引用本文： 阎龙, 王新平, 刘宏斌, 范瑞芳. 内脏脂肪与胃癌发病及治疗关系的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(12): 1655-1660. doi: 10.7507/1007-9424.202101100 复制
胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，发病率在世界常见恶性肿瘤中居于第 5 位，病死率居于第3 位，东亚是胃癌的高发地区，发病率接近全球发病率的一半（45.3%） [1]。我国胃癌发病率居于恶性肿瘤第 2 位，病死率居于第 3 位[2]。多种因素会促进胃癌的发生及进展，有研究[3-4]发现，患者的体质量情况和身体成分与胃癌发生进展、治疗及预后密切相关。其中，肥胖能导致多项代谢性疾病的发生，如糖尿病、冠心病等[5]，同时它可能会促进多种肿瘤性疾病的发生，如结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌等[6-9]。在一项 meta 分析[3]中，研究者发现患者超重值 ［EBW，EBW=体质量指数（BMI）实际值–25］ 与胃癌的发病率增加相关（OR=1.22），尤其是贲门癌的发病率随 EBW 增加而明显增高（OR=1.55），其原因可能为超重肥胖人群的胃食管反流发生率增高。有研究[4]也报道了肥胖会影响胃癌患者的疾病进展、治疗及预后。
虽然 BMI 因其方便性及客观性广泛应用于评估胃癌患者的术前体质量情况及身体成分，但是由于患者之间脂肪分布差异较大，BMI 并不能准确反映个体脂肪组织的积累情况，也就不能准确反映患者的体质量情况及身体成分对胃癌手术及治疗预后的具体影响。所以，现在越来越多的胃癌手术者通过影像学测量内脏脂肪的方式，来评估体质量情况和身体成分对手术治疗及预后的影响。与 BMI 相比，内脏脂肪是反映脂肪组织功能异常更为准确的参数，它与各种代谢性疾病相关[10]，而且它能更好地反映腹腔内环境的改变[11]，所以有研究者认为内脏脂肪比 BMI 更适合用来术前评估体质量情况及身体成分对消化道肿瘤手术的影响[12]。现笔者重点从内脏脂肪的评估方式，内脏脂肪与胃癌发病、进展、治疗、预后的关系等方面综述国内外的最新研究进展。
1 内脏脂肪及其评估指标
1.1 内脏脂肪的定义及其与肿瘤的关系
内脏脂肪有时也被称为“活性脂肪”，它会增加诸多健康不良事件的发生率，高内脏脂肪被定义为内脏型肥胖，它可以发生于 BMI 正常的人群。内脏脂肪可以促进脂肪细胞因子的产生，提高身体炎性水平，改变血脂水平，以及降低高密度脂蛋白（HDL）水平[13]，与多种代谢性疾病相关；同时研究也证实它是多种恶性肿瘤的重要危险因素，如消化道肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾脏恶性肿瘤等[14-15]。
1.2 内脏脂肪评估指标及方法
1.2.1 内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）
VFA 是临床上常用的评估内脏脂肪水平的指标，其精确的测定方式一般采取影像学方法，具体方式为腹部 CT 某一截面内（平脐截面或第三腰椎截面）–140 到–50 HU（亨斯菲尔德单位）范围内脂肪组织所占的面积。生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）是一种非侵入性的身体成分评估方法，其主要采取 BIA 仪进行测量，是另外一种评估 VFA 的方法，其优点在于其低成本和无辐射暴露，但利用 BIA 来评估患者的 VFA 的准确性很大程度上取决于种族和水化状态，恶性肿瘤患者的身体成分和水合状态可能发生改变，会影响 BIA 评估 VFA 的性能[16]。研究者[17]比较了利用 CT 和 BIA 这两种方法来测定中国胃癌患者 VFA 的差别，结果显示 BIA 测得的 VFA 与 CT 测得的 VFA 都具有较好的信度，但两种方法的绝对值不可互换，BIA 方法诊断中国人群胃癌患者内脏肥胖的 VFA 临界值为81 cm2 。
有研究者[18]也采用了更为简便的方式，他们利用 CT 测量肾周脂肪厚度作为评估内脏脂肪的一项方便且易于重复评估的指标，结果发现，肾周脂肪厚度可作为胃癌术后并发症的独立预测因子。
1.2.2 内脏肥胖指数（visceral adiposity index，VAI）
VAI 是另一项评估内脏脂肪组织积累和功能障碍的指标，它是基于腰围（WC）、BMI、甘油三酯（TG）和 HDL 计算出的一项新的内脏脂肪评估指标[19]。男性的 VAI=［WC/（39.68+1.88×BMI）］×（TG/1.03）×（1.31/HDL）；女性 VAI=［WC/（36.58+1.89×BMI）］×（TG/0.81）×（1.52/HDL）。研究[20]证实，VAI 可以成为结肠癌发病的预测因子。
