称“化疗” ）
目前已有比较充分的循证医学证据[9-10]和丰富的临床经验证明，对于局部无法切除或转移性晚期胃癌患者采用化疗可延长其生存期和改善其生活质量。化疗联合支持治疗晚期胃癌患者的中位OS超过1年且生活质量也显著改善，其效果远优于仅接受单纯支持治疗者[11]。因此，应向足可耐受化疗所致相关不良反应的晚期胃癌患者提供化疗。
氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类药物是传统化学药物的主要组成部分。在晚期胃癌的治疗方案中，通常采用基于氟尿嘧啶类药物为基础的一线化疗方案，辅以铂类和（或）紫杉类药物[12]。目前指南推荐的两药或三药化疗方案中，氟尿嘧啶类药物和铂类药物占主导地位。
考虑到患者的更高耐受性以及我国真实世界临床治疗应用现状，铂类药物中的奥沙利铂在推荐中占据了更为重要的地位。一项XELOX方案（奥沙利铂联合卡培他滨）与EOX方案（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）治疗晚期胃癌的Ⅲ期试验[13]中共纳入448例晚期胃癌患者，结果发现，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）在接受EOX方案患者中优于接受XELOX方案患者 ［5.5个月比5.0个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.989，95%置信区间（confidence interval，CI）为（0.812，1.203），P非劣效性=0.003］，而2种方案的中位OS或客观缓解率比较差异无统计学意义（12.0个月比12.0个月， P=0.384；37.4%比45.1%，P=0.291）；并且发现，在低分化腺癌和肝转移患者中，与XELOX 方案患者相比，EOX方案患者的中位OS延长（P=0.021），但未发现中位PFS 有统计学意义的差异（P=0.073）；但是发现接受EOX方案患者的3/4级不良事件发生率高于接受XELOX方案者 ［72.5%（156/215）比42.2% （90/213），P=0.001］；在化疗期间，XELOX方案患者的总体健康相关生活质量评分高于EOX方案患者。该项非劣效性试验表明，双药方案与三药方案均有效，作为晚期胃癌患者的一线治疗具有较好的安全性和生活质量，然而对于低分化腺癌和肝转移患者，三联方案可能更具生存优势。
氟尿嘧啶类药物联合紫杉类药物治疗晚期胃癌在临床实践过程中也展示了充分的有效性及安全性[14]。一项多西他赛（多烯紫杉醇）+顺铂+氟尿嘧啶的三联方案（DCF方案）的Ⅲ期研究[15]虽然达到了研究终点，但因为其较高毒性限制了它在临床中的应用；另有一项Ⅲ期多中心的临床研究[16]发现，与DCF方案相比，改良的DCF方案针对中国晚期胃癌患者表现出与DCF方案相当的治疗效果但毒性更低。有研究[17]表明，对于老年和虚弱的晚期胃食管癌患者，适当降低化疗强度可提供更好的患者体验，增加患者对于化疗的耐受性，不会显著影响癌症控制，可考虑用于老年和（或）虚弱的晚期胃癌患者。
尽管传统化学药物对晚期胃癌治疗有一定的效果，但晚期胃癌患者的整体预后仍不佳。新化学药物的出现为对采用传统化学药物效果不佳的晚期胃癌患者带来更多的选择。如曲氟尿苷替吡嘧啶片（TAS-102）是一种新型口服细胞毒抗肿瘤药物，其独特的作用机制不同于传统化疗药物，它主要包括抗肿瘤成分三氟胸苷及辅助成分胸苷磷酸化酶抑制剂盐酸替匹嘧啶。三氟胸苷在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶掺入DNA双链，导致DNA功能受损，从而发挥抗肿瘤的功效；胸苷磷酸化酶抑制剂具有抑制胸苷磷酸化酶对三氟胸苷降解的能力，从而导致高浓度三氟胸苷进入肿瘤细胞[18]。TAGS试验[19]中，纳入了507例胃腺癌和胃食管结合部癌患者（均曾接受过至少2种不同的化疗方案），结果显示，与安慰剂组（3.6个月）相比，曲氟尿苷替吡嘧啶组患者OS（5.7个月）显著延长，并且在经过大量预处理（指已经应用了传统的化疗方案）的晚期胃癌患者中耐受性良好。根据TAGS研究结果，2019年2月美国食品药品监督管理局正式授权TAS-102作为成人转移性胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）的有效治疗手段，目前我国最新版的胃癌指南还未将TAS-102作为推荐，未来需要更多基于我国患者的临床研究证据。
传统化疗方案众多（限于篇幅，仅主要列举了笔者所在研究中心常用的选择方案），在晚期胃癌患者中的应用效果并不让人十分满意，新型化学药物或新型化疗方案的结果显示了一定的生存获益，但其有效性及安全性仍需要更多的临床实践来验证。目前还没有经过验证的有效生物标志物来指导晚期胃癌患者的化学药物选择，因此，选择化学药物时需结合患者身体状况、既往治疗情况、药物可及性等多个方面综合考量。
2 靶向治疗
随着肿瘤分子生物学的不断深入，分子靶向治疗已成为晚期胃癌不可或缺的治疗手段。2010年发表的ToGa试验标志着胃癌进入靶向治疗的新时代[20]。针对胃癌生物靶点药物治疗的研究众多，显示有明确临床疗效的靶向治疗药物屈指可数。目前我国进入临床实践的有抗人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）药物曲妥珠单抗和维迪西妥单抗，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体（VEGF receptor，VEGFR）药物雷莫芦单抗、阿帕替尼，尚缺乏针对其他靶点的因疗效而获批的药物。
2.1 HER2靶点
HER2作为一种酪氨酸激酶受体，在表皮生长因子和HER2相互作用时，活化蛋白质内的酪氨酸蛋白激酶，从而激活基因并引发细胞分裂，最终导致肿瘤的形成和发展[21]。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以选择性地作用于HER2的细胞外部，抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖，介导抗体依赖的细胞毒反应，发挥抗癌作用。在ToGaⅢ期临床试验[20]中，曲妥珠单抗联合化疗的患者中位OS为13.8个月，单独化疗者为11.1个月，所有受试对象均未见严重不良反应及死亡，ToGa试验首次证明了靶向治疗能延长晚期胃癌患者生存时间的临床意义。一项基于中国晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的研究[22]中，曲妥珠单抗联合化疗的耐受性良好并可提高生存率。后来有许多研究[23-25]均证实，曲妥珠单抗联合不同的一线化疗方案对HER2高表达晚期胃癌患者具有良好的有效性和安全性。根据上述研究成果，联合应用曲妥珠单抗和化疗在HER2高表达晚期胃癌患者中的作用被广泛认可。中国肿瘤临床学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌诊疗指南[26]、日本胃癌治疗指南[27]以及美国国立综合癌症网络[28]均建议在一线治疗HER2高表达转移性胃腺癌时，联合应用曲妥珠单抗、氟尿嘧啶或铂类药物，以达到最佳疗效。
