引用本文： 马小鹏, 杜昊轩, 朱克祥. 内脏脂肪与胰腺癌关系的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(4): 484-489. doi: 10.7507/1007-9424.202212038 复制
胰腺癌是消化系统极其致命的恶性肿瘤，病情隐匿，极具侵袭性和转移性，近年来其发病率呈明显上升趋势，5年生存率仅为11%[1]。根治性手术切除是目前治疗胰腺癌最有效的方法，但低于20%的胰腺癌患者才拥有手术机会且预后较差[2]。因此，寻找新型有效的辅助治疗措施对改善胰腺癌的发生、发展及预后尤为重要。有证据[3-4]表明，内脏型肥胖会增加胰腺癌、结直肠癌和胃食管癌的发病风险，同时内脏脂肪可能是导致胰腺癌不良生存预后的危险因素。笔者现就内脏脂肪的蓄积、内脏脂肪与胰腺癌关系的潜在机制、内脏脂肪的测量以及内脏脂肪与胰腺癌预后方面的研究予以综述，以期为胰腺癌患者的治疗方案和思路提供重要参考。
1 内脏脂肪的蓄积
内脏脂肪的蓄积是机体多因素调节和长期作用的结果，主要与以下几个方面相关。
1.1 年龄
随着年龄的增长，机体中生长激素、胰岛素样生长因子-1等分泌减少[5]，这一生理变化可引起内脏脂肪的储备增加[6-7]；同时在衰老过程中，脂肪组织从皮下重新分布到腹部内脏储存库，使内脏脂肪随之增加[8]。研究[9-11]表明，人群中内脏脂肪均呈年龄依赖性增加且没有地域和种族差异。
1.2 性别及性激素
男性和女性在体脂分布方面有很大差异，男性更容易在腹部和躯干积聚脂肪组织，而女性通常积聚于臀部及大腿[12]。最近一项横断面研究[13]表明，男性内脏脂肪普遍高于绝经前女性。
性激素方面，男性的雄激素分泌在青春期增加，20～30岁后开始下降，每年下降1%，在70岁时达到最低水平[14]。雄激素（睾酮）降低与腹部内脏脂肪蓄积增加相关[15-17]，雄激素补充治疗可减少腹部内脏脂肪[18]。而雌激素不仅影响脂肪组织的增生、肥大和分布，还通过调节白色脂肪组织棕色化来影响脂肪组织的代谢活性，这解释了女性在绝经后表现出更多的内脏脂肪[12, 19]。
1.3 内源性大麻素系统
内源性大麻素系统是一个广泛存在的神经调节网络，在中枢食欲控制和外周脂肪生成中具有重要作用[20]，其过度活化可促进白色脂肪细胞对非酯化脂肪酸的摄取和储存，同时抑制白色脂肪组织棕色化，从而导致内脏脂肪增加[21]。已有研究[22]证明，肾周脂肪中内源性大麻素活性升高可引起内脏脂肪量增加。
1.4 下丘脑-垂体-肾上腺轴和糖皮质激素
下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍或过度激活均可导致糖皮质激素分泌过多，而糖皮质激素在脂质代谢中发挥着矛盾的作用，既引起脂肪分解增加，又导致脂肪合成增加，但以合成代谢占主导地位[23]。研究[24-26]发现，过量的糖皮质激素（库欣病）会导致腹部内脏脂肪组织增加且增加程度明显高于皮下脂肪组织。最近一项动物实验[27]发现，过量糖皮质激素还可诱导棕色脂肪组织转化为白色脂肪组织，从而使内脏脂肪增加。
1.5 饮食因素
平衡膳食对人体的健康及体型具有重要作用。人体主要通过有氧代谢为各项生命活动提供所需能量，当摄入能量过剩时，通常以脂肪的形式储存，从而引起内脏脂肪的蓄积。Rosqvist等[28]研究发现，过量摄入饱和脂肪酸可促进内脏脂肪增多。在一项小鼠模型实验[29]中，高脂饮食明显提高了内脏脂肪的储备。此外，有报道[30]指出，果糖摄入增加会降低饱腹感，使能量处于正平衡，继而增加脂肪生成，导致内脏脂肪蓄积。
1.6 缺乏运动
缺乏体力活动是导致内脏脂肪堆积和糖脂代谢受损的重要因素[31]。Ando等[32]研究表明，久坐会引起内脏脂肪升高，而站立和步行运动使内脏脂肪减少。同样，Zhang等[33]报道，体育训练显著引起内脏脂肪的消耗，且与运动强度相关。
