引用本文： 岳灿, 胡海平, 姜勇, 商雷, 马步云. 超声积极监测甲状腺微小乳头状癌肿瘤增长的价值. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(10): 1294-1300. doi: 10.7507/1007-9424.202102044 复制
近年来，随着人们对甲状腺疾病的关注以及超声检查在甲状腺疾病的规范应用，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的检出率明显上升，以最大径≤10 mm的甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增多为主[1-6]。PTC 约占全部甲状腺癌的 85%～90%，PTMC 约占 PTC 的 50%～60%，但 PTMC 患者的病死率仍然处于较低水平[5,7-8]。因此，PTMC 是否过度治疗以及如何选择合理的诊疗方案是需要研究的问题[9-11]。由于多数 PTMC 具有恶性程度低、呈惰性生长和预后良好的生物学特性[12-14]，其手术治疗的必要性及颈部中央区淋巴结预防性清扫目前仍存在较大的争议[15-16]。相关指南[17-19]提出了积极监测（active surveillance，AS）的指导建议：采用规范、系统的随访模式监测疾病状态的变化，而不立即采取手术治疗，直到疾病出现明显进展（如发现结节增长明显、淋巴结转移等）。本研究通过回顾性分析，观察 PTMC 患者结节大小变化情况，分析结节增长的临床及超声影像特征相关因素，旨在明确哪些临床及超声影像特征可预测其增长，为 PTMC 患者结节的 AS 提供影像学依据。
1 资料和方法
1.1 研究对象
回顾性收集了 2014 年 1 月至 2018 年 12 月期间在四川大学华西医院行超声引导下细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）活检病理检测确诊为 PTMC 且超声检查未发现颈部淋巴结转移超声征象而行 AS 患者的临床资料。
1.2 研究对象纳入标准及排除标准
纳入标准：① 初诊时患者行甲状腺及颈部淋巴结超声检查发现 PTMC 结节且无颈部淋巴结转移征象；② 超声引导下 FNA 病理学检查证实为 PTMC；③ 行 AS 中，超声检查至少初诊后半年内 1 次，而后至少半年监测 1 次；④ 临床及病理资料完善。排除标准：① 未行甲状腺及颈部淋巴结超声检查者，或无穿刺病理学检查证实者；② 已进行过手术或热消融治疗的患者；③ 依从性差的患者。
1.3 仪器与方法
应用 Philips iU22、GE Logiq 9 等彩色多普勒超声仪器，探头频率为 5～12 MHz。患者初诊及 AS 期间均行甲状腺及颈部淋巴结超声检查，检查时患者取仰卧位，充分暴露颈部，进行多断面扫查。记录患者临床及超声征象，包括性别、年龄、是否合并桥本甲状腺炎 ［血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）>34 U/mL 或血清抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）>115 U/mL，甲状腺超声为实质回声呈弥漫性不均匀改变］、随访时间、初诊时结节最大径（多病灶者分析最大病灶）、初诊时结节体积（多病灶者分析最大病灶）、结节边界、形态、回声、纵横比、是否伴钙化灶（最大径≤1 mm的点状强回声定义为微钙化灶，最大径>1 mm且后方伴声影的强回声定义为粗钙化灶[20-21]）、是否伴有其他结节、甲状腺周围组织、颈部淋巴结等。
结节最大径的变化被定义为比初诊时最大径增加或减少≥3 mm[22-23]，增加或减小<3 mm 定义为相对稳定。结节体积的变化被定义为比初诊时增加或减少>50%[8,17]，增加或减小≤50%定义为相对稳定。结节体积计算：体积（mm3）=长径（mm）×宽径（mm）×高径（mm）×π/6。体积变化计算：［最终体积（mm3）–初始体积（mm3）］/初始体积（mm3）×100%[24]。按结节最大径的变化分为最大径增大组、最大径稳定组和最大径减小组，按结节体积的变化分为体积增大组、体积稳定组和体积减小组。分析患者临床及超声影像特征与结节增长的相关因素，且对比最大径增大组与体积增大组情况，同时分析患者 AS 过程中病情变化情况（疾病相关的临床症状、转移、死亡等）。
1.4 统计学方法
数据采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计数资料采用成组χ2检验或 Fisher 精确概率法；定量资料使用 Kolmogorov-Smimov 检验判断是否服从正态分布，服从正态分布的资料用均数±标准差（