长期以来，曲妥珠单抗在HER2阳性消化道肿瘤患者治疗领域中占据着重要地位。近年来，抗HER2抗体偶联药物的研究取得了重大进展，为HER2阳性消化道肿瘤患者提供了新的治疗选择。抗体偶联药物是将抗体药物与细胞毒性药物通过连接体结合在一起，借助抗体药物靶向性强的特点，使细胞毒性药物直接作用于肿瘤细胞，充分发挥两种药物的抗肿瘤优势[29]。我国自主研发的维迪西妥单抗（RC48）是一种创新的抗体偶联药物，它同时具备抗体靶向性和小分子药物杀伤能力。抗肿瘤活性显著优于同类其他单克隆免疫球蛋白类抗体。2020年美国临床肿瘤学会发布RC48对HER2过表达局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期的临床研究数据，在筛选的179例患者中，125例符合条件并接受了RC48治疗，客观缓解率（95%CI）为24.8%（17.5%，33.3%），中位PFS和OS分别为4.1个月和7.9个月，最常报道的不良反应是白细胞计数减少（53.6%）、乏力（53.6%）、脱发（53.6%）、中性粒细胞计数减少（52.0%）、贫血（49.6%）和天冬氨酸转氨酶水平升高（43.2%），RC48相关的严重不良事件主要是中性粒细胞计数减少（3.2%）[30]。RC48药物呈现出令人振奋的活性和可管理的安全性，展现了它在HER2过度表达的晚期胃或胃食管结合部癌患者中有潜在的应用前景。2021年6月，我国药品监督管理局批准维迪西妥单抗治疗HER2过度表达的晚期食管癌（包括食管胃结合部腺癌）。尽管抗体偶联药物治疗HER2阳性胃癌的疗效显著，但仍面临抗体偶联药物脱靶毒性、耐药性等挑战[31-32]，需开展大量临床实践，以期能够充分发挥抗体偶联药物的潜能。可以预见，未来的抗体偶联药物技术将会带来前所未有的突破，为癌症靶向治疗带来更多令人惊喜的成果。
2.2 VEGF靶点
VEGF在多种肿瘤中高表达，通过与VEGFR结合，刺激上皮细胞的活化、分化、迁移以及使血管通透性增加，进而刺激肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤进展和远处转移[33]。因此，寻找高效低毒的抑制剂来逆转或降低VEGF及其他相关细胞因子对肿瘤的诱导刺激作用已成为当前研究热点之一。目前针对晚期胃癌获批的抗血管生成药物主要有雷莫芦单抗、甲磺酸阿帕替尼。
雷莫芦单抗是一种针对VEGFR2的特异性拮抗剂，它能够精准地与VEGFR配体结合，从而抑制VEGF2的激活，最终达到抗肿瘤效果[34]。雷莫芦单抗已经成为晚期胃癌的二线治疗的有力方案。REGARD[35]和RAINBOW[36]两项研究均表明，雷莫芦单抗在单独使用或与紫杉醇联合应用时，均呈现出显著的临床生存优势。RAINBOW研究纳入了665例在一线化疗方案（铂加氟尿嘧啶联合或不联合蒽环类药物）后4个月内或在4个月内出现疾病进展的晚期胃癌患者，随机分配接受治疗，结果显示，雷莫芦单抗加紫杉醇组的中位OS（95%CI）显著长于安慰剂加紫杉醇组 ［9.6（8.5，10.8）个月比7.4（6.3，8.4）个月，HR（95%CI）为0.807（0.678，0.962），P=0.017］，联合应用雷莫芦单抗和紫杉醇可显著延长晚期胃癌患者的中位OS，可作为晚期胃癌患者二线治疗的新标准。2014年4月，雷莫芦单抗在美国正式获批，作为第二种被证实能够有效控制胃癌的针对性抗癌靶向药物。2022年3月，雷莫芦单抗在我国已获批作为治疗晚期胃癌的二线药物。
阿帕替尼是一种选择性的细胞外信号调节激酶抑制剂，通过抑制VEGFR2，可减少血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而阻止肿瘤新生血管生成，达到抗肿瘤的效果[37]。在临床应用中，阿帕替尼以其高效低毒、耐受性好等优点得到广泛应用。一项国内的Ⅲ期临床研究[38]纳入了中国32个中心267例晚期胃癌患者，以评估阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效和安全性，研究发现，阿帕替尼组较安慰剂组的中位OS和PFS显著改善（中位OS为6.5个月比4.7个月；中位PFS为2.6个月比1.8个月）。阿帕替尼治疗晚期胃癌时，OS和PFS的改善效果显著，且安全性处于可接受的范围内，适用于对二线或多线既往化疗产生耐药性的晚期胃癌患者。在临床的实际应用中，阿帕替尼的不良事件情况限制了它的使用。有研究[39]证实，在既往经过治疗的晚期胃癌患者可以耐受较低剂量的阿帕替尼治疗并从中受益。 除此之外，阿帕替尼联合化疗较单纯化疗更有效，但阿帕替尼联合治疗可能会增加高血压、白蛋白尿和手足综合征的发病率[40]，因此，在考虑联合应用时需考虑联合治疗的益处和风险。
尽管晚期胃癌的分子靶向治疗已取得了一定的成效，但相较于其他实体肿瘤取得的成果相比，胃癌在靶向治疗领域的进展缓慢，其主要原因在于，胃癌发病机制复杂，肿瘤细胞具有多药耐药性、肿瘤微环境复杂等特点。因此，为了克服胃癌靶向治疗的瓶颈，必须深入探索新的治疗靶点，并以此为基础研发相应的药物，以提高治疗效果。
3 免疫治疗
近年来，随着对癌症发病机制研究的不断深入，以及针对肿瘤发生、发展过程不同阶段所采用的特异性治疗方法不断出现，使恶性肿瘤的免疫治疗取得了长足的进步。在晚期胃癌治疗领域，免疫治疗方法的突破性进展为该疾病的治疗带来了希望。联合应用免疫抑制剂和化疗，在晚期胃癌的治疗中取得了不错的临床效果，已成为晚期转移性胃癌一线治疗的新标准，免疫治疗方法正在改变晚期胃癌的综合治疗格局。
3.1 免疫治疗的分子作用机制
程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一种重要的免疫抑制分子，它在T细胞、B细胞等多种免疫细胞以及多种癌细胞膜表面均有表达。肿瘤细胞可表达程序性细胞死亡蛋白-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）或PD-L2，并与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞的增殖和分化，同时促进T细胞的凋亡，以此逃避机体的免疫识别机制[41]。PD-1/PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1通路来调节免疫细胞的功能，从而发挥出抗肿瘤的特性[42]。
3.2 免疫治疗的临床实践
在近年的多项临床研究中，免疫疗法已被证实在晚期胃癌的治疗中具有显著的疗效，由于单药免疫治疗的应答率相对较低，目前联合治疗策略正在成为免疫治疗临床研究的主流趋势。现目前免疫治疗药物主要包括获得指南推荐的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗等。KKEYNOTE-062[43]是一项帕博利珠单抗联合化疗或单用化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部癌的Ⅲ期临床试验，根据KEYNOTE-062的研究结果，针对微卫星高度不稳定型/错配修复缺陷型的晚期胃癌患者，帕博利珠单抗单药以及帕博利珠单抗联合化疗均表现出比单纯化疗更为优异的疗效。纳武利尤单抗是一种高度人源化的PD-1单克隆免疫球蛋白G抗体。在ATTRACTION-4随机Ⅱ期试验[44]纳武利尤单抗的中期结果中，纳武利尤单抗联合SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）及纳武利尤单抗联合XELOX方案的客观缓解率（95%CI）分别为57.1%（34.0%，78.2%）、 76.5%（50.1%，93.2%），中位PFS（95%CI）分别为 9.7 （5.8，NR）个月和10.6 （5.6，12.5）个月。提示在晚期或复发性HER2阴性胃/胃食管结合部癌患者中，纳武利尤单抗联合SOX/XELOX化疗方案耐受性良好，展现出了令人振奋的治疗效果。尽管免疫联合治疗已在多个国际中心的研究中获得成功，但它在中国患者中的适用性仍需经过更深入地验证，由于大多数肿瘤细胞具有高度异质性，因此，对这些差异进行精确评估并采取针对性措施显得尤为重要。一项关于中国患者的信迪利单抗联合奥沙利铂/卡培他滨一线治疗晚期胃癌 Ⅰb 期临床试验[45]，纳入了20 例晚期胃癌患者并接受了信迪利单抗联合XELOX 治疗，17例患者获得部分缓解，客观缓解率（95%CI）为 85.0%（62.1%，96.8%），3例（15.0%）患者病情稳定，疾病控制率（95%CI）为100%（83.2%，100%），中位随访时间为7.8个月，中位PFS（95%CI）为7.5（6.2，9.4）个月，中位OS尚未达到。