引用本文： 吴志远, 苗雨晴, 刁永鹏, 李拥军. 白介素-6在多发性大动脉炎中的研究现状与进展. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(4): 490-493. doi: 10.7507/1007-9424.202211001 复制
多发性大动脉炎（Takayasu arteritis，TAK）是一种慢性且病因不明的非特异性炎症性疾病，主要累及主动脉及其一级分支，导致管腔狭窄、闭塞或者形成瘤样扩张，表现为靶器官供血不足，严重影响患者的生活质量。TAK的治疗主要包括内科治疗（如糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等） [1]及外科干预（如开放手术、介入治疗等）[2-4]。目前，TAK的发病机制仍不清楚。近年来诸多研究显示了细胞因子及趋化因子在TAK的疾病进展中发挥着重要作用，尤其是白介素-6（interleukin-6，IL-6）。IL-6是由多种细胞分泌的一种促炎症细胞因子，最早于1973年由大阪大学岸本忠三 （Tadamitsu Kishimoto）教授报道[5]。在早期，基于不同实验室及不同研究，IL-6具有多种名称如B细胞刺激因子2、肝细胞刺激因子、杂交瘤生长因子等，最终于1986年统一命名为IL-6[6]。IL-6可参与多种炎症与免疫反应并在疾病的进展中发挥重要作用，如类风湿性关节炎[7]、实验性自身免疫性脑脊髓炎[8]等免疫疾病以及其他心血管疾病如动脉粥样硬化[9]、腹主动脉瘤[10]等。目前IL-6在TAK中的研究也取得了长足进步，但尚无相关综述。笔者拟从基因多态性、在外周血及血管组织中的表达以及IL-6受体拮抗剂方面对IL-6在TAK中的研究现状和进展作一综述。
1 IL-6基因多态性与TAK的关系
IL-6基因位于第17号染色体，并且已有多种单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）见诸报道，最常见的是IL-6-174G/C[11]。近年有研究[12]表明，IL-6中1个SNP（174G/C）的突变与腹主动脉瘤的发生风险密切相关，但该SNP是否与TAK的发生相关仍不清楚。2017年，Danda等[13]比较了120例TAK患者和119例健康对照者的基因型发现，IL-6中rs1800795 的GG基因型与TAK患者中结核病的发生密切有关（P=0.001）。我国Gao等[14]通过检测汉族群体中IL-6的基因多态性发现，尽管TAK患者中IL-6 的rs1800796 的G型占比有所升高，但与健康组比较差异无统计学意义（P=0.461），同时也发现IL-6的SNP与TAK的发病无关。
另有来自土耳其（559例TAK患者与489例健康对照者）和美国（134例TAK患者与1 047例健康对照者）两个独立队列的全基因组关联分析研究（genome-wide association study，GWAS）结果[15]发现了多个遗传易感性位点，其中就包括了IL-6的rs2069837（OR=2.07，P=6.70×10−9）；另一项GWAS研究[16]也发现rs2069837与TAK密切相关（OR=0.84，P=2.05×10−2）；还有研究[17]进一步证实了该rs2069837的风险等位基因可通过招募肌细胞增强因子2-组蛋白去乙酰化酶复合物来抑制糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B的表达，这一过程可能会导致TAK的易感性增加。 但是另一组来自日本的GWAS研究[18]（纳入633例TAK患者及5 928例健康对照者）结果并未发现 rs2069837位点与TAK疾病有关。IL-6的其他SNP与TAK的关系仍值得进一步研究。
2 IL-6在TAK患者外周血中水平升高，可作为潜在的TAK标志物
如表1中列出的文献[14, 19-24]所示，目前几乎所有研究结果均显示IL-6在TAK患者外周血中表达水平升高。2015年Alibaz-Oner等[23]发现在51例TAK患者中外周血中IL-6水平显著高于42例健康人 ［（194.7±485.0）ng/L 比 （64.3±156.8） ng/L，P=0.036］。Gao等[14]在汉族人群中对比184例TAK患者及235例健康人外周血中IL-6的表达情况后也观察到类似的结果。笔者所在团队[25]前期采用单细胞转录组测序技术对比TAK患者及同龄健康人的外周血中IL-6后也发现，IL-6在TAK患者外周血中表达升高，且发现IL-6主要在B细胞及CD16单核细胞中高表达。