）描述，采用成组t检验进行组间比较；非正态分布的资料采用中位数（M）及上下四分位数（P25，P75）描述，采用非参数 Mann-Whitney U检验。将单因素分析中P<0.05 的变量纳入多因素 logistic 回归分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 患者临床资料及超声影像特征
本研究共纳入患者 196 例，男 34 例（17.3%），女 162 例（82.7%），男女比为 1∶4.8；年龄 16～76 岁、（40.2±11.1）岁，其中年龄<40 岁的患者 97 例（49.5%），≥40 岁的患者 99 例（50.5%）；合并桥本甲状腺炎者 88 例（44.9%）。AS 时间为 6～79 个月、中位数（上下四分位数） 时间为 16.0（10.0，30.0）个月；AS 时间<12 个月 60 例（30.6%），12～24 个月 71 例（36.2%），24～36 个月 26 例（13.3%），36～48 个月 21 例（10.7%），>48 个月 18 例（9.2%）。结节单发者 143 例（73.0%），多发者 53 例（27.0%）；结节累及单侧叶者 150 例（76.5%），累及双侧叶者 42 例（21.5%），仅累及峡部者 4 例（2.0%）；本研究将累及单侧叶和仅累及峡部者合并进行是否累及双侧叶中否变量进行分析。初诊时结节最大径为 3～10 mm，中位数（上下四分位数）为 6（4，7）mm；初诊时结节体积为 6～471 mm3，中位数（上下四分位数）为 73.3（34.6，143.6）mm3；结节边界清楚者 4 例（2.0%），不清楚者 192 例（98.0%）；结节形态规则仅 5 例（2.6%），不规则者 191 例（97.4%）；结节回声仅 1 例（0.5%）为囊实混合回声，余 195 例（99.5%）均为实性低回声；结节内有粗钙化灶者 7 例（3.6%），微钙化者 126 例（64.3%），无钙化者 63 例（32.1%）；因粗钙化灶者样本量少，本研究将粗钙化者和微钙化者合并为有钙化灶变量进行分析。结节纵横比≥1 者 157 例（80.1%），结节纵横比<1 者 39 例（19.9%）。甲状腺内伴有其他结节者 110 例（56.1%）。
2.2 结节最大径变化组间比较结果
所有病例均未出现结节最大径明显减小。结节最大径稳定组 187 例（95.4%），结节最大径增大组 9 例（4.6%），结节最大径增大组患者年龄小于结节最大径稳定组（P=0.039），其他相关临床及超声影像特征 2 组间比较其差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
结节最大径和最大体积变化组间比较单因素分析结果
2.3 结节体积变化组间比较结果
所有病例均未出现结节体积明显减小。结节体积稳定组 156 例（79.6%）、结节体积增大组 40 例（20.4%），体积增大组较体积稳定组患者的年龄小、随访时间长、初诊时结节体积小（P=0.011、P=0.023、P=0.003），其他相关临床及超声影像特征 2 组间比较其差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。
将上述体积变化组间单因素分析具有统计学意义的临床及超声影像特征纳入多因素 logistic 回归分析，结果显示，年龄较小为 PTMC 结节体积增大的独立危险因素，患者年龄每增大 1 岁，结节体积增大的风险降低 0.362 ［OR=0.638，95%CI为（0.601，0.675），P=0.015］，见表 2。
表2
影响结节体积变化因素的 logistic 回归分析结果
2.4 结节最大径变化与体积变化情况
大多数患者的结节最大径（187 例）和体积（156 例）在 AS 期间保持稳定，40 例结节体积增大者中包含所有 9 例结节最大径增大者，提示结节体积增大比径线增大能更容易被监测到。典型 PTMC 病例 AS 期间结节大小变化情况见图 1。
图1
示典型 PTMC 病例 AS 期间结节大小变化情况
a–d：示 46 岁女性患者，初诊时见甲状腺左侧叶中份有一 4 mm×3 mm×3 mm 大结节（a、b），FNA 病理检测结果为 PTC，该患者行 AS 6 年后甲状腺结节大小仍为 4 mm×3 mm×3 mm，最大径及体积均无变化（c、d）；e–h：示 26 岁女性患者，初诊时见甲状腺右侧叶中份有一 5 mm×5 mm×4 mm 大结节（e、f），FNA 病理检测结果为 PTC，该患者行 AS 6 个月后结节为 6 mm×6 mm×6 mm 大，最大径无变化（g、h），但体积从 52.4 mm3 增加到 113.1 mm3，增加了 117%