1.7 肠道微生物
肠道微生物组通过影响食物降解、能量摄入和调节免疫系统功能来介导宿主代谢稳态，是人体健康的一个重要组成部分[34-36]。Nie等[37]研究发现，参与碳水化合物发酵和L-谷氨酸及L-谷氨酰胺生物合成的肠道微生物促进了内脏脂肪堆积。大量研究[38-40]报道，特定的肠道微生物有助于减少内脏脂肪。因此，肠道微生物对内脏脂肪的影响取决于其自身微生物种类的构成。
1.8 遗传因素
研究[41]证明，人体的脂肪分布具有高度可遗传的特征。最近一项全基因组关联研究[42]发现，ATG5附近的一个基因位点负责调控青年和成年期内脏脂肪的优先积累，同时参与成年期系统性炎症的发生。在一项小鼠模型[43]中，妊娠相关血浆蛋白-A基因表达的敲低导致内脏脂肪的脂肪细胞大小比对照组显著降低。
2 内脏脂肪与胰腺癌关系的潜在机制
内脏脂肪是一种活跃的内分泌器官，主要位于网膜和肠系膜，具有丰富的细胞、血管和神经，可分泌多种脂肪因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等[44]，这些活性物质在胰腺癌的发生、发展及预后方面起到了重要作用。
2.1 瘦素
瘦素是一种脂肪组织分泌的多功能神经内分泌肽类激素，在调节肿瘤进展的过程中发挥着关键作用，包括细胞增殖、转移、血管生成和耐药[45-46]。Harbuzariu等[47]报道，瘦素可能通过诱导Notch通路上游激活，参与胰腺癌细胞的增殖、肿瘤的生长、胰腺癌干细胞的扩增及化学药物治疗（简称“化疗”）耐药。Ma等[48]研究发现，在胰腺癌的化疗中，瘦素诱导的miR-342-3p上调通过抑制Kruppel 样因子6信号通路导致吉西他滨耐药。Messaggio等[49]研究指出，瘦素通过信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）介导的信号转导促进胰腺癌细胞的增殖和侵袭能力。Xu等[50]研究表明，瘦素可能通过激活蛋白激酶B（又称Akt）通路促进人胰腺癌细胞的增殖和糖代谢。由此可见，瘦素在胰腺癌的发生、发展及化疗耐药方面起着重要作用，降低瘦素水平可能会提高胰腺癌患者的临床获益。
2.2 脂联素
1995年Scherer等[51]首次报道了脂联素，它在肥胖相关疾病和癌症中具有重要作用[52]。一项病例对照研究[53]显示，血浆脂联素水平与胰腺癌发病风险呈负相关。Jiang等[54]通过体内外试验发现，脂联素可能通过抑制β-连环蛋白信号通路实现抑制胰腺癌生长的作用。此外，脂联素还通过抑制瘦素介导的STAT3通路发挥抗胰腺癌作用[49]。然而，Huang等[55]研究表明，脂联素通过激活腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息调节因子1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α信号通路抑制胰腺癌细胞凋亡，从而发挥其促肿瘤作用。因此，脂联素在胰腺癌进展过程中可能具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用。
2.3 抵抗素
抵抗素是一种促炎细胞因子，在肿瘤细胞的增殖、转移、血管生成、炎症以及代谢调节中发挥重要作用[56]。多项研究[57-59]表明，抵抗素表达水平与胰腺癌肿瘤分期及无病生存期显著相关，在一定程度上促进了胰腺癌的发生及发展过程，可能是通过诱导机体炎症反应实现这一促癌作用，但其确切的分子生物学机制有待进一步研究。
2.4 TNF-α