信迪利单抗联合XELOX 作为一线治疗显示出可接受的安全性和有前景的有效性。CheckMate-649[46]共招募了208例中国晚期胃癌患者，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS为 13.8个月、单独化疗组患者为11.6 个月，而在其中PD-L1阳性且PD-L1综合阳性评分≥1的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS为14.4个月、单独化疗组患者为 11.1 个月，结果提示，无论是对于PD-L1 综合阳性评分≥1患者，还是所有入组患者，纳武利尤单抗联合化疗均可带来显著的生存获益。因此，在没有精确预测免疫治疗疗效标志物出现的前提下，不能将所有PD-L1表达水平≤1%的晚期胃癌患者排除在免疫治疗之外，而纳武利尤单抗联合化疗一线治疗适应证的获批，覆盖了全部患者，为更多的晚期胃癌患者带来了新的治疗选择。根据上述研究成果，2021年CSCO胃癌诊疗指南首次将免疫治疗纳入晚期胃癌的一线用药推荐，这一重要举措彰显了免疫抑制剂治疗在该领域的重要性。
临床中也在探索免疫治疗联合靶向治疗的疗效。KEYNOTE-811研究[47]旨在评价帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗在晚期HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者一线治疗中的疗效和安全性，通过分析不同方案对临床疗效、不良反应、生存率等指标的影响来评价两种方案之间的差异，根据研究结果，采用帕博利珠单抗和曲妥珠单抗的组合方案的整体缓解率高达74%，中位缓解持续时间为10.6个月；使用安慰剂替代帕博利珠单抗即采用曲妥珠单抗的单药方案进行治疗患者的整体缓解率仅为52%，而中位缓解持续时间为9.5个月。PD-1抑制剂帕博利珠单抗的加入显著提升了曲妥珠单抗的效果，可显著缩小肿瘤，在一些参与者中诱导完全反应，并显著提高客观反应率。
放射治疗（简称“放疗”）联合免疫治疗也是晚期胃癌治疗中的一种备受关注的方法。放疗可重塑肿瘤免疫微环境，激发抗肿瘤免疫反应，同时，免疫治疗有助于消除T细胞的抑制效应，从而提高放疗对局部肿瘤的杀灭效果。理论上两者联合有望获得更好的肿瘤退缩和长期疗效。就目前而言，放疗联合免疫治疗的主体趋势是在新辅助治疗和晚期治疗领域，有望获得更好的临床疗效。小样本临床研究[48]证实，新辅助放疗联合免疫治疗可以给患者带来更好的病理完全缓解率和主要病理缓解率。放疗联合免疫治疗作为免疫增强的全身性治疗手段，可纳入肿瘤患者的全程管理参考方案中。
随着研究者们对癌症认识的不断深化和肿瘤细胞凋亡机制的不断完善，提高生存率已成为当前抗癌领域面临的重要课题，免疫治疗方法的发展已显示出优于传统放化疗的巨大优势。然而，免疫治疗方法在晚期胃癌的应用中仍存在诸多挑战，如免疫治疗临床疗效仍需提升，免疫逃避、免疫耐药性等问题阻碍免疫治疗方法在晚期胃癌中的广泛应用，克服这些问题还需更多研究与理论来进行指导。
4 转化治疗
胃癌的转化治疗与新辅助治疗的治疗模式十分类似。晚期胃癌的转化治疗是指通过化疗、放疗、靶向治疗、介入等手段，对初始无法根治切除的晚期胃癌患者进行控制和转化后，可获得根治性手术的机会；而进展期胃癌的新辅助治疗是指在手术前进行干预，提高手术R0切除率和病理完全缓解率，从而提高局部控制率和总生存率。转化治疗与新辅助治疗的主要区别在于，前者的目的是努力争取手术切除机会，而后者的目的主要是通过肿瘤降期使初始可切除患者达到提高手术根治性的目的。1997年，Nakajima等[49]报道了胃癌的转化治疗方案，采用亚叶酸钙+氟尿嘧啶+顺铂+依托泊苷（FLEP）的联合化疗方案，对30例不可切除的晚期胃癌患者进行了为期2个周期的FLEP方案治疗，化疗总反应率高达50.0%（15例），19例在经转化治疗后接受了手术治疗，其中9 例根治性切除、10例姑息性切除，对化疗有反应者术后中位OS为12.7个月、无反应者为4.7个月，且接受根治性手术患者的5年总生存率达55.6%，初步证实了胃癌转化治疗的可行性及有效性。后续也有不少研究者[50-51]报道了部分晚期胃癌患者在接受全身静脉化疗的转化治疗后，获得根治性手术切除的机会，有效延长了OS。
对于存在腹膜转移的晚期胃癌患者，5年生存率不足10%，预后较差。腹腔、静脉、口服联合给药的新辅助腹腔内与全身联合化疗是针对伴有腹膜转移的Ⅳ期胃癌的治疗手段。一项Ⅲ期前瞻性临床试验[52]的结果显示，腹腔注射紫杉醇及替吉奥联合静脉紫杉醇化疗相对替吉奥联合顺铂全身化疗方案，未能显示出其生存优势，但为其安全性及有效性提供了一定的临床证据。对于腹腔内联合全身转化治疗后腹膜转移消失或明显改善的患者，行根治性手术可延长患者的生存期，提高患者的生活质量。
除化疗外，靶向、免疫、介入等治疗手段也已应用于晚期胃癌的转化治疗。一项回顾性研究展示了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌转化治疗中的安全性及有效性[53]。一项单臂Ⅱ期试验[54]纳入39例不可切除HER2阴性晚期胃癌患者，所有患者均接受了6个周期的SOX方案以及5个周期的阿帕替尼治疗，客观缓解率为73.0%，疾病控制率为81.1%，22例患者接受了手术（其中14例患者接受了根治性切除），手术患者的1、2年生存率分别为71.1%、41.1%，中位OS为 21个月，提示了阿帕替尼联合SOX方案在晚期胃癌的转化治疗中显示出良好的近期生存率和可接受的安全性。
免疫治疗也在晚期胃癌转化治疗中有着重要的探索。CO-STAR研究[55]中纳入了经组织病理学证实的Ⅳ期胃癌患者56例，经过信迪利单抗联合阿帕替尼和化疗的转化治疗后，客观缓解率为61.7%，疾病控制率为97.9%，29例患者实现手术转归，R0手术转归率为59.6%（28/47），17.2%（5/29）患者达到病理完全缓解，24.1%（7/29）患者达到主要病理缓解，其展现出较高的缓解率和R0转化率，结果十分令人鼓舞。
介入治疗在晚期胃癌的转化治疗和晚期胃癌肝转移的治疗方面有一定临床价值。国内一项关于晚期胃癌胃动脉介入联合化疗的临床研究[56]显示，晚期胃癌行动脉区域灌注联合替吉奥治疗，可提高晚期胃癌的缓解率，使部分患者获得手术治疗机会。但由于该研究样本量较少，降低了该研究结果的临床意义，胃癌的介入转化治疗需更高级别的临床证据支持。
尽管晚期胃癌的转化治疗在当前已经取得了一定成果，但在实际过程中仍面临许多棘手的挑战，包括诊断和评估肿瘤的方法有限、高效治疗方案证据不足、手术适应证难以明确等。因此，为了获得更加可靠、全面的循证医学证据并解决转化治疗过程中的相关问题，未来须进行前瞻性的、多中心的随机对照研究。
5 姑息性手术治疗
姑息性手术主要是指针对由于肿瘤的浸润和转移而丧失了根治性手术切除肿瘤机会的患者，采用能缓解症状或解决如梗阻、出血、穿孔等急性并发症的一种治疗方式。晚期胃癌的姑息性手术方式常见的有切除原发灶的姑息性胃切除和未切除原发灶的胃空肠吻合术或造口手术等，其中以切除原发灶为主的术式称为姑息性胃切除术，包括姑息性远侧胃切除、近侧胃切除、全胃切除术及联合脏器切除术。
近年来随着对肿瘤学认识的深入和多学科协作团队诊疗的进步，越来越多的临床医生开始关注晚期胃癌包括姑息性切除术在内的综合治疗。对于姑息性胃切除术是否能改善Ⅳ期胃癌患者的预后仍有争议。一项回顾性队列研究和荟萃分析[57]显示，对不可切除的晚期胃癌患者，姑息性胃切除术是延长OS的有利预后因素（P=0.029），尤其是接受姑息性胃切除术联合化疗患者的中位OS明显长于仅接受单纯化疗的患者（12个月对9个月，P=0.020），且可提高不可切除晚期胃癌患者的总生存率。亦有研究报道了相反的结果，如REGATTA研究[58]显示，化疗前姑息性胃切除术对Ⅳ期胃腺癌患者无生存益处，重要的是，接受全胃切除的患者对化疗耐受性较差。提供姑息性胃切除术的决定应经过多学科的综合考量，以确定针对个体的最佳治疗策略。