2.5 患者 AS 终止时的情况
本研究中行 AS 的 196 例 PTMC 患者中，无一例患者出现明显疾病相关临床症状、远处转移及死亡。117 例（59.7%）患者于 AS 的 6～63 个月 ［中位数（上下四分位数）为 13.0（8.0，22.0）个月］ 后行手术治疗，手术方式为甲状腺全切或甲状腺侧叶及峡部切除，包括颈部患侧中央区淋巴结清扫或颈部患侧中央区加颈侧区淋巴结清扫术。其中 96 例女性和 21 例男性；有 23 例为结节体积增大者；有 2 例为超声检查发现颈部淋巴结转移征象者；另 92 例患者均未出现结节明显增大，超声也未发现明显颈部淋巴结转移征象，但因患者及家属要求最终停止 AS 并选择手术治疗。45 例（23.0%）患者继续行 AS，其中包括结节体积出现增长的 17 例患者，另有 34 例（17.3%）患者未继续于我科行 AS。117 例手术患者中有 115 例术前超声检查未发现淋巴结转移，但术后病理学检查证实其中 48 例（41.7%）已存在颈部中央区淋巴结转移，61 例（53.0%）侵及甲状腺被膜，3 例（2.6%）侵及喉返神经，1 例（0.9%）侵及气管壁，2 例（1.7%）侵及甲状腺周围组织。
3 讨论
随着超声检查发现的 PTMC 数量增加，改变了甲状腺外科手术中微小癌的比例，但 PTMC 患者的病死率仍然保持在较低的水平，这是 PTMC 患者是否需要外科手术、是否需要超声筛查存在争议的主要原因。美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南[17]在 2015 提出 AS 替代立即手术的管理方法，适用于风险极低的肿瘤患者（如临床无明显转移或局部浸润，且没有可靠的细胞学或分子标志物证据表明是侵袭性肿瘤）、因合并症而有较高手术风险的患者、预期剩余寿命相对较短的患者、或同时存在需要在甲状腺手术前处理的其他疾病或手术的患者。中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）制定的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识（2016 版）》 [5]指出，对于低危 PTMC 患者，可以严格选择适应证并充分考虑患者意愿，以进行密切观察随访，也就是 AS 的应用。
在日本、韩国、美国等国家，已经开展了对低危 PTMC 患者行 AS 而替代立即手术的相关临床研究。相关研究结果[18,24-26]显示，在进行 AS 期间，仅有少数患者的肿瘤进展较快，在发现后进行补救治疗也非常有效，且 AS 患者的不良事件更低。国内的研究虽然相对较晚，但研究结果[27]也证实了 AS 临床应用的安全性和可行性。在 PTMC 的 AS 中，仅小部分结节在短期内会增长，结节大小是肿瘤腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移的危险因素[28-29]。PTMC 患者术后病理学检查证实的颈部中央区淋巴结转移率可达 24%～64%[22,30]，也会对患者远处转移、复发等造成一定影响[23,31]，术前超声难以发现和诊断颈部淋巴结微转移，是 AS 亟待解决的一个重要临床问题。
日本的两项超过 10 年的 AS 前瞻性研究[24,32]显示，大多数患者的肿瘤大小是稳定的，5 年的监测中结节最大径增大者不到 5%，10 年的监测中最大径增大者不到 10%。韩国的一项监测时间平均为 30 个月的回顾性研究[25]报道显示，结节最大径增大者约占 2%，体积增大者约占 14%。本研究的 196 例行 AS 的 PTMC 患者中，未发现结节的最大径和体积减小者，结节最大径增大者仅占 4.6%，结节体积增大者占 20.4%，40 例体积增大结节包含所有 9 例最大径增大结节。本研究结果显示了与既往国内外研究的一致性，即在 AS 期间，大多数患者结节的最大径增长是缓慢的。同时，我们也关注了结节体积的变化，在最大径无明显增大的结节中，结节另外径线增大所致的体积增大更能反映结节的变化情况。因此，体积可能比最大径预测 PTMC 结节大小变化更容易，二者结合进行评估结节变化应该更加客观和准确。