TNF-α具有可溶性细胞因子的信号转导功能，在致癌过程中发挥促癌和抗癌的矛盾作用[60]。Chopra等[61]在胰腺癌小鼠模型中发现，TNF-α可能通过激活TNF受体1触发促肿瘤和抗肿瘤两种机制。Cheng等[62]研究证明，TNF-α通过上调microRNA-221使人胰腺癌细胞中金属蛋白酶组织抑制因子-3表达下降，并诱导基质金属蛋白酶-9表达和细胞侵袭。此外，有研究[63]表明，TNF-α可通过下调酪氨酸激酶受体免疫球蛋白样表皮生长因子样域酪氨酸激酶1诱导内皮-间充质转化，并显著增加胰腺癌中癌相关成纤维细胞和促结缔组织增生间质的形成，从而促进胰腺癌的侵袭和进展。然而最近一项胰腺癌细胞株体外实验[64]发现，TNF-α可通过诱导细胞死亡发挥抗肿瘤活性。因此，在胰腺癌中TNF-α可能通过不同的途径介导机体产生促肿瘤和抗肿瘤的双重效应。
2.5 IL-6
IL-6是一种细胞因子，具有多种生物学功能，包括细胞增殖和分化、调节免疫反应、抗感染、造血功能等。有证据[65]显示，IL-6在胰腺癌的发生及发展中发挥重要作用。最近一项体外实验[66]证实，IL-6可促进胰腺癌细胞的增殖、存活和糖酵解。一项临床研究[67]报道，血清中高IL-6水平是胰腺癌患者无进展生存期（progression free survival，PFS）的独立不良预后因素。Pan等[68]研究表明，IL-6可能通过抑制tRF-21（tRNA来源片段称为tRF）导致胰腺癌的生长和转移。Magni等[69]研究发现，IL-6通过激活STAT3信号通路促进胰腺癌的进展，抑制IL-6受体可阻断这一信号转导。Okitsu等[70]指出，IL-6诱导雄激素受体通路激活可能是导致胰腺癌发生的原因之一。有研究[71]表明，IL-6还可通过DNA甲基转移酶1诱导细胞因子信号转导抑制因子3甲基化，从而促进胰腺癌的生长和转移。因此，IL-6抑制剂有望成为胰腺癌治疗的有效靶点。
2.6 IL-8
IL-8是一种强有力的促炎趋化因子，具有促血管生成、抑制免疫、影响肿瘤干细胞的生存信号等生物学活性[72]。有文献[73]报道，IL-8及其受体在胰腺癌中明显上调，推测它在胰腺癌的发生及发展过程中发挥了重要作用。Chen等[74]研究表明，IL-8/CXC趋化因子受体1轴与肿瘤干细胞样特性和胰腺癌预后相关。有研究[75]指出，IL-8可通过诱导基质金属蛋白酶-1和多个内皮-间充质转化功能蛋白的表达，从而促进胰腺癌的转移。Chen等[76]在胰腺癌细胞体外实验中发现，IL-8通过上调Twist表达诱导内皮-间充质转化发生，从而促进肿瘤细胞的转移。Merz等[77]研究表明，IL-8可能通过激活转化生长因子β激活激酶1信号通路介导胰腺癌的化疗耐药。显然，IL-8不仅多途径诱导胰腺癌的侵袭及转移，还可影响胰腺癌的化疗获益。
3 内脏脂肪的测量
人体测量学为临床及科研提供了最方便的内脏脂肪评估，其中，腰围是评价内脏脂肪的最佳人体测量指标[78]。但随着众多研究的不断深入，这种简单而粗略的估算值已无法适应当今研究的准确性与科学性。近年来，双能X线吸收法、超声、生物电阻抗法、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等方法开始应用于身体成分的评估[79]。以上6种测量方法各有优劣（表1）。以CT最为常用，它可以鉴别特定组织，包括内脏脂肪组织和皮下脂肪组织[4]。早期研究多使用第四～第五腰椎来定位单层成像，以评估腹部内脏脂肪组织总体积。但越来越多的研究者开始采用第二～第三或第三～第四椎腰椎间盘，有研究[80]证实第二～第三腰椎间盘水平可以最好地估计内脏脂肪组织量。此外，目前绝大多数临床研究使用–150～–50 HU来更好地识别腹部内脏脂肪组织区域。总之，影像学技术的应用发展极大地提高了内脏脂肪组织测量的准确性和效率，为更深入的临床研究打下了坚实基础。
表1
各种内脏脂肪测量方法的优缺点
4 内脏脂肪与胰腺癌预后