晚期胃癌患者最常见并发症是胃出口梗阻。胃出口梗阻患者常出现顽固性呕吐和严重营养不良，这进一步降低了伴营养不良和代谢恶化晚期胃癌患者接受多种模式综合治疗的机会[59-60]，因此，解除晚期胃癌胃出口梗阻至关重要。姑息性短路手术如胃空肠吻合术可用来治疗胃出口梗阻，其优点是可以更持久地缓解症状，并且需要更少的重新干预。一项单中心的回顾性研究[61]对晚期胃癌伴胃出口梗阻患者采用腹腔镜胃空肠吻合术联合多模式治疗，改善了口服摄入量和营养指标，对化疗反应也更好，提示此种治疗方式与更好的营养状况、更高的后续胃切除率和良好的预后相关，它可以提高晚期胃癌伴胃出口梗阻患者的长期生存率。另一项回顾性研究[62]结果表明，尽管姑息性胃切除术的手术并发症可以被控制，但并未呈现出对患者生存的益处。因此，在晚期胃癌合并胃出口梗阻的治疗中，缓解梗阻症状、提高患者的生活质量以及为化疗创造更优越的条件，成为主要的治疗策略选择。
姑息性手术曾是一种广泛应用于处理晚期胃癌合并症的一种治疗手段，但随着内镜支架和介入治疗技术的不断进步，其应用范围正在逐渐缩小[63]。对于预期生存期相对较长的晚期胃癌合并胃出口梗阻的患者，姑息性手术较支架置入可能更具优势。在未出现晚期胃癌相关并发症时，姑息性手术的选择应当慎重考虑。
6 放疗
近年来，胃癌的单纯放疗更多的是作为胃癌新辅助治疗和姑息治疗的辅助治疗手段。在肿瘤降期率、病理缓解率等方面，同步放化疗表现出了比单纯化疗或单纯放疗更好的效果[64]。单一放疗在晚期胃癌中应用较少，仅对于局部肿瘤或淋巴结侵犯范围过于广泛的患者，经放疗科医师评估后若放疗靶区过大可能导致患者无法耐受同步放化疗时，可考虑行单纯化疗或单纯放疗。
对于肿瘤负荷较大、无法切除的局部晚期胃癌，相对于单独放疗，放疗和化疗联合更有利于局部肿瘤控制[65]。一项回顾性研究[66]纳入了29例局部进展期胃癌患者，其中24例患者对比增强 CT上显示局部进展期，4 例患者有模糊的浸润或邻近器官接受了诊断性腹腔镜检查，1例患者最初被评估为可切除病例而在发现肿瘤无法切除后接受了新辅助放化疗开关腹，邻接器官是进行新辅助放化疗的最常见原因，新辅助放化疗后1个月的临床反应率为44.8%，69%的患者被评估为可切除，在20例可切除肿瘤患者中18例接受了D2胃切除术，R0 切除率为94.4%，2例患者显示出完全缓解。新辅助放化疗显示出高R0切除率和有希望的局部控制结局，增加了R0切除机会，从而带来生存获益。在晚期胃癌患者中，同步放化疗获得CSCO胃癌诊疗指南Ⅰ级推荐，行同步放化疗后评价根治性手术的可能性，如果能实现完全性切除，可考虑行根治性手术。
Neo-PLANET Ⅱ期试验[48]探究了免疫治疗联合同步放化疗在局部晚期胃腺癌中的应用，36例局部晚期胃癌患者接受卡培他滨、奥沙利铂、卡瑞利珠单抗并同时放疗5周后进行手术，病理完全缓解率（95%CI）为33.3%（18.6%，51.0%），总病理学完全缓解、主要病理缓解率和R0切除率分别为 33.3%、44.4%和91.7%，28例（77.8%）患者达到ypN0，2年无进展生存率和总生存率分别为66.9% 和76.1%。结果提示，新辅助卡瑞利珠单抗联合同步放化疗在局部晚期胃腺癌患者中显示出有希望的病理反应，且安全性可接受。
远处转移的晚期胃癌患者以接受全身化疗为主，局部放疗在远处转移患者中的主要价值在于缓解症状。目前已有研究[67]报道，放疗是胃癌胃出血控制的有效方式之一。当癌细胞扩散到身体的其他部位，如神经、淋巴、组织和骨骼，导致严重的癌痛时，可以考虑针对转移灶或原发灶的姑息减症放疗，其疼痛可得到有效缓解，从而提升患者的生活质量[68]。由于胃癌患者的异质性，较多患者既往已接受了多线化疗，体能状态较差，因而关于评估放疗在转移性胃癌疗效的Ⅲ期临床试验很难开展，其治疗方案的选择需要个体化对待。
7 营养支持治疗
原发病灶或肿瘤转移直接或间接影响胃癌患者的胃对营养的摄入，晚期胃癌患者通常合并肿瘤相关营养不良[69]。根据全球领导人营养不良倡议（global leaders malnutrition initiative，GLIM）的定义，营养不良与胃癌患者较低的生活质量和不良预后密切相关。一项基于倾向性评分匹配分析结果[70]显示，GLIM定义的营养不良缩短晚期胃癌（TNM分期Ⅲ期）患者的OS，是晚期胃癌患者OS缩短的一个独立危险因素。有多项研究[71-72]结果显示，营养支持治疗能改善晚期胃癌患者的营养状况和免疫功能，还能提高患者对综合治疗的耐受性和依从性，使合并营养不良的晚期胃癌患者生存获益。因此，在晚期胃癌的整个抗肿瘤治疗过程中，强调营养支持治疗贯穿整个综合治疗的始终。目前营养干预的手段主要有：提供营养教育（包括营养咨询、饮食指导和饮食调整），进行管饲或口服营养素补充的肠内营养，提供补充性的肠外营养，以及全肠外营养。营养支持治疗的总体目标是，确保营养素的目标需求量得到充分满足，尽早预防或缓解胃癌相关症状或治疗相关副作用，以尽量维持或改善晚期胃癌患者的生活质量。
8 中医中药治疗
中国传统的中医中药在晚期胃癌的治疗过程中也有一定的疗效。中医认为，胃癌是由于正气不足，痰瘀内结所致，故采用健脾益气法为主进行治疗，同时辅以化痰祛瘀之治法，从而达到缓解症状、延长生存期的目的。目前有较多研究[73-74]结果得出，中药对提高晚期胃癌患者的生活质量和延缓肿瘤进展有一定的效果。在临床应用中，中医药一般作为辅助治疗手段，多采用中药与西药联合治疗的方式。李朝燕等[75]分析了2001–2018年期间收治并接受健脾中药联合奥沙利铂及氟尿嘧啶化疗方案治疗的晚期胃癌患者，结果发现，健脾中药是影响晚期胃癌患者预后的独立保护性因素，及早采用健脾中药干预并联合奥沙利铂及氟尿嘧啶化疗方案可使晚期胃癌患者生存获益，该研究展示了中药联合治疗的有效性及安全性。
随着中医药在临床应用越来越广泛，中医药治疗与现代治疗相结合，可以在一定程度上提高治疗效果，使部分患者获益。但目前对中医药认识尚不充分，中西医结合治疗晚期胃癌的价值还需进一步探索。
9 总结和展望
手术切除仍是治疗胃癌的首选方法，对于失去手术切除机会的晚期胃癌患者，综合治疗旨在延长患者的生存时间和提高其生活质量。随着新型抗肿瘤药物的研究开发和广泛应用，晚期胃癌的治疗手段也不断地拓展。与此同时，生物标志物，特别是微卫星不稳定性、PD-L1、HER2、肿瘤突变负担、EB病毒等经典和新型的生物标志物已成为晚期胃癌系统治疗方案选择的核心依据，以分子分型为导向的胃癌精准治疗模式正在逐步成熟。在晚期胃癌的治疗中，结合基因测序、分子分型等精准医学手段，个体化精准医学治疗是未来发展的一个趋势；此外，未来提高宿主对于肿瘤的耐受程度也是一个发展方向，使晚期转移癌转变成慢性病治疗，实现长期的带瘤生存也是一种治疗选择。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：赵文政参与选题与设计并撰写和修改论文；李洋和刘光艺指导选题与设计并修改论文。
根据世界卫生组织国际癌症研究机构2020年统计数据[1]显示，2020年全球胃癌患者新增病例数超过100万，死亡患者约77万，在恶性肿瘤中发病率排第5位、病死率排第4位。胃癌的发病率存在地域相关性，在全球范围内，东亚地区胃癌发病率最高，其次是东欧和中欧地区[2]。中国是世界上胃癌发病率较高的国家之一，且发病率未见明显下降趋势，严重威胁着我国人民的生命健康[3]。尽管已明确了一些胃癌的致病因素[4]，但其病因和发病机制仍未被完全阐明，一级预防仍面临严峻挑战[5]。病情严重程度不同分期的胃癌患者整体预后情况不同，如早期胃癌患者行根治性手术切除是最佳治疗手段，术后5年生存率超过90%[6]。但是由于胃癌早期缺乏特异性症状，以及国人对该疾病重视不足等原因，导致近70%的患者在就诊时已发展至进展期或晚期，其中约30%的患者丧失了根治性手术切除的机会，中位总生存期（overall survival，OS）仅为3～4个月，5年生存率仅为3.17%，总体预后不佳[7]。近年来，由于我国对胃癌规范化治疗的推广应用，早期和进展期胃癌的诊断和治疗均得到了快速发展[8] 。但是晚期胃癌仍缺乏有效的治疗方法，其最佳治疗模式仍需大量临床探索。对于丧失了根治性手术切除机会的晚期胃癌患者，目前普遍采用以全身抗肿瘤药物为基础的多学科综合治疗方案。随着分子靶向药物和免疫抑制剂研究的不断深入，晚期胃癌患者的治疗有了新进展，一些新技术也不断出现并得到应用，为晚期胃癌治疗带来了希望。笔者现就国内外近年来晚期胃癌治疗领域的研究进展进行综述，旨在为临床医生的治疗选择提供参考。
