引用本文： 邓吟咏, 贺育华, 蒋理立, 杨婕. 腹腔热灌注化疗非机械堵管发生现状及影响因素分析. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(4): 456-459. doi: 10.7507/1007-9424.202211018 复制
腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是通过将化学药物与热循环相结合的方式，利用特定的循环装置将化学药物加热到42 ℃后通过腹腔内循环达到消灭肿瘤的目的[1]。自1980年Spratt等[2]首次应用HIPEC成功治疗1例腹腔假性黏液瘤患者以来，现已有Ⅰ类证据证实HIPEC可使原发性腹膜癌以及由胃癌、结直肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤腹膜转移的继发腹膜癌（伴或不伴腹水）患者获益[3-7]，且在国外《腹腔热灌注化疗联合减瘤手术的适应证：临床实践指南》[8]和国内《中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2019版）》[9]指导下使得HIPEC应用更为精准化和规范化。尽管实施了规范化操作，但仍有部分患者存在非机械性灌注管堵塞现象，不仅影响灌注治疗效果，还可诱发腹痛，不利于患者康复。截至目前，关于HIPEC堵管发生现状及影响因素鲜有报道。基于此，本研究对此开展研究，以了解HIPEC堵管发生现状，同时分析堵管发生的风险因素，以期为减少HIPEC堵管发生及提高灌注质量提供理论支持。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2019年5月至2021年5月期间于四川大学华西医院（简称“我院”）胃肠外科行HIPEC的恶性肿瘤患者。患者纳入标准：① 术后行HIPEC治疗的患者，包括原发性腹膜癌或胃癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌等恶性肿瘤继发导致的腹膜癌；② 预计生存期＞3个月；③ 患者及家属对研究知情同意。排除标准：① 行HIPEC发生机械性堵管且调整无效者；② 行HIPEC过程中因无法耐受致热灌注未顺利完成者；③ 因术后进一步治疗方案临时改变未进行HIPEC者；④ 临床资料不完备。
1.2 资料收集
通过访问我院医院信息系统及灌注记录，收集资料包括：患者的性别（男/女），年龄（临界值65岁），体质量指数（body mass index，BMI，临界值24 kg/m2），肿瘤类型 ［包括原发性（腹膜癌、腹膜间皮瘤等）和继发性（胃癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌等继发）］，术前是否合并糖尿病、高血压等，术前血小板（platelet，PLT，临界值3×1012/L）、纤维蛋白原（临界值4 g/L）、D-二聚体（D-dimer，DD，临界值1.0 mg/L），置管方式（开腹/腹腔镜辅助）、循环流速（300～450 mL/min/450～600 mL/min）、灌注液入体-出体温差（临界值2 ℃），有无腹水，腹膜癌指数[10-12]（peritoneal cancer index，PCI，临界值20分）。其中连续性变量临界值确定的依据[13]：年龄参照最新的对于中年人的界定标准；BMI参照肥胖的标准[14]；PLT、纤维蛋白原和DD临界值选其正常值高值（因为结合我院的诊断标准超过这些值代表患者机体处于高凝状态，而高凝状况可能会与非机械性堵管相关）；由于循环流速以及灌注液入体-出体温差临界值的设定目前国内外文献无相关标准，因此通过咨询厂家工作人员及结合临床设定。PCI临界值参照文献[10]。堵管发生：出水管稳定下降，储液袋液面下降，腹部膨隆。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0进行数据录入及统计分析。计数资料采用频数表示。单因素分析采用成组设计四格表卡方（χ2）检验或Fisher确切概率法。采用二元logistic回归模型（逐步前进法）分析HIPEC堵管发生的风险因素。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者基本情况及HIPEC期间堵管发生情况及其影响因素的单因素分析结果