随着研究层面的不断深入，越来越多的临床研究也逐渐证实了内脏脂肪对胰腺癌预后的不利影响。Kim等[81]研究发现，高内脏脂肪比是胰腺癌患者PFS和总生存期的不良预后因素。van Dijk等[82]研究表明，高内脏脂肪组织是胰腺癌手术部位感染的独立危险因素。也有研究[83-85]显示，内脏脂肪与皮下脂肪比值是胰腺癌患者无复发生存期及总生存期的独立危险因素。因此，内脏脂肪中内脏脂肪与皮下脂肪比值、内脏脂肪组织和内脏脂肪与总脂肪比值参数可能是胰腺癌短期及长期预后的重要预测指标，临床上评估并减少内脏脂肪量可能延长胰腺癌患者的生存期和减少术后并发症的发生。上述内脏脂肪与胰腺癌预后研究的详细情况见表2。
表2
内脏脂肪与胰腺癌预后的相关研究
5 总结与展望
内脏脂肪的蓄积是多因素共同作用的结果，包括年龄、性别及性激素、内源性大麻素系统等，它分泌的多种脂肪因子在胰腺癌的发生及发展中起到了至关重要的作用，主要通过多种不同信号通路发挥促肿瘤和抗肿瘤效应。目前，肥胖与胰腺癌之间的临床研究也逐渐深入到内脏脂肪领域，而内脏脂肪与皮下脂肪的区分，使肥胖与胰腺癌预后的作用关系更加精准化。内脏脂肪的测量以CT最为普遍，这是由于CT不仅提供了准确的内脏脂肪及皮下脂肪量，而且是胰腺癌患者入院诊断、决定手术与否以及选择手术方式的常规检查项目。内脏脂肪相关参数（包括内脏脂肪与皮下脂肪比值、内脏脂肪组织和内脏脂肪与总脂肪比值）作为胰腺癌预后的重要预测因素，显著影响胰腺癌患者术后并发症、PFS、总生存期及无复发生存期。因此，阐明内脏脂肪与胰腺癌预后的关系，对今后制定胰腺癌患者内脏脂肪的针对性治疗具有重要意义。即临床治疗过程中，可在不影响患者病情进展的条件下，通过调整饮食、体育训练等方法降低内脏脂肪量，同时干预各种脂肪因子的作用路径，以此来改善胰腺癌患者的生活质量及生存预后。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：马小鹏负责查阅文献、起草和撰写文章；杜昊轩修订论文格式、文章结构及文章重要论点；朱克祥给予指导性意见并对最终文稿的内容进行审阅。
胰腺癌是消化系统极其致命的恶性肿瘤，病情隐匿，极具侵袭性和转移性，近年来其发病率呈明显上升趋势，5年生存率仅为11%[1]。根治性手术切除是目前治疗胰腺癌最有效的方法，但低于20%的胰腺癌患者才拥有手术机会且预后较差[2]。因此，寻找新型有效的辅助治疗措施对改善胰腺癌的发生、发展及预后尤为重要。有证据[3-4]表明，内脏型肥胖会增加胰腺癌、结直肠癌和胃食管癌的发病风险，同时内脏脂肪可能是导致胰腺癌不良生存预后的危险因素。笔者现就内脏脂肪的蓄积、内脏脂肪与胰腺癌关系的潜在机制、内脏脂肪的测量以及内脏脂肪与胰腺癌预后方面的研究予以综述，以期为胰腺癌患者的治疗方案和思路提供重要参考。
1 内脏脂肪的蓄积
内脏脂肪的蓄积是机体多因素调节和长期作用的结果，主要与以下几个方面相关。
1.1 年龄
随着年龄的增长，机体中生长激素、胰岛素样生长因子-1等分泌减少[5]，这一生理变化可引起内脏脂肪的储备增加[6-7]；同时在衰老过程中，脂肪组织从皮下重新分布到腹部内脏储存库，使内脏脂肪随之增加[8]。研究[9-11]表明，人群中内脏脂肪均呈年龄依赖性增加且没有地域和种族差异。
1.2 性别及性激素
男性和女性在体脂分布方面有很大差异，男性更容易在腹部和躯干积聚脂肪组织，而女性通常积聚于臀部及大腿[12]。最近一项横断面研究[13]表明，男性内脏脂肪普遍高于绝经前女性。
性激素方面，男性的雄激素分泌在青春期增加，20～30岁后开始下降，每年下降1%，在70岁时达到最低水平[14]。雄激素（睾酮）降低与腹部内脏脂肪蓄积增加相关[15-17]，雄激素补充治疗可减少腹部内脏脂肪[18]。而雌激素不仅影响脂肪组织的增生、肥大和分布，还通过调节白色脂肪组织棕色化来影响脂肪组织的代谢活性，这解释了女性在绝经后表现出更多的内脏脂肪[12, 19]。