1 化学药物治疗（简称“化疗” ）
目前已有比较充分的循证医学证据[9-10]和丰富的临床经验证明，对于局部无法切除或转移性晚期胃癌患者采用化疗可延长其生存期和改善其生活质量。化疗联合支持治疗晚期胃癌患者的中位OS超过1年且生活质量也显著改善，其效果远优于仅接受单纯支持治疗者[11]。因此，应向足可耐受化疗所致相关不良反应的晚期胃癌患者提供化疗。
氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类药物是传统化学药物的主要组成部分。在晚期胃癌的治疗方案中，通常采用基于氟尿嘧啶类药物为基础的一线化疗方案，辅以铂类和（或）紫杉类药物[12]。目前指南推荐的两药或三药化疗方案中，氟尿嘧啶类药物和铂类药物占主导地位。
考虑到患者的更高耐受性以及我国真实世界临床治疗应用现状，铂类药物中的奥沙利铂在推荐中占据了更为重要的地位。一项XELOX方案（奥沙利铂联合卡培他滨）与EOX方案（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）治疗晚期胃癌的Ⅲ期试验[13]中共纳入448例晚期胃癌患者，结果发现，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）在接受EOX方案患者中优于接受XELOX方案患者 ［5.5个月比5.0个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.989，95%置信区间（confidence interval，CI）为（0.812，1.203），P非劣效性=0.003］，而2种方案的中位OS或客观缓解率比较差异无统计学意义（12.0个月比12.0个月， P=0.384；37.4%比45.1%，P=0.291）；并且发现，在低分化腺癌和肝转移患者中，与XELOX 方案患者相比，EOX方案患者的中位OS延长（P=0.021），但未发现中位PFS 有统计学意义的差异（P=0.073）；但是发现接受EOX方案患者的3/4级不良事件发生率高于接受XELOX方案者 ［72.5%（156/215）比42.2% （90/213），P=0.001］；在化疗期间，XELOX方案患者的总体健康相关生活质量评分高于EOX方案患者。该项非劣效性试验表明，双药方案与三药方案均有效，作为晚期胃癌患者的一线治疗具有较好的安全性和生活质量，然而对于低分化腺癌和肝转移患者，三联方案可能更具生存优势。
氟尿嘧啶类药物联合紫杉类药物治疗晚期胃癌在临床实践过程中也展示了充分的有效性及安全性[14]。一项多西他赛（多烯紫杉醇）+顺铂+氟尿嘧啶的三联方案（DCF方案）的Ⅲ期研究[15]虽然达到了研究终点，但因为其较高毒性限制了它在临床中的应用；另有一项Ⅲ期多中心的临床研究[16]发现，与DCF方案相比，改良的DCF方案针对中国晚期胃癌患者表现出与DCF方案相当的治疗效果但毒性更低。有研究[17]表明，对于老年和虚弱的晚期胃食管癌患者，适当降低化疗强度可提供更好的患者体验，增加患者对于化疗的耐受性，不会显著影响癌症控制，可考虑用于老年和（或）虚弱的晚期胃癌患者。
尽管传统化学药物对晚期胃癌治疗有一定的效果，但晚期胃癌患者的整体预后仍不佳。新化学药物的出现为对采用传统化学药物效果不佳的晚期胃癌患者带来更多的选择。如曲氟尿苷替吡嘧啶片（TAS-102）是一种新型口服细胞毒抗肿瘤药物，其独特的作用机制不同于传统化疗药物，它主要包括抗肿瘤成分三氟胸苷及辅助成分胸苷磷酸化酶抑制剂盐酸替匹嘧啶。三氟胸苷在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶掺入DNA双链，导致DNA功能受损，从而发挥抗肿瘤的功效；胸苷磷酸化酶抑制剂具有抑制胸苷磷酸化酶对三氟胸苷降解的能力，从而导致高浓度三氟胸苷进入肿瘤细胞[18]。TAGS试验[19]中，纳入了507例胃腺癌和胃食管结合部癌患者（均曾接受过至少2种不同的化疗方案），结果显示，与安慰剂组（3.6个月）相比，曲氟尿苷替吡嘧啶组患者OS（5.7个月）显著延长，并且在经过大量预处理（指已经应用了传统的化疗方案）的晚期胃癌患者中耐受性良好。根据TAGS研究结果，2019年2月美国食品药品监督管理局正式授权TAS-102作为成人转移性胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）的有效治疗手段，目前我国最新版的胃癌指南还未将TAS-102作为推荐，未来需要更多基于我国患者的临床研究证据。
传统化疗方案众多（限于篇幅，仅主要列举了笔者所在研究中心常用的选择方案），在晚期胃癌患者中的应用效果并不让人十分满意，新型化学药物或新型化疗方案的结果显示了一定的生存获益，但其有效性及安全性仍需要更多的临床实践来验证。目前还没有经过验证的有效生物标志物来指导晚期胃癌患者的化学药物选择，因此，选择化学药物时需结合患者身体状况、既往治疗情况、药物可及性等多个方面综合考量。
2 靶向治疗
随着肿瘤分子生物学的不断深入，分子靶向治疗已成为晚期胃癌不可或缺的治疗手段。2010年发表的ToGa试验标志着胃癌进入靶向治疗的新时代[20]。针对胃癌生物靶点药物治疗的研究众多，显示有明确临床疗效的靶向治疗药物屈指可数。目前我国进入临床实践的有抗人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）药物曲妥珠单抗和维迪西妥单抗，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体（VEGF receptor，VEGFR）药物雷莫芦单抗、阿帕替尼，尚缺乏针对其他靶点的因疗效而获批的药物。
2.1 HER2靶点
HER2作为一种酪氨酸激酶受体，在表皮生长因子和HER2相互作用时，活化蛋白质内的酪氨酸蛋白激酶，从而激活基因并引发细胞分裂，最终导致肿瘤的形成和发展[21]。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以选择性地作用于HER2的细胞外部，抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖，介导抗体依赖的细胞毒反应，发挥抗癌作用。在ToGaⅢ期临床试验[20]中，曲妥珠单抗联合化疗的患者中位OS为13.8个月，单独化疗者为11.1个月，所有受试对象均未见严重不良反应及死亡，ToGa试验首次证明了靶向治疗能延长晚期胃癌患者生存时间的临床意义。一项基于中国晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的研究[22]中，曲妥珠单抗联合化疗的耐受性良好并可提高生存率。后来有许多研究[23-25]均证实，曲妥珠单抗联合不同的一线化疗方案对HER2高表达晚期胃癌患者具有良好的有效性和安全性。根据上述研究成果，联合应用曲妥珠单抗和化疗在HER2高表达晚期胃癌患者中的作用被广泛认可。中国肿瘤临床学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌诊疗指南[26]、日本胃癌治疗指南[27]以及美国国立综合癌症网络[28]均建议在一线治疗HER2高表达转移性胃腺癌时，联合应用曲妥珠单抗、氟尿嘧啶或铂类药物，以达到最佳疗效。