共纳入符合研究条件的恶性肿瘤患者240例，其中男137例，女103例；年龄（62.35±8.89）岁；BMI（22.34±2.36）kg/m2。240例恶性肿瘤患者行HIPEC期间发生堵管88例，发生率为36.7%。经单因素分析，在年龄≥65岁、BMI≥24 kg/m2、合并糖尿病、PLT计数＞3×1012/L、纤维蛋白原≤4 g/L、DD＞1.0 mg/L、循环流速300～450 mL/min、灌注液入体-出体温差≥2 ℃、有腹水及PCI≥20分患者中发生堵管患者所占比例更高（P<0.05），未发现其他临床病理特征如不同性别、肿瘤类型、合并高血压及置管方式患者堵管发生率方面比较差异有统计学意义（P>0.05），见表1。
表1
HIPEC患者堵管发生的单因素分析结果
2.2 影响HIPEC患者堵管发生的多因素分析结果
将单因素分析中P<0.10的变量或基于专业知识判断可能有临床意义的因素纳入进行多因素二元logistic回归分析以筛选HIPEC患者堵管发生的风险因素，结果（表2）发现，年龄≥65岁（OR=2.142，P=0.016）、合并糖尿病（OR=2.326，P=0.007）、循环流速300～450 mL/min（OR=2.778，P=0.001）、有腹水（OR=2.192，P=0.020）及PCI≥20分（OR=4.380，P＜0.001）增加HIPEC期间堵管发生概率。
表2
HIPEC患者堵管发生的多因素logistic回归分析结果
3 讨论
腹膜系由间皮细胞构成，且经结缔组织支持所形成的膜状结构，可将腹腔内器官基本包覆，具有分泌黏液、抵抗冲击等作用，有利于脏器保护。腹膜上散布众多血管及淋巴，还可为脏器提供足够营养支持。在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞于腹膜定植生长，可最终导致腹膜癌[15]。鉴于机体正常组织细胞与肿瘤细胞可耐受温度不一致，前者可耐受47 ℃持续1 h，后者仅可耐受43 ℃持续1 h，因此于腹腔直接给药可增加血药浓度，有利于药效充分发挥，而且因血-腹膜屏障作用，药物毒性得以最大程度削减；此外，热效应可在组织、细胞及分子水平上发挥多重作用而诱导肿瘤细胞凋亡、坏死，同时可促进化学药物渗透、吸收以及增强化学药物的细胞毒作用，提高肿瘤细胞对化学药物的敏感性；另外，通过持续循环灌注，还可机械性冲刷游离于腹腔中的肿瘤细胞或腹膜转移灶，而且液体流动产生的剪切力还可导致肿瘤细胞死亡[16-17]。立足于以上基础发展而来的HIPEC于近年来得到空前发展，截至当前已制定并形成了一套科学、规范性的诊治指导意见。但在临床实践中发现，应用HIPEC期间会出现堵管问题，本研究中发现堵管发生率达36.7%，提示HIPEC堵管发生不容忽视，需引起高度重视。
在《中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2019版）》[9]中并未提及HIPEC期间发生的堵管问题，在《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识（2019）》[18]中仅简单提及了堵管原因，如肿瘤组织阻塞、大网膜包裹、嵌顿等。相关研究[19-20]也仅对HIPEC过程中发生堵管的原因分析、预防措施及处理方法进行了经验性总结，尚未见到有关HIPEC非机械性堵管发生现状及影响因素的分析报道。基于此，为有针对性地预防HIPEC过程中堵管发生，有必要了解堵管发生的风险因素。本研究通过多因素logistic回归分析结果发现，年龄≥65岁（OR=2.142，P=0.016）、合并糖尿病（OR=2.326，P=0.007）、循环流速为300～450 mL/min（OR=2.778，P=0.001）、腹水（OR=2.192，P=0.020）及PCI≥20分（OR=4.380，P＜0.001）增加HIPEC过程中堵管发生的概率。