1.3 内源性大麻素系统
内源性大麻素系统是一个广泛存在的神经调节网络，在中枢食欲控制和外周脂肪生成中具有重要作用[20]，其过度活化可促进白色脂肪细胞对非酯化脂肪酸的摄取和储存，同时抑制白色脂肪组织棕色化，从而导致内脏脂肪增加[21]。已有研究[22]证明，肾周脂肪中内源性大麻素活性升高可引起内脏脂肪量增加。
1.4 下丘脑-垂体-肾上腺轴和糖皮质激素
下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍或过度激活均可导致糖皮质激素分泌过多，而糖皮质激素在脂质代谢中发挥着矛盾的作用，既引起脂肪分解增加，又导致脂肪合成增加，但以合成代谢占主导地位[23]。研究[24-26]发现，过量的糖皮质激素（库欣病）会导致腹部内脏脂肪组织增加且增加程度明显高于皮下脂肪组织。最近一项动物实验[27]发现，过量糖皮质激素还可诱导棕色脂肪组织转化为白色脂肪组织，从而使内脏脂肪增加。
1.5 饮食因素
平衡膳食对人体的健康及体型具有重要作用。人体主要通过有氧代谢为各项生命活动提供所需能量，当摄入能量过剩时，通常以脂肪的形式储存，从而引起内脏脂肪的蓄积。Rosqvist等[28]研究发现，过量摄入饱和脂肪酸可促进内脏脂肪增多。在一项小鼠模型实验[29]中，高脂饮食明显提高了内脏脂肪的储备。此外，有报道[30]指出，果糖摄入增加会降低饱腹感，使能量处于正平衡，继而增加脂肪生成，导致内脏脂肪蓄积。
1.6 缺乏运动
缺乏体力活动是导致内脏脂肪堆积和糖脂代谢受损的重要因素[31]。Ando等[32]研究表明，久坐会引起内脏脂肪升高，而站立和步行运动使内脏脂肪减少。同样，Zhang等[33]报道，体育训练显著引起内脏脂肪的消耗，且与运动强度相关。
1.7 肠道微生物
肠道微生物组通过影响食物降解、能量摄入和调节免疫系统功能来介导宿主代谢稳态，是人体健康的一个重要组成部分[34-36]。Nie等[37]研究发现，参与碳水化合物发酵和L-谷氨酸及L-谷氨酰胺生物合成的肠道微生物促进了内脏脂肪堆积。大量研究[38-40]报道，特定的肠道微生物有助于减少内脏脂肪。因此，肠道微生物对内脏脂肪的影响取决于其自身微生物种类的构成。
1.8 遗传因素
研究[41]证明，人体的脂肪分布具有高度可遗传的特征。最近一项全基因组关联研究[42]发现，ATG5附近的一个基因位点负责调控青年和成年期内脏脂肪的优先积累，同时参与成年期系统性炎症的发生。在一项小鼠模型[43]中，妊娠相关血浆蛋白-A基因表达的敲低导致内脏脂肪的脂肪细胞大小比对照组显著降低。
2 内脏脂肪与胰腺癌关系的潜在机制
内脏脂肪是一种活跃的内分泌器官，主要位于网膜和肠系膜，具有丰富的细胞、血管和神经，可分泌多种脂肪因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等[44]，这些活性物质在胰腺癌的发生、发展及预后方面起到了重要作用。
2.1 瘦素
瘦素是一种脂肪组织分泌的多功能神经内分泌肽类激素，在调节肿瘤进展的过程中发挥着关键作用，包括细胞增殖、转移、血管生成和耐药[45-46]。Harbuzariu等[47]报道，瘦素可能通过诱导Notch通路上游激活，参与胰腺癌细胞的增殖、肿瘤的生长、胰腺癌干细胞的扩增及化学药物治疗（简称“化疗”）耐药。Ma等[48]研究发现，在胰腺癌的化疗中，瘦素诱导的miR-342-3p上调通过抑制Kruppel 样因子6信号通路导致吉西他滨耐药。Messaggio等[49]研究指出，瘦素通过信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）介导的信号转导促进胰腺癌细胞的增殖和侵袭能力。Xu等[50]研究表明，瘦素可能通过激活蛋白激酶B（又称Akt）通路促进人胰腺癌细胞的增殖和糖代谢。由此可见，瘦素在胰腺癌的发生、发展及化疗耐药方面起着重要作用，降低瘦素水平可能会提高胰腺癌患者的临床获益。