本研究中，结节最大径稳定组和增大组的比较显示，患者年龄的差异有统计学意义（P=0.039），最大径增大组患者年龄比稳定组小。结节体积稳定组和增大组的比较显示，患者年龄的差异有统计学意义（P=0.011），体积增大组较体积减小组患者的年龄小。多因素 logistic 回归分析显示，年龄较小是 PTMC 结节体积增大的独立危险因素，患者年龄每增大 1 岁，结节体积增大的风险降低 0.362 ［OR=0.638，95%CI为（0.601，0.675），P=0.015］。既往研究[6-7,28-29]认为，PTMC 多数发生在中青年人群中，随着年龄增长而肿瘤可能逐渐失去生长活性或仅保持较小的生长活性。本研究结果也证实了年龄小可能是结节大小增长的危险因素，对年龄小的患者行 AS 时应该特别予以重视。
现今 PTC 发病率趋势激增，我国 PTC 患者数量也迅速增加，虽然 AS 的价值已被很多学者肯定，但普通患者由于缺乏相关知识，对于带瘤生存的接受度不高，绝大多数普通患者仍愿意选择手术治疗。同时由于患病人数的逐渐增多，患者等待手术时间也逐渐延长，在等待期间通常会选择超声检查进行病变的监测。在这部分患者中大多数为低危 PTMC，但有部分患者可能存在高危因素，比如多灶癌、甲状腺包膜的侵犯、颈部淋巴结的转移等。在本研究中纳入了 53 例呈多灶性的 PTMC 患者，其中 42 例累及双侧叶，但在随访期间大多数患者未发现明显的结节增大，多灶性与结节大小进展无明显统计学意义。1993 年 Kuma 医院开始对低风险 PTMC 的主动监测试验[33]，其对于低危 PTMC 认为需排除以下危险因素：① 存在淋巴结或远处转移；② 明显的腺外侵犯；③ 高危病理亚型；④ 存在肿瘤进展的证据。钱凯等[34]在对 PTMC 相关 AS 的研究中，将符合 Kuma 医院标准的病例纳入 Kuma 低风险组，不符合 Kuma 医院标准的病例纳入 Kuma 高风险组，结果发现低风险组与高风险组在复发率和无病生存期之间没有明显差异。对于这部分具有高危风险的患者在等待手术过程中大多数患者可能不会有明显的病变进展，利用超声等检查手段对其进行 AS 有助于观察病变进展，同时也可减轻患者在等待手术过程中的焦虑。最近 Sasaki 等[35]在一项针对 PTMC 患者 AS 过程中转为手术比例的研究中指出，近年来行 AS 的 PTMC 患者转为手术治疗的比例较之前明显减低，这可能提示 AS 良好结果的数据积累极大地增加了患者对 AS 的信任。
超声是诸多指南推荐用于评估甲状腺结节及颈部淋巴结的首选影像学方法，在 PTMC 患者的 AS 价值也被学者们所认可[5,31]。但是仅靠超声检查对于 PTMC 的腺体外侵犯、颈部淋巴结转移、远处转移等可能会存在漏诊。在本研究中，结束 AS 行手术治疗的 115 例患者中术后病理学检查证实其中 48 例（41.7%）已存在颈部中央区淋巴结转移，61 例（53.0%）侵及甲状腺被膜，3 例（2.6%）侵及喉返神经，1 例（0.9%）侵及气管壁，2 例（1.7%）侵及甲状腺周围组织，上述病理改变在 AS 期间超声检查并未明确检出。一方面是由于不同超声医师的能力与经验存在差距；另一方面由于颈部中央区结构较多（骨骼、肌肉、气管、食管、腺体等），其回声可能影响病变部分的显示，其次部分腺体外侵犯、淋巴结转移等可能仅为组织学改变尚未有形态学改变，二维超声对于这部分病变的检出能力有限。因此二维超声联合造影、弹性成像等技术应用在 PTMC 颈部淋巴结转移、腺体外侵犯等方面的研究越来越多。Park 等[36]的研究指出，应用二维超声联合剪切波弹性成像对 PTMC 颈部中央区淋巴结转移的检出率明显提高；樊金芳等[37]的研究也指出，超声造影及弹性成像可以提高 PTMC 颈部中央区淋巴结转移的检出率。另外超声引导下穿刺活检（包括 FNA 活检、粗针穿刺活检），必要时辅助分子标志物检测（如 BRAFV600E基因突变检测），对于明确甲状腺结节性质和排除乳头状癌的高危亚型至关重要，是 PTMC 患者采用外科手术，还是 AS 的重要病理学依据。
4 结论
患者年龄较小是 PTMC 增长的危险因素，我们应当对年龄小的患者采取更加积极的临床干预措施，比如更加积极地进行手术治疗，对于年龄较大的患者则可以进行 AS。PTMC 的体积变化较其最大径的变化更容易被监测到，因此建议选取结节体积作为预测结节是否出现增长的指标。但在临床工作中利用超声对 PTMC 进行 AS 还需更多进一步的研究，特别是在低危 PTMC 的甄别，提高超声对 PTMC 腺体外侵犯、颈部中央区淋巴结转移等的检出。
重要声明
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：岳灿撰写论文；胡海平、姜勇、马步云研究指导、论文修改；商雷病例收集、数据收集。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会的审批 ［批文编号：2021年审（919）号］。