长期以来，曲妥珠单抗在HER2阳性消化道肿瘤患者治疗领域中占据着重要地位。近年来，抗HER2抗体偶联药物的研究取得了重大进展，为HER2阳性消化道肿瘤患者提供了新的治疗选择。抗体偶联药物是将抗体药物与细胞毒性药物通过连接体结合在一起，借助抗体药物靶向性强的特点，使细胞毒性药物直接作用于肿瘤细胞，充分发挥两种药物的抗肿瘤优势[29]。我国自主研发的维迪西妥单抗（RC48）是一种创新的抗体偶联药物，它同时具备抗体靶向性和小分子药物杀伤能力。抗肿瘤活性显著优于同类其他单克隆免疫球蛋白类抗体。2020年美国临床肿瘤学会发布RC48对HER2过表达局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期的临床研究数据，在筛选的179例患者中，125例符合条件并接受了RC48治疗，客观缓解率（95%CI）为24.8%（17.5%，33.3%），中位PFS和OS分别为4.1个月和7.9个月，最常报道的不良反应是白细胞计数减少（53.6%）、乏力（53.6%）、脱发（53.6%）、中性粒细胞计数减少（52.0%）、贫血（49.6%）和天冬氨酸转氨酶水平升高（43.2%），RC48相关的严重不良事件主要是中性粒细胞计数减少（3.2%）[30]。RC48药物呈现出令人振奋的活性和可管理的安全性，展现了它在HER2过度表达的晚期胃或胃食管结合部癌患者中有潜在的应用前景。2021年6月，我国药品监督管理局批准维迪西妥单抗治疗HER2过度表达的晚期食管癌（包括食管胃结合部腺癌）。尽管抗体偶联药物治疗HER2阳性胃癌的疗效显著，但仍面临抗体偶联药物脱靶毒性、耐药性等挑战[31-32]，需开展大量临床实践，以期能够充分发挥抗体偶联药物的潜能。可以预见，未来的抗体偶联药物技术将会带来前所未有的突破，为癌症靶向治疗带来更多令人惊喜的成果。
2.2 VEGF靶点
VEGF在多种肿瘤中高表达，通过与VEGFR结合，刺激上皮细胞的活化、分化、迁移以及使血管通透性增加，进而刺激肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤进展和远处转移[33]。因此，寻找高效低毒的抑制剂来逆转或降低VEGF及其他相关细胞因子对肿瘤的诱导刺激作用已成为当前研究热点之一。目前针对晚期胃癌获批的抗血管生成药物主要有雷莫芦单抗、甲磺酸阿帕替尼。
雷莫芦单抗是一种针对VEGFR2的特异性拮抗剂，它能够精准地与VEGFR配体结合，从而抑制VEGF2的激活，最终达到抗肿瘤效果[34]。雷莫芦单抗已经成为晚期胃癌的二线治疗的有力方案。REGARD[35]和RAINBOW[36]两项研究均表明，雷莫芦单抗在单独使用或与紫杉醇联合应用时，均呈现出显著的临床生存优势。RAINBOW研究纳入了665例在一线化疗方案（铂加氟尿嘧啶联合或不联合蒽环类药物）后4个月内或在4个月内出现疾病进展的晚期胃癌患者，随机分配接受治疗，结果显示，雷莫芦单抗加紫杉醇组的中位OS（95%CI）显著长于安慰剂加紫杉醇组 ［9.6（8.5，10.8）个月比7.4（6.3，8.4）个月，HR（95%CI）为0.807（0.678，0.962），P=0.017］，联合应用雷莫芦单抗和紫杉醇可显著延长晚期胃癌患者的中位OS，可作为晚期胃癌患者二线治疗的新标准。2014年4月，雷莫芦单抗在美国正式获批，作为第二种被证实能够有效控制胃癌的针对性抗癌靶向药物。2022年3月，雷莫芦单抗在我国已获批作为治疗晚期胃癌的二线药物。
阿帕替尼是一种选择性的细胞外信号调节激酶抑制剂，通过抑制VEGFR2，可减少血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而阻止肿瘤新生血管生成，达到抗肿瘤的效果[37]。在临床应用中，阿帕替尼以其高效低毒、耐受性好等优点得到广泛应用。一项国内的Ⅲ期临床研究[38]纳入了中国32个中心267例晚期胃癌患者，以评估阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效和安全性，研究发现，阿帕替尼组较安慰剂组的中位OS和PFS显著改善（中位OS为6.5个月比4.7个月；中位PFS为2.6个月比1.8个月）。阿帕替尼治疗晚期胃癌时，OS和PFS的改善效果显著，且安全性处于可接受的范围内，适用于对二线或多线既往化疗产生耐药性的晚期胃癌患者。在临床的实际应用中，阿帕替尼的不良事件情况限制了它的使用。有研究[39]证实，在既往经过治疗的晚期胃癌患者可以耐受较低剂量的阿帕替尼治疗并从中受益。 除此之外，阿帕替尼联合化疗较单纯化疗更有效，但阿帕替尼联合治疗可能会增加高血压、白蛋白尿和手足综合征的发病率[40]，因此，在考虑联合应用时需考虑联合治疗的益处和风险。
尽管晚期胃癌的分子靶向治疗已取得了一定的成效，但相较于其他实体肿瘤取得的成果相比，胃癌在靶向治疗领域的进展缓慢，其主要原因在于，胃癌发病机制复杂，肿瘤细胞具有多药耐药性、肿瘤微环境复杂等特点。因此，为了克服胃癌靶向治疗的瓶颈，必须深入探索新的治疗靶点，并以此为基础研发相应的药物，以提高治疗效果。
3 免疫治疗
近年来，随着对癌症发病机制研究的不断深入，以及针对肿瘤发生、发展过程不同阶段所采用的特异性治疗方法不断出现，使恶性肿瘤的免疫治疗取得了长足的进步。在晚期胃癌治疗领域，免疫治疗方法的突破性进展为该疾病的治疗带来了希望。联合应用免疫抑制剂和化疗，在晚期胃癌的治疗中取得了不错的临床效果，已成为晚期转移性胃癌一线治疗的新标准，免疫治疗方法正在改变晚期胃癌的综合治疗格局。
3.1 免疫治疗的分子作用机制
程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一种重要的免疫抑制分子，它在T细胞、B细胞等多种免疫细胞以及多种癌细胞膜表面均有表达。肿瘤细胞可表达程序性细胞死亡蛋白-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）或PD-L2，并与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞的增殖和分化，同时促进T细胞的凋亡，以此逃避机体的免疫识别机制[41]。PD-1/PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1通路来调节免疫细胞的功能，从而发挥出抗肿瘤的特性[42]。
3.2 免疫治疗的临床实践
在近年的多项临床研究中，免疫疗法已被证实在晚期胃癌的治疗中具有显著的疗效，由于单药免疫治疗的应答率相对较低，目前联合治疗策略正在成为免疫治疗临床研究的主流趋势。现目前免疫治疗药物主要包括获得指南推荐的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗等。KKEYNOTE-062[43]是一项帕博利珠单抗联合化疗或单用化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部癌的Ⅲ期临床试验，根据KEYNOTE-062的研究结果，针对微卫星高度不稳定型/错配修复缺陷型的晚期胃癌患者，帕博利珠单抗单药以及帕博利珠单抗联合化疗均表现出比单纯化疗更为优异的疗效。纳武利尤单抗是一种高度人源化的PD-1单克隆免疫球蛋白G抗体。在ATTRACTION-4随机Ⅱ期试验[44]纳武利尤单抗的中期结果中，纳武利尤单抗联合SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）及纳武利尤单抗联合XELOX方案的客观缓解率（95%CI）分别为57.1%（34.0%，78.2%）、 76.5%（50.1%，93.2%），中位PFS（95%CI）分别为 9.7 （5.8，NR）个月和10.6 （5.6，12.5）个月。