表1
IL-6 在TAK外周血中表达水平检测结果的部分研究
进一步地，国内外学者探讨了活动期与非活动期TAK患者中IL-6的表达差异。如表1所示，尽管不同团队采取了不同的活动期评判标准，但IL-6在活动期TAK患者外周血中的表达均升高。例如，Goel等[19]采用2010年印度大动脉炎临床活动评分（the Indian TAK clinical activity score，ITAS2010）标准，发现TAK活动期患者外周血中IL-6平均表达水平几乎是非活动期患者的2倍。 而Pathadan等[20]采用美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）标准，对比18例TAK活动期患者与22例非活动期患者，发现活动期患者的IL-6平均表达水平是非活动期患者的近4倍。但这些研究纳入的样本量均较小。北京协和医院Li等[26]通过对比国内188例活动期患者与240例非活动期患者的血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平，结果显示，这4种因子均在活动期显著升高（P<0.05）。值得注意的是，该团队对TAK活动期的评判主要依据临床表现及多次超声检查结果；此外，在长期随访过程中还发现，ESR、CRP、IL-6和TNF-α中任何1项升高均提示短时间内高复发风险。同样地，来自上海复旦大学中山医院姜林娣教授团队的研究[21]结果也显示，IL-6的水平与TAK活动指数（Kerr评分、CRP）呈正相关性，可在长期随访过程中作为TAK复发的一个有效评价指标。但是IL-6是否可以作为TAK患者围手术期并发症事件或者长期随访的标志物有待进一步研究。
3 IL-6在TAK组织中可以募集免疫细胞，诱发成纤维细胞纤维化
近几年诸多研究证实了TAK的疾病进展中有多种细胞信号通路参与，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路[27]、IL-6-Janus激酶/信号转导子和转录激活剂（Janus kinase/signal transducer and activators of transcription，JAKS/STAT）等[28]。IL-6可通过与IL-6受体结合，诱导gp130同源二聚化，激活下游信号通路如JAKS/STAT3、Janus激酶/Src同源-2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2/丝裂原活化蛋白激酶等[6]。
Kong等[29]对TAK患者外周血及血管组织中趋化因子进行分析发现，IL-6不仅在TAK患者外周血中升高，同时IL-6与其他趋化因子如趋化因子（C-C基元）配体22、调节激活正常T细胞表达和分泌因子、趋化因子（C-X-C基元）配体16、趋化因子（C-X-C基元）配体11等作为血管组织中的主要趋化因子参与免疫细胞募集。另一方面，该团队也观察到IL-6在TAK患者的血管壁中呈现出全层浸润的状态[30]。该团队在体外实验中对人主动脉外膜成纤维细胞予以IL-6/IL-6R刺激后，Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、α-肌动蛋白和转化生长因子-β的表达明显升高，同时证实了IL-6/IL-6R通过JAK2/STAT3、Janus激酶2/蛋白激酶B等信号通路诱发人主动脉外膜成纤维细胞发生纤维化[31]。此外，IL-6还可通过激活Janus激酶1信号通路，诱导自噬，促进血管壁纤维化[32]。以上研究为TAK治疗中针对IL-6的策略提供了一定理论依据。
但是，IL-6对血管壁内其他细胞如内皮细胞、血管平滑肌细胞等的影响目前尚不清楚。笔者所在团队[33]针对TAK组织的单细胞转录组分析结果显示，IL-6在内皮细胞及平滑肌细胞中呈高表达。而IL-6如何影响内皮细胞以及是否促进平滑肌细胞表型转换仍有待深入研究。
4 IL-6受体拮抗剂在TAK治疗中的应用