近年来，随着人们对甲状腺疾病的关注以及超声检查在甲状腺疾病的规范应用，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的检出率明显上升，以最大径≤10 mm的甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增多为主[1-6]。PTC 约占全部甲状腺癌的 85%～90%，PTMC 约占 PTC 的 50%～60%，但 PTMC 患者的病死率仍然处于较低水平[5,7-8]。因此，PTMC 是否过度治疗以及如何选择合理的诊疗方案是需要研究的问题[9-11]。由于多数 PTMC 具有恶性程度低、呈惰性生长和预后良好的生物学特性[12-14]，其手术治疗的必要性及颈部中央区淋巴结预防性清扫目前仍存在较大的争议[15-16]。相关指南[17-19]提出了积极监测（active surveillance，AS）的指导建议：采用规范、系统的随访模式监测疾病状态的变化，而不立即采取手术治疗，直到疾病出现明显进展（如发现结节增长明显、淋巴结转移等）。本研究通过回顾性分析，观察 PTMC 患者结节大小变化情况，分析结节增长的临床及超声影像特征相关因素，旨在明确哪些临床及超声影像特征可预测其增长，为 PTMC 患者结节的 AS 提供影像学依据。
1 资料和方法
1.1 研究对象
回顾性收集了 2014 年 1 月至 2018 年 12 月期间在四川大学华西医院行超声引导下细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）活检病理检测确诊为 PTMC 且超声检查未发现颈部淋巴结转移超声征象而行 AS 患者的临床资料。
1.2 研究对象纳入标准及排除标准
纳入标准：① 初诊时患者行甲状腺及颈部淋巴结超声检查发现 PTMC 结节且无颈部淋巴结转移征象；② 超声引导下 FNA 病理学检查证实为 PTMC；③ 行 AS 中，超声检查至少初诊后半年内 1 次，而后至少半年监测 1 次；④ 临床及病理资料完善。排除标准：① 未行甲状腺及颈部淋巴结超声检查者，或无穿刺病理学检查证实者；② 已进行过手术或热消融治疗的患者；③ 依从性差的患者。
1.3 仪器与方法
应用 Philips iU22、GE Logiq 9 等彩色多普勒超声仪器，探头频率为 5～12 MHz。患者初诊及 AS 期间均行甲状腺及颈部淋巴结超声检查，检查时患者取仰卧位，充分暴露颈部，进行多断面扫查。记录患者临床及超声征象，包括性别、年龄、是否合并桥本甲状腺炎 ［血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）>34 U/mL 或血清抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）>115 U/mL，甲状腺超声为实质回声呈弥漫性不均匀改变］、随访时间、初诊时结节最大径（多病灶者分析最大病灶）、初诊时结节体积（多病灶者分析最大病灶）、结节边界、形态、回声、纵横比、是否伴钙化灶（最大径≤1 mm的点状强回声定义为微钙化灶，最大径>1 mm且后方伴声影的强回声定义为粗钙化灶[20-21]）、是否伴有其他结节、甲状腺周围组织、颈部淋巴结等。
结节最大径的变化被定义为比初诊时最大径增加或减少≥3 mm[22-23]，增加或减小<3 mm 定义为相对稳定。结节体积的变化被定义为比初诊时增加或减少>50%[8,17]，增加或减小≤50%定义为相对稳定。结节体积计算：体积（mm3）=长径（mm）×宽径（mm）×高径（mm）×π/6。体积变化计算：［最终体积（mm3）–初始体积（mm3）］/初始体积（mm3）×100%[24]。按结节最大径的变化分为最大径增大组、最大径稳定组和最大径减小组，按结节体积的变化分为体积增大组、体积稳定组和体积减小组。分析患者临床及超声影像特征与结节增长的相关因素，且对比最大径增大组与体积增大组情况，同时分析患者 AS 过程中病情变化情况（疾病相关的临床症状、转移、死亡等）。
1.4 统计学方法