对以上风险因素进行初步分析：① 年龄越大的恶性肿瘤患者，辅以增龄性及病理性血管老化，会导致血管壁变薄，血管弹性差，脆度增加，而且血液黏稠度升高，血流速度缓慢，由此可增加堵管发生风险[10, 21]。② 合并糖尿病患者，机体常伴有血液高凝状态、继发性纤溶亢进等异常，血栓形成风险增加，进而可诱发堵管[22]。③ 循环流速：维持较大循环流速，腹腔游离肿瘤细胞冲刷作用加强，且较大循环流速还可产生高腹内压力，通过压力作用可促进化学药物进入疏松间皮组织，综合作用下可发挥确切肿瘤灭杀作用，反之若循环流速较小，不利于残余肿瘤细胞清除，可增加灌注管堵塞发生风险，而循环流速与灌注液入体-出体温差呈负相关，即循环流速越快，灌注液入体-出体温差越小，对机体体温负反馈调节系统的影响较小，即维持较高循环流速，灌注液入体-出体温差处于稳定高值，可在稳定“热损伤”作用下对肿瘤细胞进行有效灭杀[23-24]，但本研究中并未发现灌注液入体-出体温差与堵管发生有关，有待进一步验证分析。④ 腹水：伴发腹水提示恶性肿瘤已进入终末阶段，此时腹水中残留过多肿瘤细胞，经循环灌注时，过多的肿瘤细胞可贴附并累积于灌注管从而形成堵管情况[25]；⑤ PCI：此前PCI≥20分被视作HIPEC禁忌证，随技术日益完善，PCI≥20分亦可接受HIPEC，因癌累及范围较广，游离肿瘤细胞较多，经治疗后仍有部分肿瘤组织残留，由此可出现堵管情况。
综上所述，恶性肿瘤患者行HIPEC期间较易出现堵管，尤需对中老年人、合并糖尿病、低循环流速、存在腹水及高PCI得分的患者予以重点关注，便于及时预防及应急处理。在出现堵管后及早采取应对手段，譬如调换出入口位置，以被堵管道作为出水口增加灌注速度，改变灌注管朝向或用生理盐水冲洗导管等。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：邓吟咏负责研究设计、数据收集与分析及论文撰写；贺育华负责统计学分析指导；蒋理立负责研究质量把控；杨婕负责论文修改指导及审校。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批 ［批文编号：2021年审（1125）号］。
腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是通过将化学药物与热循环相结合的方式，利用特定的循环装置将化学药物加热到42 ℃后通过腹腔内循环达到消灭肿瘤的目的[1]。自1980年Spratt等[2]首次应用HIPEC成功治疗1例腹腔假性黏液瘤患者以来，现已有Ⅰ类证据证实HIPEC可使原发性腹膜癌以及由胃癌、结直肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤腹膜转移的继发腹膜癌（伴或不伴腹水）患者获益[3-7]，且在国外《腹腔热灌注化疗联合减瘤手术的适应证：临床实践指南》[8]和国内《中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2019版）》[9]指导下使得HIPEC应用更为精准化和规范化。尽管实施了规范化操作，但仍有部分患者存在非机械性灌注管堵塞现象，不仅影响灌注治疗效果，还可诱发腹痛，不利于患者康复。截至目前，关于HIPEC堵管发生现状及影响因素鲜有报道。基于此，本研究对此开展研究，以了解HIPEC堵管发生现状，同时分析堵管发生的风险因素，以期为减少HIPEC堵管发生及提高灌注质量提供理论支持。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2019年5月至2021年5月期间于四川大学华西医院（简称“我院”）胃肠外科行HIPEC的恶性肿瘤患者。患者纳入标准：① 术后行HIPEC治疗的患者，包括原发性腹膜癌或胃癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌等恶性肿瘤继发导致的腹膜癌；② 预计生存期＞3个月；③ 患者及家属对研究知情同意。排除标准：① 行HIPEC发生机械性堵管且调整无效者；② 行HIPEC过程中因无法耐受致热灌注未顺利完成者；③ 因术后进一步治疗方案临时改变未进行HIPEC者；④ 临床资料不完备。