2.2 脂联素
1995年Scherer等[51]首次报道了脂联素，它在肥胖相关疾病和癌症中具有重要作用[52]。一项病例对照研究[53]显示，血浆脂联素水平与胰腺癌发病风险呈负相关。Jiang等[54]通过体内外试验发现，脂联素可能通过抑制β-连环蛋白信号通路实现抑制胰腺癌生长的作用。此外，脂联素还通过抑制瘦素介导的STAT3通路发挥抗胰腺癌作用[49]。然而，Huang等[55]研究表明，脂联素通过激活腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息调节因子1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α信号通路抑制胰腺癌细胞凋亡，从而发挥其促肿瘤作用。因此，脂联素在胰腺癌进展过程中可能具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用。
2.3 抵抗素
抵抗素是一种促炎细胞因子，在肿瘤细胞的增殖、转移、血管生成、炎症以及代谢调节中发挥重要作用[56]。多项研究[57-59]表明，抵抗素表达水平与胰腺癌肿瘤分期及无病生存期显著相关，在一定程度上促进了胰腺癌的发生及发展过程，可能是通过诱导机体炎症反应实现这一促癌作用，但其确切的分子生物学机制有待进一步研究。
2.4 TNF-α
TNF-α具有可溶性细胞因子的信号转导功能，在致癌过程中发挥促癌和抗癌的矛盾作用[60]。Chopra等[61]在胰腺癌小鼠模型中发现，TNF-α可能通过激活TNF受体1触发促肿瘤和抗肿瘤两种机制。Cheng等[62]研究证明，TNF-α通过上调microRNA-221使人胰腺癌细胞中金属蛋白酶组织抑制因子-3表达下降，并诱导基质金属蛋白酶-9表达和细胞侵袭。此外，有研究[63]表明，TNF-α可通过下调酪氨酸激酶受体免疫球蛋白样表皮生长因子样域酪氨酸激酶1诱导内皮-间充质转化，并显著增加胰腺癌中癌相关成纤维细胞和促结缔组织增生间质的形成，从而促进胰腺癌的侵袭和进展。然而最近一项胰腺癌细胞株体外实验[64]发现，TNF-α可通过诱导细胞死亡发挥抗肿瘤活性。因此，在胰腺癌中TNF-α可能通过不同的途径介导机体产生促肿瘤和抗肿瘤的双重效应。
2.5 IL-6
IL-6是一种细胞因子，具有多种生物学功能，包括细胞增殖和分化、调节免疫反应、抗感染、造血功能等。有证据[65]显示，IL-6在胰腺癌的发生及发展中发挥重要作用。最近一项体外实验[66]证实，IL-6可促进胰腺癌细胞的增殖、存活和糖酵解。一项临床研究[67]报道，血清中高IL-6水平是胰腺癌患者无进展生存期（progression free survival，PFS）的独立不良预后因素。Pan等[68]研究表明，IL-6可能通过抑制tRF-21（tRNA来源片段称为tRF）导致胰腺癌的生长和转移。Magni等[69]研究发现，IL-6通过激活STAT3信号通路促进胰腺癌的进展，抑制IL-6受体可阻断这一信号转导。Okitsu等[70]指出，IL-6诱导雄激素受体通路激活可能是导致胰腺癌发生的原因之一。有研究[71]表明，IL-6还可通过DNA甲基转移酶1诱导细胞因子信号转导抑制因子3甲基化，从而促进胰腺癌的生长和转移。因此，IL-6抑制剂有望成为胰腺癌治疗的有效靶点。
2.6 IL-8