数据采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计数资料采用成组χ2检验或 Fisher 精确概率法；定量资料使用 Kolmogorov-Smimov 检验判断是否服从正态分布，服从正态分布的资料用均数±标准差（）描述，采用成组t检验进行组间比较；非正态分布的资料采用中位数（M）及上下四分位数（P25，P75）描述，采用非参数 Mann-Whitney U检验。将单因素分析中P<0.05 的变量纳入多因素 logistic 回归分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 患者临床资料及超声影像特征
本研究共纳入患者 196 例，男 34 例（17.3%），女 162 例（82.7%），男女比为 1∶4.8；年龄 16～76 岁、（40.2±11.1）岁，其中年龄<40 岁的患者 97 例（49.5%），≥40 岁的患者 99 例（50.5%）；合并桥本甲状腺炎者 88 例（44.9%）。AS 时间为 6～79 个月、中位数（上下四分位数） 时间为 16.0（10.0，30.0）个月；AS 时间<12 个月 60 例（30.6%），12～24 个月 71 例（36.2%），24～36 个月 26 例（13.3%），36～48 个月 21 例（10.7%），>48 个月 18 例（9.2%）。结节单发者 143 例（73.0%），多发者 53 例（27.0%）；结节累及单侧叶者 150 例（76.5%），累及双侧叶者 42 例（21.5%），仅累及峡部者 4 例（2.0%）；本研究将累及单侧叶和仅累及峡部者合并进行是否累及双侧叶中否变量进行分析。初诊时结节最大径为 3～10 mm，中位数（上下四分位数）为 6（4，7）mm；初诊时结节体积为 6～471 mm3，中位数（上下四分位数）为 73.3（34.6，143.6）mm3；结节边界清楚者 4 例（2.0%），不清楚者 192 例（98.0%）；结节形态规则仅 5 例（2.6%），不规则者 191 例（97.4%）；结节回声仅 1 例（0.5%）为囊实混合回声，余 195 例（99.5%）均为实性低回声；结节内有粗钙化灶者 7 例（3.6%），微钙化者 126 例（64.3%），无钙化者 63 例（32.1%）；因粗钙化灶者样本量少，本研究将粗钙化者和微钙化者合并为有钙化灶变量进行分析。结节纵横比≥1 者 157 例（80.1%），结节纵横比<1 者 39 例（19.9%）。甲状腺内伴有其他结节者 110 例（56.1%）。
2.2 结节最大径变化组间比较结果
所有病例均未出现结节最大径明显减小。结节最大径稳定组 187 例（95.4%），结节最大径增大组 9 例（4.6%），结节最大径增大组患者年龄小于结节最大径稳定组（P=0.039），其他相关临床及超声影像特征 2 组间比较其差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
结节最大径和最大体积变化组间比较单因素分析结果
2.3 结节体积变化组间比较结果
所有病例均未出现结节体积明显减小。结节体积稳定组 156 例（79.6%）、结节体积增大组 40 例（20.4%），体积增大组较体积稳定组患者的年龄小、随访时间长、初诊时结节体积小（P=0.011、P=0.023、P=0.003），其他相关临床及超声影像特征 2 组间比较其差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。
将上述体积变化组间单因素分析具有统计学意义的临床及超声影像特征纳入多因素 logistic 回归分析，结果显示，年龄较小为 PTMC 结节体积增大的独立危险因素，患者年龄每增大 1 岁，结节体积增大的风险降低 0.362 ［OR=0.638，95%CI为（0.601，0.675），P=0.015］，见表 2。
表2
影响结节体积变化因素的 logistic 回归分析结果
2.4 结节最大径变化与体积变化情况
大多数患者的结节最大径（187 例）和体积（156 例）在 AS 期间保持稳定，40 例结节体积增大者中包含所有 9 例结节最大径增大者，提示结节体积增大比径线增大能更容易被监测到。典型 PTMC 病例 AS 期间结节大小变化情况见图 1。
图1
示典型 PTMC 病例 AS 期间结节大小变化情况
a–d：示 46 岁女性患者，初诊时见甲状腺左侧叶中份有一 4 mm×3 mm×3 mm 大结节（a、b），FNA 病理检测结果为 PTC，该患者行 AS 6 年后甲状腺结节大小仍为 4 mm×3 mm×3 mm，最大径及体积均无变化（c、d）；e–h：示 26 岁女性患者，初诊时见甲状腺右侧叶中份有一 5 mm×5 mm×4 mm 大结节（e、f），FNA 病理检测结果为 PTC，该患者行 AS 6 个月后结节为 6 mm×6 mm×6 mm 大，最大径无变化（g、h），但体积从 52.4 mm3 增加到 113.1 mm3，增加了 117%