针对IL-6 相关信号通路，一种人源化的免疫球蛋白G1类的抗 IL-6R 单克隆抗体——托珠单抗（Tocilizumab）于20世纪90年代进行了广泛的临床试验，并应用于多种疾病如风湿性关节炎等的治疗[6]。2008年，Nishimoto等[34]使用托珠单抗治疗1例20岁难治性活动期TAK并伴溃疡性结肠炎的患者，其临床症状及检验结果均得以明显改善。在2018年，Nakaoka等[35]开展的一项随机双盲安慰剂对照的3期临床试验结果显示，18例采用162 mg 托珠单抗皮下注射与18例安慰剂对照组相比，2组的复发时间HR为0.41（P=0.059 6），且均未见严重感染事件。 近年另一项日本多中心大范围的观察性临床试验[36]评估了TAK患者耐受托珠单抗情况， 对120例患者每周皮下注射162 mg托珠单抗并持续52周，结果显示，7.5%的患者出现严重感染，20% 的患者出现复发，他们认为托珠单抗加激素可作为TAK的治疗选择，且无安全性方面的问题。针对首次治疗的TAK患者，法国前瞻性多中心开放标记试验TOCITAKA结果[37]显示：采用托珠单抗治疗6个月后疾病活动度明显降低，36%患者在托珠单抗治疗后可至少18个月内无需接受额外治疗。
除了以上已经完成的临床试验，来自国内及其他国家进行中的临床试验结果值得期待。如法国Mirault等拟开展多中心随机前瞻的INTOReTAK试验，旨在对比英夫利昔单抗（Infliximab）与托珠单抗在难治性或复发TAK患者中的效果（NCT04564001），共考虑纳入50例患者，预计2023年9月完成。另外，复旦大学中山医院姜林娣教授团队拟采用随机对照方式对比托珠单抗与阿达莫单抗（Adalimumab）在严重TAK患者中的治疗效果（NCT04300686），该试验预计于2023年12月完成。但是托珠单抗是否可用于TAK患者围手术期以降低并发症可能，尚无相关临床注册试验，其效果仍需进一步证实。
5 结论与展望
目前研究表明，IL-6在TAK患者外周血及血管壁组织中表达升高，它可作为TAK活动期与复发监测指标之一。但仍有一系列问题需进一步探索，如IL-6在 TAK进展中如何影响内皮细胞及血管平滑肌细胞，以及它在TAK围术期及术后长期随访中的监测价值。在IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗方面，目前多项临床试验结果表明了其有效性与安全性，但在TAK不同情况下应用的结果值得期待。
重要声明
利益冲突声明：本文作者不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：吴志远负责文献资料收集及文稿撰写；苗雨晴负责文献资料收集；刁永鹏负责校对、审核；李拥军负责文稿的指导、修改及审阅。
多发性大动脉炎（Takayasu arteritis，TAK）是一种慢性且病因不明的非特异性炎症性疾病，主要累及主动脉及其一级分支，导致管腔狭窄、闭塞或者形成瘤样扩张，表现为靶器官供血不足，严重影响患者的生活质量。TAK的治疗主要包括内科治疗（如糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等） [1]及外科干预（如开放手术、介入治疗等）[2-4]。目前，TAK的发病机制仍不清楚。近年来诸多研究显示了细胞因子及趋化因子在TAK的疾病进展中发挥着重要作用，尤其是白介素-6（interleukin-6，IL-6）。IL-6是由多种细胞分泌的一种促炎症细胞因子，最早于1973年由大阪大学岸本忠三 （Tadamitsu Kishimoto）教授报道[5]。在早期，基于不同实验室及不同研究，IL-6具有多种名称如B细胞刺激因子2、肝细胞刺激因子、杂交瘤生长因子等，最终于1986年统一命名为IL-6[6]。IL-6可参与多种炎症与免疫反应并在疾病的进展中发挥重要作用，如类风湿性关节炎[7]、实验性自身免疫性脑脊髓炎[8]等免疫疾病以及其他心血管疾病如动脉粥样硬化[9]、腹主动脉瘤[10]等。目前IL-6在TAK中的研究也取得了长足进步，但尚无相关综述。笔者拟从基因多态性、在外周血及血管组织中的表达以及IL-6受体拮抗剂方面对IL-6在TAK中的研究现状和进展作一综述。
1 IL-6基因多态性与TAK的关系
IL-6基因位于第17号染色体，并且已有多种单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）见诸报道，最常见的是IL-6-174G/C[11]。近年有研究[12]表明，IL-6中1个SNP（174G/C）的突变与腹主动脉瘤的发生风险密切相关，但该SNP是否与TAK的发生相关仍不清楚。2017年，Danda等[13]比较了120例TAK患者和119例健康对照者的基因型发现，IL-6中rs1800795 的GG基因型与TAK患者中结核病的发生密切有关（P=0.001）。我国Gao等[14]通过检测汉族群体中IL-6的基因多态性发现，尽管TAK患者中IL-6 的rs1800796 的G型占比有所升高，但与健康组比较差异无统计学意义（P=0.461），同时也发现IL-6的SNP与TAK的发病无关。