1.2 资料收集
通过访问我院医院信息系统及灌注记录，收集资料包括：患者的性别（男/女），年龄（临界值65岁），体质量指数（body mass index，BMI，临界值24 kg/m2），肿瘤类型 ［包括原发性（腹膜癌、腹膜间皮瘤等）和继发性（胃癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌等继发）］，术前是否合并糖尿病、高血压等，术前血小板（platelet，PLT，临界值3×1012/L）、纤维蛋白原（临界值4 g/L）、D-二聚体（D-dimer，DD，临界值1.0 mg/L），置管方式（开腹/腹腔镜辅助）、循环流速（300～450 mL/min/450～600 mL/min）、灌注液入体-出体温差（临界值2 ℃），有无腹水，腹膜癌指数[10-12]（peritoneal cancer index，PCI，临界值20分）。其中连续性变量临界值确定的依据[13]：年龄参照最新的对于中年人的界定标准；BMI参照肥胖的标准[14]；PLT、纤维蛋白原和DD临界值选其正常值高值（因为结合我院的诊断标准超过这些值代表患者机体处于高凝状态，而高凝状况可能会与非机械性堵管相关）；由于循环流速以及灌注液入体-出体温差临界值的设定目前国内外文献无相关标准，因此通过咨询厂家工作人员及结合临床设定。PCI临界值参照文献[10]。堵管发生：出水管稳定下降，储液袋液面下降，腹部膨隆。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0进行数据录入及统计分析。计数资料采用频数表示。单因素分析采用成组设计四格表卡方（χ2）检验或Fisher确切概率法。采用二元logistic回归模型（逐步前进法）分析HIPEC堵管发生的风险因素。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者基本情况及HIPEC期间堵管发生情况及其影响因素的单因素分析结果
共纳入符合研究条件的恶性肿瘤患者240例，其中男137例，女103例；年龄（62.35±8.89）岁；BMI（22.34±2.36）kg/m2。240例恶性肿瘤患者行HIPEC期间发生堵管88例，发生率为36.7%。经单因素分析，在年龄≥65岁、BMI≥24 kg/m2、合并糖尿病、PLT计数＞3×1012/L、纤维蛋白原≤4 g/L、DD＞1.0 mg/L、循环流速300～450 mL/min、灌注液入体-出体温差≥2 ℃、有腹水及PCI≥20分患者中发生堵管患者所占比例更高（P<0.05），未发现其他临床病理特征如不同性别、肿瘤类型、合并高血压及置管方式患者堵管发生率方面比较差异有统计学意义（P>0.05），见表1。
表1
HIPEC患者堵管发生的单因素分析结果
2.2 影响HIPEC患者堵管发生的多因素分析结果
将单因素分析中P<0.10的变量或基于专业知识判断可能有临床意义的因素纳入进行多因素二元logistic回归分析以筛选HIPEC患者堵管发生的风险因素，结果（表2）发现，年龄≥65岁（OR=2.142，P=0.016）、合并糖尿病（OR=2.326，P=0.007）、循环流速300～450 mL/min（OR=2.778，P=0.001）、有腹水（OR=2.192，P=0.020）及PCI≥20分（OR=4.380，P＜0.001）增加HIPEC期间堵管发生概率。
表2
HIPEC患者堵管发生的多因素logistic回归分析结果
3 讨论