2.5 患者 AS 终止时的情况
本研究中行 AS 的 196 例 PTMC 患者中，无一例患者出现明显疾病相关临床症状、远处转移及死亡。117 例（59.7%）患者于 AS 的 6～63 个月 ［中位数（上下四分位数）为 13.0（8.0，22.0）个月］ 后行手术治疗，手术方式为甲状腺全切或甲状腺侧叶及峡部切除，包括颈部患侧中央区淋巴结清扫或颈部患侧中央区加颈侧区淋巴结清扫术。其中 96 例女性和 21 例男性；有 23 例为结节体积增大者；有 2 例为超声检查发现颈部淋巴结转移征象者；另 92 例患者均未出现结节明显增大，超声也未发现明显颈部淋巴结转移征象，但因患者及家属要求最终停止 AS 并选择手术治疗。45 例（23.0%）患者继续行 AS，其中包括结节体积出现增长的 17 例患者，另有 34 例（17.3%）患者未继续于我科行 AS。117 例手术患者中有 115 例术前超声检查未发现淋巴结转移，但术后病理学检查证实其中 48 例（41.7%）已存在颈部中央区淋巴结转移，61 例（53.0%）侵及甲状腺被膜，3 例（2.6%）侵及喉返神经，1 例（0.9%）侵及气管壁，2 例（1.7%）侵及甲状腺周围组织。
3 讨论
随着超声检查发现的 PTMC 数量增加，改变了甲状腺外科手术中微小癌的比例，但 PTMC 患者的病死率仍然保持在较低的水平，这是 PTMC 患者是否需要外科手术、是否需要超声筛查存在争议的主要原因。美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南[17]在 2015 提出 AS 替代立即手术的管理方法，适用于风险极低的肿瘤患者（如临床无明显转移或局部浸润，且没有可靠的细胞学或分子标志物证据表明是侵袭性肿瘤）、因合并症而有较高手术风险的患者、预期剩余寿命相对较短的患者、或同时存在需要在甲状腺手术前处理的其他疾病或手术的患者。中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）制定的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识（2016 版）》 [5]指出，对于低危 PTMC 患者，可以严格选择适应证并充分考虑患者意愿，以进行密切观察随访，也就是 AS 的应用。
在日本、韩国、美国等国家，已经开展了对低危 PTMC 患者行 AS 而替代立即手术的相关临床研究。相关研究结果[18,24-26]显示，在进行 AS 期间，仅有少数患者的肿瘤进展较快，在发现后进行补救治疗也非常有效，且 AS 患者的不良事件更低。国内的研究虽然相对较晚，但研究结果[27]也证实了 AS 临床应用的安全性和可行性。在 PTMC 的 AS 中，仅小部分结节在短期内会增长，结节大小是肿瘤腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移的危险因素[28-29]。PTMC 患者术后病理学检查证实的颈部中央区淋巴结转移率可达 24%～64%[22,30]，也会对患者远处转移、复发等造成一定影响[23,31]，术前超声难以发现和诊断颈部淋巴结微转移，是 AS 亟待解决的一个重要临床问题。
日本的两项超过 10 年的 AS 前瞻性研究[24,32]显示，大多数患者的肿瘤大小是稳定的，5 年的监测中结节最大径增大者不到 5%，10 年的监测中最大径增大者不到 10%。韩国的一项监测时间平均为 30 个月的回顾性研究[25]报道显示，结节最大径增大者约占 2%，体积增大者约占 14%。本研究的 196 例行 AS 的 PTMC 患者中，未发现结节的最大径和体积减小者，结节最大径增大者仅占 4.6%，结节体积增大者占 20.4%，40 例体积增大结节包含所有 9 例最大径增大结节。本研究结果显示了与既往国内外研究的一致性，即在 AS 期间，大多数患者结节的最大径增长是缓慢的。同时，我们也关注了结节体积的变化，在最大径无明显增大的结节中，结节另外径线增大所致的体积增大更能反映结节的变化情况。因此，体积可能比最大径预测 PTMC 结节大小变化更容易，二者结合进行评估结节变化应该更加客观和准确。