IL-8是一种强有力的促炎趋化因子，具有促血管生成、抑制免疫、影响肿瘤干细胞的生存信号等生物学活性[72]。有文献[73]报道，IL-8及其受体在胰腺癌中明显上调，推测它在胰腺癌的发生及发展过程中发挥了重要作用。Chen等[74]研究表明，IL-8/CXC趋化因子受体1轴与肿瘤干细胞样特性和胰腺癌预后相关。有研究[75]指出，IL-8可通过诱导基质金属蛋白酶-1和多个内皮-间充质转化功能蛋白的表达，从而促进胰腺癌的转移。Chen等[76]在胰腺癌细胞体外实验中发现，IL-8通过上调Twist表达诱导内皮-间充质转化发生，从而促进肿瘤细胞的转移。Merz等[77]研究表明，IL-8可能通过激活转化生长因子β激活激酶1信号通路介导胰腺癌的化疗耐药。显然，IL-8不仅多途径诱导胰腺癌的侵袭及转移，还可影响胰腺癌的化疗获益。
3 内脏脂肪的测量
人体测量学为临床及科研提供了最方便的内脏脂肪评估，其中，腰围是评价内脏脂肪的最佳人体测量指标[78]。但随着众多研究的不断深入，这种简单而粗略的估算值已无法适应当今研究的准确性与科学性。近年来，双能X线吸收法、超声、生物电阻抗法、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等方法开始应用于身体成分的评估[79]。以上6种测量方法各有优劣（表1）。以CT最为常用，它可以鉴别特定组织，包括内脏脂肪组织和皮下脂肪组织[4]。早期研究多使用第四～第五腰椎来定位单层成像，以评估腹部内脏脂肪组织总体积。但越来越多的研究者开始采用第二～第三或第三～第四椎腰椎间盘，有研究[80]证实第二～第三腰椎间盘水平可以最好地估计内脏脂肪组织量。此外，目前绝大多数临床研究使用–150～–50 HU来更好地识别腹部内脏脂肪组织区域。总之，影像学技术的应用发展极大地提高了内脏脂肪组织测量的准确性和效率，为更深入的临床研究打下了坚实基础。
表1
各种内脏脂肪测量方法的优缺点
4 内脏脂肪与胰腺癌预后
随着研究层面的不断深入，越来越多的临床研究也逐渐证实了内脏脂肪对胰腺癌预后的不利影响。Kim等[81]研究发现，高内脏脂肪比是胰腺癌患者PFS和总生存期的不良预后因素。van Dijk等[82]研究表明，高内脏脂肪组织是胰腺癌手术部位感染的独立危险因素。也有研究[83-85]显示，内脏脂肪与皮下脂肪比值是胰腺癌患者无复发生存期及总生存期的独立危险因素。因此，内脏脂肪中内脏脂肪与皮下脂肪比值、内脏脂肪组织和内脏脂肪与总脂肪比值参数可能是胰腺癌短期及长期预后的重要预测指标，临床上评估并减少内脏脂肪量可能延长胰腺癌患者的生存期和减少术后并发症的发生。上述内脏脂肪与胰腺癌预后研究的详细情况见表2。
表2
内脏脂肪与胰腺癌预后的相关研究
5 总结与展望
内脏脂肪的蓄积是多因素共同作用的结果，包括年龄、性别及性激素、内源性大麻素系统等，它分泌的多种脂肪因子在胰腺癌的发生及发展中起到了至关重要的作用，主要通过多种不同信号通路发挥促肿瘤和抗肿瘤效应。目前，肥胖与胰腺癌之间的临床研究也逐渐深入到内脏脂肪领域，而内脏脂肪与皮下脂肪的区分，使肥胖与胰腺癌预后的作用关系更加精准化。内脏脂肪的测量以CT最为普遍，这是由于CT不仅提供了准确的内脏脂肪及皮下脂肪量，而且是胰腺癌患者入院诊断、决定手术与否以及选择手术方式的常规检查项目。内脏脂肪相关参数（包括内脏脂肪与皮下脂肪比值、内脏脂肪组织和内脏脂肪与总脂肪比值）作为胰腺癌预后的重要预测因素，显著影响胰腺癌患者术后并发症、PFS、总生存期及无复发生存期。因此，阐明内脏脂肪与胰腺癌预后的关系，对今后制定胰腺癌患者内脏脂肪的针对性治疗具有重要意义。即临床治疗过程中，可在不影响患者病情进展的条件下，通过调整饮食、体育训练等方法降低内脏脂肪量，同时干预各种脂肪因子的作用路径，以此来改善胰腺癌患者的生活质量及生存预后。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：马小鹏负责查阅文献、起草和撰写文章；杜昊轩修订论文格式、文章结构及文章重要论点；朱克祥给予指导性意见并对最终文稿的内容进行审阅。