腹膜系由间皮细胞构成，且经结缔组织支持所形成的膜状结构，可将腹腔内器官基本包覆，具有分泌黏液、抵抗冲击等作用，有利于脏器保护。腹膜上散布众多血管及淋巴，还可为脏器提供足够营养支持。在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞于腹膜定植生长，可最终导致腹膜癌[15]。鉴于机体正常组织细胞与肿瘤细胞可耐受温度不一致，前者可耐受47 ℃持续1 h，后者仅可耐受43 ℃持续1 h，因此于腹腔直接给药可增加血药浓度，有利于药效充分发挥，而且因血-腹膜屏障作用，药物毒性得以最大程度削减；此外，热效应可在组织、细胞及分子水平上发挥多重作用而诱导肿瘤细胞凋亡、坏死，同时可促进化学药物渗透、吸收以及增强化学药物的细胞毒作用，提高肿瘤细胞对化学药物的敏感性；另外，通过持续循环灌注，还可机械性冲刷游离于腹腔中的肿瘤细胞或腹膜转移灶，而且液体流动产生的剪切力还可导致肿瘤细胞死亡[16-17]。立足于以上基础发展而来的HIPEC于近年来得到空前发展，截至当前已制定并形成了一套科学、规范性的诊治指导意见。但在临床实践中发现，应用HIPEC期间会出现堵管问题，本研究中发现堵管发生率达36.7%，提示HIPEC堵管发生不容忽视，需引起高度重视。
在《中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2019版）》[9]中并未提及HIPEC期间发生的堵管问题，在《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识（2019）》[18]中仅简单提及了堵管原因，如肿瘤组织阻塞、大网膜包裹、嵌顿等。相关研究[19-20]也仅对HIPEC过程中发生堵管的原因分析、预防措施及处理方法进行了经验性总结，尚未见到有关HIPEC非机械性堵管发生现状及影响因素的分析报道。基于此，为有针对性地预防HIPEC过程中堵管发生，有必要了解堵管发生的风险因素。本研究通过多因素logistic回归分析结果发现，年龄≥65岁（OR=2.142，P=0.016）、合并糖尿病（OR=2.326，P=0.007）、循环流速为300～450 mL/min（OR=2.778，P=0.001）、腹水（OR=2.192，P=0.020）及PCI≥20分（OR=4.380，P＜0.001）增加HIPEC过程中堵管发生的概率。对以上风险因素进行初步分析：① 年龄越大的恶性肿瘤患者，辅以增龄性及病理性血管老化，会导致血管壁变薄，血管弹性差，脆度增加，而且血液黏稠度升高，血流速度缓慢，由此可增加堵管发生风险[10, 21]。② 合并糖尿病患者，机体常伴有血液高凝状态、继发性纤溶亢进等异常，血栓形成风险增加，进而可诱发堵管[22]。③ 循环流速：维持较大循环流速，腹腔游离肿瘤细胞冲刷作用加强，且较大循环流速还可产生高腹内压力，通过压力作用可促进化学药物进入疏松间皮组织，综合作用下可发挥确切肿瘤灭杀作用，反之若循环流速较小，不利于残余肿瘤细胞清除，可增加灌注管堵塞发生风险，而循环流速与灌注液入体-出体温差呈负相关，即循环流速越快，灌注液入体-出体温差越小，对机体体温负反馈调节系统的影响较小，即维持较高循环流速，灌注液入体-出体温差处于稳定高值，可在稳定“热损伤”作用下对肿瘤细胞进行有效灭杀[23-24]，但本研究中并未发现灌注液入体-出体温差与堵管发生有关，有待进一步验证分析。④ 腹水：伴发腹水提示恶性肿瘤已进入终末阶段，此时腹水中残留过多肿瘤细胞，经循环灌注时，过多的肿瘤细胞可贴附并累积于灌注管从而形成堵管情况[25]；⑤ PCI：此前PCI≥20分被视作HIPEC禁忌证，随技术日益完善，PCI≥20分亦可接受HIPEC，因癌累及范围较广，游离肿瘤细胞较多，经治疗后仍有部分肿瘤组织残留，由此可出现堵管情况。
综上所述，恶性肿瘤患者行HIPEC期间较易出现堵管，尤需对中老年人、合并糖尿病、低循环流速、存在腹水及高PCI得分的患者予以重点关注，便于及时预防及应急处理。在出现堵管后及早采取应对手段，譬如调换出入口位置，以被堵管道作为出水口增加灌注速度，改变灌注管朝向或用生理盐水冲洗导管等。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：邓吟咏负责研究设计、数据收集与分析及论文撰写；贺育华负责统计学分析指导；蒋理立负责研究质量把控；杨婕负责论文修改指导及审校。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批 ［批文编号：2021年审（1125）号］。