另有来自土耳其（559例TAK患者与489例健康对照者）和美国（134例TAK患者与1 047例健康对照者）两个独立队列的全基因组关联分析研究（genome-wide association study，GWAS）结果[15]发现了多个遗传易感性位点，其中就包括了IL-6的rs2069837（OR=2.07，P=6.70×10−9）；另一项GWAS研究[16]也发现rs2069837与TAK密切相关（OR=0.84，P=2.05×10−2）；还有研究[17]进一步证实了该rs2069837的风险等位基因可通过招募肌细胞增强因子2-组蛋白去乙酰化酶复合物来抑制糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B的表达，这一过程可能会导致TAK的易感性增加。 但是另一组来自日本的GWAS研究[18]（纳入633例TAK患者及5 928例健康对照者）结果并未发现 rs2069837位点与TAK疾病有关。IL-6的其他SNP与TAK的关系仍值得进一步研究。
2 IL-6在TAK患者外周血中水平升高，可作为潜在的TAK标志物
如表1中列出的文献[14, 19-24]所示，目前几乎所有研究结果均显示IL-6在TAK患者外周血中表达水平升高。2015年Alibaz-Oner等[23]发现在51例TAK患者中外周血中IL-6水平显著高于42例健康人 ［（194.7±485.0）ng/L 比 （64.3±156.8） ng/L，P=0.036］。Gao等[14]在汉族人群中对比184例TAK患者及235例健康人外周血中IL-6的表达情况后也观察到类似的结果。笔者所在团队[25]前期采用单细胞转录组测序技术对比TAK患者及同龄健康人的外周血中IL-6后也发现，IL-6在TAK患者外周血中表达升高，且发现IL-6主要在B细胞及CD16单核细胞中高表达。
表1
IL-6 在TAK外周血中表达水平检测结果的部分研究
进一步地，国内外学者探讨了活动期与非活动期TAK患者中IL-6的表达差异。如表1所示，尽管不同团队采取了不同的活动期评判标准，但IL-6在活动期TAK患者外周血中的表达均升高。例如，Goel等[19]采用2010年印度大动脉炎临床活动评分（the Indian TAK clinical activity score，ITAS2010）标准，发现TAK活动期患者外周血中IL-6平均表达水平几乎是非活动期患者的2倍。 而Pathadan等[20]采用美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）标准，对比18例TAK活动期患者与22例非活动期患者，发现活动期患者的IL-6平均表达水平是非活动期患者的近4倍。但这些研究纳入的样本量均较小。北京协和医院Li等[26]通过对比国内188例活动期患者与240例非活动期患者的血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平，结果显示，这4种因子均在活动期显著升高（P<0.05）。值得注意的是，该团队对TAK活动期的评判主要依据临床表现及多次超声检查结果；此外，在长期随访过程中还发现，ESR、CRP、IL-6和TNF-α中任何1项升高均提示短时间内高复发风险。同样地，来自上海复旦大学中山医院姜林娣教授团队的研究[21]结果也显示，IL-6的水平与TAK活动指数（Kerr评分、CRP）呈正相关性，可在长期随访过程中作为TAK复发的一个有效评价指标。但是IL-6是否可以作为TAK患者围手术期并发症事件或者长期随访的标志物有待进一步研究。
3 IL-6在TAK组织中可以募集免疫细胞，诱发成纤维细胞纤维化
近几年诸多研究证实了TAK的疾病进展中有多种细胞信号通路参与，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路[27]、IL-6-Janus激酶/信号转导子和转录激活剂（Janus kinase/signal transducer and activators of transcription，JAKS/STAT）等[28]。IL-6可通过与IL-6受体结合，诱导gp130同源二聚化，激活下游信号通路如JAKS/STAT3、Janus激酶/Src同源-2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2/丝裂原活化蛋白激酶等[6]。