本研究中，结节最大径稳定组和增大组的比较显示，患者年龄的差异有统计学意义（P=0.039），最大径增大组患者年龄比稳定组小。结节体积稳定组和增大组的比较显示，患者年龄的差异有统计学意义（P=0.011），体积增大组较体积减小组患者的年龄小。多因素 logistic 回归分析显示，年龄较小是 PTMC 结节体积增大的独立危险因素，患者年龄每增大 1 岁，结节体积增大的风险降低 0.362 ［OR=0.638，95%CI为（0.601，0.675），P=0.015］。既往研究[6-7,28-29]认为，PTMC 多数发生在中青年人群中，随着年龄增长而肿瘤可能逐渐失去生长活性或仅保持较小的生长活性。本研究结果也证实了年龄小可能是结节大小增长的危险因素，对年龄小的患者行 AS 时应该特别予以重视。
现今 PTC 发病率趋势激增，我国 PTC 患者数量也迅速增加，虽然 AS 的价值已被很多学者肯定，但普通患者由于缺乏相关知识，对于带瘤生存的接受度不高，绝大多数普通患者仍愿意选择手术治疗。同时由于患病人数的逐渐增多，患者等待手术时间也逐渐延长，在等待期间通常会选择超声检查进行病变的监测。在这部分患者中大多数为低危 PTMC，但有部分患者可能存在高危因素，比如多灶癌、甲状腺包膜的侵犯、颈部淋巴结的转移等。在本研究中纳入了 53 例呈多灶性的 PTMC 患者，其中 42 例累及双侧叶，但在随访期间大多数患者未发现明显的结节增大，多灶性与结节大小进展无明显统计学意义。1993 年 Kuma 医院开始对低风险 PTMC 的主动监测试验[33]，其对于低危 PTMC 认为需排除以下危险因素：① 存在淋巴结或远处转移；② 明显的腺外侵犯；③ 高危病理亚型；④ 存在肿瘤进展的证据。钱凯等[34]在对 PTMC 相关 AS 的研究中，将符合 Kuma 医院标准的病例纳入 Kuma 低风险组，不符合 Kuma 医院标准的病例纳入 Kuma 高风险组，结果发现低风险组与高风险组在复发率和无病生存期之间没有明显差异。对于这部分具有高危风险的患者在等待手术过程中大多数患者可能不会有明显的病变进展，利用超声等检查手段对其进行 AS 有助于观察病变进展，同时也可减轻患者在等待手术过程中的焦虑。最近 Sasaki 等[35]在一项针对 PTMC 患者 AS 过程中转为手术比例的研究中指出，近年来行 AS 的 PTMC 患者转为手术治疗的比例较之前明显减低，这可能提示 AS 良好结果的数据积累极大地增加了患者对 AS 的信任。
超声是诸多指南推荐用于评估甲状腺结节及颈部淋巴结的首选影像学方法，在 PTMC 患者的 AS 价值也被学者们所认可[5,31]。但是仅靠超声检查对于 PTMC 的腺体外侵犯、颈部淋巴结转移、远处转移等可能会存在漏诊。在本研究中，结束 AS 行手术治疗的 115 例患者中术后病理学检查证实其中 48 例（41.7%）已存在颈部中央区淋巴结转移，61 例（53.0%）侵及甲状腺被膜，3 例（2.6%）侵及喉返神经，1 例（0.9%）侵及气管壁，2 例（1.7%）侵及甲状腺周围组织，上述病理改变在 AS 期间超声检查并未明确检出。一方面是由于不同超声医师的能力与经验存在差距；另一方面由于颈部中央区结构较多（骨骼、肌肉、气管、食管、腺体等），其回声可能影响病变部分的显示，其次部分腺体外侵犯、淋巴结转移等可能仅为组织学改变尚未有形态学改变，二维超声对于这部分病变的检出能力有限。因此二维超声联合造影、弹性成像等技术应用在 PTMC 颈部淋巴结转移、腺体外侵犯等方面的研究越来越多。Park 等[36]的研究指出，应用二维超声联合剪切波弹性成像对 PTMC 颈部中央区淋巴结转移的检出率明显提高；樊金芳等[37]的研究也指出，超声造影及弹性成像可以提高 PTMC 颈部中央区淋巴结转移的检出率。另外超声引导下穿刺活检（包括 FNA 活检、粗针穿刺活检），必要时辅助分子标志物检测（如 BRAFV600E基因突变检测），对于明确甲状腺结节性质和排除乳头状癌的高危亚型至关重要，是 PTMC 患者采用外科手术，还是 AS 的重要病理学依据。
4 结论
患者年龄较小是 PTMC 增长的危险因素，我们应当对年龄小的患者采取更加积极的临床干预措施，比如更加积极地进行手术治疗，对于年龄较大的患者则可以进行 AS。PTMC 的体积变化较其最大径的变化更容易被监测到，因此建议选取结节体积作为预测结节是否出现增长的指标。但在临床工作中利用超声对 PTMC 进行 AS 还需更多进一步的研究，特别是在低危 PTMC 的甄别，提高超声对 PTMC 腺体外侵犯、颈部中央区淋巴结转移等的检出。
重要声明
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：岳灿撰写论文；胡海平、姜勇、马步云研究指导、论文修改；商雷病例收集、数据收集。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会的审批 ［批文编号：2021年审（919）号］。