提示在晚期或复发性HER2阴性胃/胃食管结合部癌患者中，纳武利尤单抗联合SOX/XELOX化疗方案耐受性良好，展现出了令人振奋的治疗效果。尽管免疫联合治疗已在多个国际中心的研究中获得成功，但它在中国患者中的适用性仍需经过更深入地验证，由于大多数肿瘤细胞具有高度异质性，因此，对这些差异进行精确评估并采取针对性措施显得尤为重要。一项关于中国患者的信迪利单抗联合奥沙利铂/卡培他滨一线治疗晚期胃癌 Ⅰb 期临床试验[45]，纳入了20 例晚期胃癌患者并接受了信迪利单抗联合XELOX 治疗，17例患者获得部分缓解，客观缓解率（95%CI）为 85.0%（62.1%，96.8%），3例（15.0%）患者病情稳定，疾病控制率（95%CI）为100%（83.2%，100%），中位随访时间为7.8个月，中位PFS（95%CI）为7.5（6.2，9.4）个月，中位OS尚未达到。信迪利单抗联合XELOX 作为一线治疗显示出可接受的安全性和有前景的有效性。CheckMate-649[46]共招募了208例中国晚期胃癌患者，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS为 13.8个月、单独化疗组患者为11.6 个月，而在其中PD-L1阳性且PD-L1综合阳性评分≥1的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS为14.4个月、单独化疗组患者为 11.1 个月，结果提示，无论是对于PD-L1 综合阳性评分≥1患者，还是所有入组患者，纳武利尤单抗联合化疗均可带来显著的生存获益。因此，在没有精确预测免疫治疗疗效标志物出现的前提下，不能将所有PD-L1表达水平≤1%的晚期胃癌患者排除在免疫治疗之外，而纳武利尤单抗联合化疗一线治疗适应证的获批，覆盖了全部患者，为更多的晚期胃癌患者带来了新的治疗选择。根据上述研究成果，2021年CSCO胃癌诊疗指南首次将免疫治疗纳入晚期胃癌的一线用药推荐，这一重要举措彰显了免疫抑制剂治疗在该领域的重要性。
临床中也在探索免疫治疗联合靶向治疗的疗效。KEYNOTE-811研究[47]旨在评价帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗在晚期HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者一线治疗中的疗效和安全性，通过分析不同方案对临床疗效、不良反应、生存率等指标的影响来评价两种方案之间的差异，根据研究结果，采用帕博利珠单抗和曲妥珠单抗的组合方案的整体缓解率高达74%，中位缓解持续时间为10.6个月；使用安慰剂替代帕博利珠单抗即采用曲妥珠单抗的单药方案进行治疗患者的整体缓解率仅为52%，而中位缓解持续时间为9.5个月。PD-1抑制剂帕博利珠单抗的加入显著提升了曲妥珠单抗的效果，可显著缩小肿瘤，在一些参与者中诱导完全反应，并显著提高客观反应率。
放射治疗（简称“放疗”）联合免疫治疗也是晚期胃癌治疗中的一种备受关注的方法。放疗可重塑肿瘤免疫微环境，激发抗肿瘤免疫反应，同时，免疫治疗有助于消除T细胞的抑制效应，从而提高放疗对局部肿瘤的杀灭效果。理论上两者联合有望获得更好的肿瘤退缩和长期疗效。就目前而言，放疗联合免疫治疗的主体趋势是在新辅助治疗和晚期治疗领域，有望获得更好的临床疗效。小样本临床研究[48]证实，新辅助放疗联合免疫治疗可以给患者带来更好的病理完全缓解率和主要病理缓解率。放疗联合免疫治疗作为免疫增强的全身性治疗手段，可纳入肿瘤患者的全程管理参考方案中。
随着研究者们对癌症认识的不断深化和肿瘤细胞凋亡机制的不断完善，提高生存率已成为当前抗癌领域面临的重要课题，免疫治疗方法的发展已显示出优于传统放化疗的巨大优势。然而，免疫治疗方法在晚期胃癌的应用中仍存在诸多挑战，如免疫治疗临床疗效仍需提升，免疫逃避、免疫耐药性等问题阻碍免疫治疗方法在晚期胃癌中的广泛应用，克服这些问题还需更多研究与理论来进行指导。
4 转化治疗
胃癌的转化治疗与新辅助治疗的治疗模式十分类似。晚期胃癌的转化治疗是指通过化疗、放疗、靶向治疗、介入等手段，对初始无法根治切除的晚期胃癌患者进行控制和转化后，可获得根治性手术的机会；而进展期胃癌的新辅助治疗是指在手术前进行干预，提高手术R0切除率和病理完全缓解率，从而提高局部控制率和总生存率。转化治疗与新辅助治疗的主要区别在于，前者的目的是努力争取手术切除机会，而后者的目的主要是通过肿瘤降期使初始可切除患者达到提高手术根治性的目的。1997年，Nakajima等[49]报道了胃癌的转化治疗方案，采用亚叶酸钙+氟尿嘧啶+顺铂+依托泊苷（FLEP）的联合化疗方案，对30例不可切除的晚期胃癌患者进行了为期2个周期的FLEP方案治疗，化疗总反应率高达50.0%（15例），19例在经转化治疗后接受了手术治疗，其中9 例根治性切除、10例姑息性切除，对化疗有反应者术后中位OS为12.7个月、无反应者为4.7个月，且接受根治性手术患者的5年总生存率达55.6%，初步证实了胃癌转化治疗的可行性及有效性。后续也有不少研究者[50-51]报道了部分晚期胃癌患者在接受全身静脉化疗的转化治疗后，获得根治性手术切除的机会，有效延长了OS。
对于存在腹膜转移的晚期胃癌患者，5年生存率不足10%，预后较差。腹腔、静脉、口服联合给药的新辅助腹腔内与全身联合化疗是针对伴有腹膜转移的Ⅳ期胃癌的治疗手段。一项Ⅲ期前瞻性临床试验[52]的结果显示，腹腔注射紫杉醇及替吉奥联合静脉紫杉醇化疗相对替吉奥联合顺铂全身化疗方案，未能显示出其生存优势，但为其安全性及有效性提供了一定的临床证据。对于腹腔内联合全身转化治疗后腹膜转移消失或明显改善的患者，行根治性手术可延长患者的生存期，提高患者的生活质量。
除化疗外，靶向、免疫、介入等治疗手段也已应用于晚期胃癌的转化治疗。一项回顾性研究展示了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌转化治疗中的安全性及有效性[53]。一项单臂Ⅱ期试验[54]纳入39例不可切除HER2阴性晚期胃癌患者，所有患者均接受了6个周期的SOX方案以及5个周期的阿帕替尼治疗，客观缓解率为73.0%，疾病控制率为81.1%，22例患者接受了手术（其中14例患者接受了根治性切除），手术患者的1、2年生存率分别为71.1%、41.1%，中位OS为 21个月，提示了阿帕替尼联合SOX方案在晚期胃癌的转化治疗中显示出良好的近期生存率和可接受的安全性。
免疫治疗也在晚期胃癌转化治疗中有着重要的探索。CO-STAR研究[55]中纳入了经组织病理学证实的Ⅳ期胃癌患者56例，经过信迪利单抗联合阿帕替尼和化疗的转化治疗后，客观缓解率为61.7%，疾病控制率为97.9%，29例患者实现手术转归，R0手术转归率为59.6%（28/47），17.2%（5/29）患者达到病理完全缓解，24.1%（7/29）患者达到主要病理缓解，其展现出较高的缓解率和R0转化率，结果十分令人鼓舞。
介入治疗在晚期胃癌的转化治疗和晚期胃癌肝转移的治疗方面有一定临床价值。国内一项关于晚期胃癌胃动脉介入联合化疗的临床研究[56]显示，晚期胃癌行动脉区域灌注联合替吉奥治疗，可提高晚期胃癌的缓解率，使部分患者获得手术治疗机会。但由于该研究样本量较少，降低了该研究结果的临床意义，胃癌的介入转化治疗需更高级别的临床证据支持。
尽管晚期胃癌的转化治疗在当前已经取得了一定成果，但在实际过程中仍面临许多棘手的挑战，包括诊断和评估肿瘤的方法有限、高效治疗方案证据不足、手术适应证难以明确等。因此，为了获得更加可靠、全面的循证医学证据并解决转化治疗过程中的相关问题，未来须进行前瞻性的、多中心的随机对照研究。
5 姑息性手术治疗