Kong等[29]对TAK患者外周血及血管组织中趋化因子进行分析发现，IL-6不仅在TAK患者外周血中升高，同时IL-6与其他趋化因子如趋化因子（C-C基元）配体22、调节激活正常T细胞表达和分泌因子、趋化因子（C-X-C基元）配体16、趋化因子（C-X-C基元）配体11等作为血管组织中的主要趋化因子参与免疫细胞募集。另一方面，该团队也观察到IL-6在TAK患者的血管壁中呈现出全层浸润的状态[30]。该团队在体外实验中对人主动脉外膜成纤维细胞予以IL-6/IL-6R刺激后，Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、α-肌动蛋白和转化生长因子-β的表达明显升高，同时证实了IL-6/IL-6R通过JAK2/STAT3、Janus激酶2/蛋白激酶B等信号通路诱发人主动脉外膜成纤维细胞发生纤维化[31]。此外，IL-6还可通过激活Janus激酶1信号通路，诱导自噬，促进血管壁纤维化[32]。以上研究为TAK治疗中针对IL-6的策略提供了一定理论依据。
但是，IL-6对血管壁内其他细胞如内皮细胞、血管平滑肌细胞等的影响目前尚不清楚。笔者所在团队[33]针对TAK组织的单细胞转录组分析结果显示，IL-6在内皮细胞及平滑肌细胞中呈高表达。而IL-6如何影响内皮细胞以及是否促进平滑肌细胞表型转换仍有待深入研究。
4 IL-6受体拮抗剂在TAK治疗中的应用
针对IL-6 相关信号通路，一种人源化的免疫球蛋白G1类的抗 IL-6R 单克隆抗体——托珠单抗（Tocilizumab）于20世纪90年代进行了广泛的临床试验，并应用于多种疾病如风湿性关节炎等的治疗[6]。2008年，Nishimoto等[34]使用托珠单抗治疗1例20岁难治性活动期TAK并伴溃疡性结肠炎的患者，其临床症状及检验结果均得以明显改善。在2018年，Nakaoka等[35]开展的一项随机双盲安慰剂对照的3期临床试验结果显示，18例采用162 mg 托珠单抗皮下注射与18例安慰剂对照组相比，2组的复发时间HR为0.41（P=0.059 6），且均未见严重感染事件。 近年另一项日本多中心大范围的观察性临床试验[36]评估了TAK患者耐受托珠单抗情况， 对120例患者每周皮下注射162 mg托珠单抗并持续52周，结果显示，7.5%的患者出现严重感染，20% 的患者出现复发，他们认为托珠单抗加激素可作为TAK的治疗选择，且无安全性方面的问题。针对首次治疗的TAK患者，法国前瞻性多中心开放标记试验TOCITAKA结果[37]显示：采用托珠单抗治疗6个月后疾病活动度明显降低，36%患者在托珠单抗治疗后可至少18个月内无需接受额外治疗。
除了以上已经完成的临床试验，来自国内及其他国家进行中的临床试验结果值得期待。如法国Mirault等拟开展多中心随机前瞻的INTOReTAK试验，旨在对比英夫利昔单抗（Infliximab）与托珠单抗在难治性或复发TAK患者中的效果（NCT04564001），共考虑纳入50例患者，预计2023年9月完成。另外，复旦大学中山医院姜林娣教授团队拟采用随机对照方式对比托珠单抗与阿达莫单抗（Adalimumab）在严重TAK患者中的治疗效果（NCT04300686），该试验预计于2023年12月完成。但是托珠单抗是否可用于TAK患者围手术期以降低并发症可能，尚无相关临床注册试验，其效果仍需进一步证实。
5 结论与展望
目前研究表明，IL-6在TAK患者外周血及血管壁组织中表达升高，它可作为TAK活动期与复发监测指标之一。但仍有一系列问题需进一步探索，如IL-6在 TAK进展中如何影响内皮细胞及血管平滑肌细胞，以及它在TAK围术期及术后长期随访中的监测价值。在IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗方面，目前多项临床试验结果表明了其有效性与安全性，但在TAK不同情况下应用的结果值得期待。
重要声明
利益冲突声明：本文作者不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：吴志远负责文献资料收集及文稿撰写；苗雨晴负责文献资料收集；刁永鹏负责校对、审核；李拥军负责文稿的指导、修改及审阅。