姑息性手术主要是指针对由于肿瘤的浸润和转移而丧失了根治性手术切除肿瘤机会的患者，采用能缓解症状或解决如梗阻、出血、穿孔等急性并发症的一种治疗方式。晚期胃癌的姑息性手术方式常见的有切除原发灶的姑息性胃切除和未切除原发灶的胃空肠吻合术或造口手术等，其中以切除原发灶为主的术式称为姑息性胃切除术，包括姑息性远侧胃切除、近侧胃切除、全胃切除术及联合脏器切除术。
近年来随着对肿瘤学认识的深入和多学科协作团队诊疗的进步，越来越多的临床医生开始关注晚期胃癌包括姑息性切除术在内的综合治疗。对于姑息性胃切除术是否能改善Ⅳ期胃癌患者的预后仍有争议。一项回顾性队列研究和荟萃分析[57]显示，对不可切除的晚期胃癌患者，姑息性胃切除术是延长OS的有利预后因素（P=0.029），尤其是接受姑息性胃切除术联合化疗患者的中位OS明显长于仅接受单纯化疗的患者（12个月对9个月，P=0.020），且可提高不可切除晚期胃癌患者的总生存率。亦有研究报道了相反的结果，如REGATTA研究[58]显示，化疗前姑息性胃切除术对Ⅳ期胃腺癌患者无生存益处，重要的是，接受全胃切除的患者对化疗耐受性较差。提供姑息性胃切除术的决定应经过多学科的综合考量，以确定针对个体的最佳治疗策略。
晚期胃癌患者最常见并发症是胃出口梗阻。胃出口梗阻患者常出现顽固性呕吐和严重营养不良，这进一步降低了伴营养不良和代谢恶化晚期胃癌患者接受多种模式综合治疗的机会[59-60]，因此，解除晚期胃癌胃出口梗阻至关重要。姑息性短路手术如胃空肠吻合术可用来治疗胃出口梗阻，其优点是可以更持久地缓解症状，并且需要更少的重新干预。一项单中心的回顾性研究[61]对晚期胃癌伴胃出口梗阻患者采用腹腔镜胃空肠吻合术联合多模式治疗，改善了口服摄入量和营养指标，对化疗反应也更好，提示此种治疗方式与更好的营养状况、更高的后续胃切除率和良好的预后相关，它可以提高晚期胃癌伴胃出口梗阻患者的长期生存率。另一项回顾性研究[62]结果表明，尽管姑息性胃切除术的手术并发症可以被控制，但并未呈现出对患者生存的益处。因此，在晚期胃癌合并胃出口梗阻的治疗中，缓解梗阻症状、提高患者的生活质量以及为化疗创造更优越的条件，成为主要的治疗策略选择。
姑息性手术曾是一种广泛应用于处理晚期胃癌合并症的一种治疗手段，但随着内镜支架和介入治疗技术的不断进步，其应用范围正在逐渐缩小[63]。对于预期生存期相对较长的晚期胃癌合并胃出口梗阻的患者，姑息性手术较支架置入可能更具优势。在未出现晚期胃癌相关并发症时，姑息性手术的选择应当慎重考虑。
6 放疗
近年来，胃癌的单纯放疗更多的是作为胃癌新辅助治疗和姑息治疗的辅助治疗手段。在肿瘤降期率、病理缓解率等方面，同步放化疗表现出了比单纯化疗或单纯放疗更好的效果[64]。单一放疗在晚期胃癌中应用较少，仅对于局部肿瘤或淋巴结侵犯范围过于广泛的患者，经放疗科医师评估后若放疗靶区过大可能导致患者无法耐受同步放化疗时，可考虑行单纯化疗或单纯放疗。
对于肿瘤负荷较大、无法切除的局部晚期胃癌，相对于单独放疗，放疗和化疗联合更有利于局部肿瘤控制[65]。一项回顾性研究[66]纳入了29例局部进展期胃癌患者，其中24例患者对比增强 CT上显示局部进展期，4 例患者有模糊的浸润或邻近器官接受了诊断性腹腔镜检查，1例患者最初被评估为可切除病例而在发现肿瘤无法切除后接受了新辅助放化疗开关腹，邻接器官是进行新辅助放化疗的最常见原因，新辅助放化疗后1个月的临床反应率为44.8%，69%的患者被评估为可切除，在20例可切除肿瘤患者中18例接受了D2胃切除术，R0 切除率为94.4%，2例患者显示出完全缓解。新辅助放化疗显示出高R0切除率和有希望的局部控制结局，增加了R0切除机会，从而带来生存获益。在晚期胃癌患者中，同步放化疗获得CSCO胃癌诊疗指南Ⅰ级推荐，行同步放化疗后评价根治性手术的可能性，如果能实现完全性切除，可考虑行根治性手术。
Neo-PLANET Ⅱ期试验[48]探究了免疫治疗联合同步放化疗在局部晚期胃腺癌中的应用，36例局部晚期胃癌患者接受卡培他滨、奥沙利铂、卡瑞利珠单抗并同时放疗5周后进行手术，病理完全缓解率（95%CI）为33.3%（18.6%，51.0%），总病理学完全缓解、主要病理缓解率和R0切除率分别为 33.3%、44.4%和91.7%，28例（77.8%）患者达到ypN0，2年无进展生存率和总生存率分别为66.9% 和76.1%。结果提示，新辅助卡瑞利珠单抗联合同步放化疗在局部晚期胃腺癌患者中显示出有希望的病理反应，且安全性可接受。
远处转移的晚期胃癌患者以接受全身化疗为主，局部放疗在远处转移患者中的主要价值在于缓解症状。目前已有研究[67]报道，放疗是胃癌胃出血控制的有效方式之一。当癌细胞扩散到身体的其他部位，如神经、淋巴、组织和骨骼，导致严重的癌痛时，可以考虑针对转移灶或原发灶的姑息减症放疗，其疼痛可得到有效缓解，从而提升患者的生活质量[68]。由于胃癌患者的异质性，较多患者既往已接受了多线化疗，体能状态较差，因而关于评估放疗在转移性胃癌疗效的Ⅲ期临床试验很难开展，其治疗方案的选择需要个体化对待。
7 营养支持治疗
原发病灶或肿瘤转移直接或间接影响胃癌患者的胃对营养的摄入，晚期胃癌患者通常合并肿瘤相关营养不良[69]。根据全球领导人营养不良倡议（global leaders malnutrition initiative，GLIM）的定义，营养不良与胃癌患者较低的生活质量和不良预后密切相关。一项基于倾向性评分匹配分析结果[70]显示，GLIM定义的营养不良缩短晚期胃癌（TNM分期Ⅲ期）患者的OS，是晚期胃癌患者OS缩短的一个独立危险因素。有多项研究[71-72]结果显示，营养支持治疗能改善晚期胃癌患者的营养状况和免疫功能，还能提高患者对综合治疗的耐受性和依从性，使合并营养不良的晚期胃癌患者生存获益。因此，在晚期胃癌的整个抗肿瘤治疗过程中，强调营养支持治疗贯穿整个综合治疗的始终。目前营养干预的手段主要有：提供营养教育（包括营养咨询、饮食指导和饮食调整），进行管饲或口服营养素补充的肠内营养，提供补充性的肠外营养，以及全肠外营养。营养支持治疗的总体目标是，确保营养素的目标需求量得到充分满足，尽早预防或缓解胃癌相关症状或治疗相关副作用，以尽量维持或改善晚期胃癌患者的生活质量。
8 中医中药治疗
中国传统的中医中药在晚期胃癌的治疗过程中也有一定的疗效。中医认为，胃癌是由于正气不足，痰瘀内结所致，故采用健脾益气法为主进行治疗，同时辅以化痰祛瘀之治法，从而达到缓解症状、延长生存期的目的。目前有较多研究[73-74]结果得出，中药对提高晚期胃癌患者的生活质量和延缓肿瘤进展有一定的效果。在临床应用中，中医药一般作为辅助治疗手段，多采用中药与西药联合治疗的方式。李朝燕等[75]分析了2001–2018年期间收治并接受健脾中药联合奥沙利铂及氟尿嘧啶化疗方案治疗的晚期胃癌患者，结果发现，健脾中药是影响晚期胃癌患者预后的独立保护性因素，及早采用健脾中药干预并联合奥沙利铂及氟尿嘧啶化疗方案可使晚期胃癌患者生存获益，该研究展示了中药联合治疗的有效性及安全性。
随着中医药在临床应用越来越广泛，中医药治疗与现代治疗相结合，可以在一定程度上提高治疗效果，使部分患者获益。但目前对中医药认识尚不充分，中西医结合治疗晚期胃癌的价值还需进一步探索。
9 总结和展望
手术切除仍是治疗胃癌的首选方法，对于失去手术切除机会的晚期胃癌患者，综合治疗旨在延长患者的生存时间和提高其生活质量。随着新型抗肿瘤药物的研究开发和广泛应用，晚期胃癌的治疗手段也不断地拓展。与此同时，生物标志物，特别是微卫星不稳定性、PD-L1、HER2、肿瘤突变负担、EB病毒等经典和新型的生物标志物已成为晚期胃癌系统治疗方案选择的核心依据，以分子分型为导向的胃癌精准治疗模式正在逐步成熟。在晚期胃癌的治疗中，结合基因测序、分子分型等精准医学手段，个体化精准医学治疗是未来发展的一个趋势；此外，未来提高宿主对于肿瘤的耐受程度也是一个发展方向，使晚期转移癌转变成慢性病治疗，实现长期的带瘤生存也是一种治疗选择。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：赵文政参与选题与设计并撰写和修改论文；李洋和刘光艺指导选题与设计并修改论文。