2 内脏脂肪对胃癌发生及发展的影响
研究[14-15]发现，内脏脂肪是多种恶性肿瘤的重要危险因素，在内脏脂肪与胃癌发病的相关性研究上，欧洲进行了一项多中心前瞻性研究[21]，囊括了 23 个中心约 400 000 例患者，发现腹围及内脏脂肪是贲门癌发病的高危因素。
另外，肥胖会促进胃癌疾病进展，在一项小鼠皮下胃癌模型实验[22]中，研究人员发现，饮食诱导的肥胖小鼠皮下胃癌种植瘤的生长速度明显快于普通及瘦小鼠模型，研究人员推测，饮食诱导的肥胖可以通过调节沉默调节蛋白 1/Yes 相关蛋白（Sirt1/YAP）信号通路来促进小鼠皮下胃癌种植瘤的生长；同时，该研究也发现了内脏脂肪密切影响胃癌的疾病进展。多项研究[23-24]发现，VFA 与胃癌患者腹膜转移情况相关，Chen 等[23]对 859 例胃癌患者的临床研究发现，内脏肥胖（VFA≥91.00 cm2）是胃癌患者腹膜转移的独立预测因子，但其可能只适用于 BMI 正常的胃癌患者，过高或者过低 BMI 胃癌患者的 VFA 与腹膜转移的相关性较低[24]。
3 内脏脂肪对胃癌手术治疗的影响
3.1 内脏脂肪对手术效果的影响
内脏脂肪对胃癌的手术操作有重要的影响，在一项对腹腔镜胃癌根治术的前瞻性队列研究[25]中，研究者发现与低或正常 VFA 患者相比，高 VFA 患者的胃癌根治术时间更长、术中出血量更大、术中并发症发生率更高，其原因可能是过多的内脏脂肪组织使狭窄的腹腔更加拥挤，增加了腹腔镜胃癌根治术的难度，导致手术时间、术中出血量及术中并发症增加。同时，高 VFA 胃癌患者在进行腹腔镜胃癌根治术中，其中转开腹率明显高于低 VFA 胃癌患者（9.6% 比 2.0%）[26]。
另外淋巴结转移是影响胃癌患者预后的重要因素之一[27]，胃癌根治术中淋巴结清扫情况对于胃癌的手术治疗效果及后期治疗起到举足轻重的作用，也是评估胃癌手术的一个重要指标。Go 等[28]在对 597 例胃癌患者进行临床研究时，依据术前的腹部 CT 计算出患者的 VFA，与手术结果进行相关性分析后发现，不管是男性还是女性患者，VFA 升高都会导致淋巴结清扫数目及淋巴结阳性率下降，而 BMI 并不是影响术中淋巴结清扫的原因。所以，超重和肥胖并不一定会降低胃癌患者胃周淋巴结的清扫及检出率，但是内脏型肥胖患者可能会通过增加术中淋巴结清扫操作难度，降低胃周淋巴结清扫效果，进而影响胃癌手术效果。
3.2 内脏脂肪与胃癌手术并发症的关系
在胃癌患者的治疗过程中降低胃癌手术并发症发生率具有极其重要的地位，它可以改善胃癌患者的生存质量及生存率[29]。在胃癌患者的手术治疗中，内脏脂肪已被证实与胃癌术后多项并发症的发生相关，患者术前 VFA 越高，术后并发症的发生率越高，其中腹部脓肿和胰瘘的发生率随着 VFA 的增加而增加（P=0.000 5 和 P=0.008 9） [30]。在 VFA 与胃癌患者术后手术部位感染发生率的关系上，最近有研究人员对 1 038 例胃癌患者进行临床研究时发现，VFA 和皮下脂肪面积（SFA）的比值是胃癌手术部位感染的独立预测因子，VFA/SFA 比值越大，患者发生手术部位感染的风险越大[31]。由于内脏脂肪可能增加胃癌患者的手术并发症发生率，同时也会对胃癌患者的术后恢复情况产生影响，高 VFA 胃癌患者手术治疗期间住院时间显著延长[32]。
基于内脏脂肪对胃癌术后并发症的影响，目前研究[33-34]表明，术前对胃癌患者实施干预、减少内脏脂肪水平，可能会减少上述并发症的发生，特别是针对伴有代谢综合征的胃癌患者。其控制措施包括控制术前饮食热量和不控制饮食热量的术前有氧运动，这些措施被证实都可以降低胃癌术后并发症的发生率[33-34]。但是值得注意的是，低 BMI 和 VFA 常常导致胃癌患者预后不良，对于这部分人群，术前需慎重考虑降低 VFA 的干预措施。
4 内脏脂肪对胃癌患者化疗及预后的影响
内脏脂肪对胃癌患者化疗产生的影响，可能异于其对手术治疗的不利影响。研究人员针对丧失手术治疗机会的已发生转移的晚期胃癌患者的研究发现，在采用 EOF 方案治疗时，VFA 反映了患者的营养状况，VFA 严重缺失预示着化疗效果较差，与胃癌患者较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关；多因素危险因素模型证实 VFA 是晚期胃癌患者 PFS 和 OS 的独立预测因素，VFA 较低或者化疗后 VFA 明显降低预示着患者的预后不良[35]。
内脏脂肪是多种恶性肿瘤患者，特别是转移癌患者预后的独立危险因素[36]。通过对胃癌患者术后的 VFA 进行持续监测，内脏脂肪有预测患者术后长期（5 年）无疾病进展生存时间和 OS 的作用，持续降低的内脏脂肪预示着更短的无疾病进展生存时间和 OS[37]。
5 内脏脂肪影响胃癌疾病进展及预后的机制研究
内脏脂肪对多种恶性肿瘤发病的促进作用可能与其引起代谢性疾病、心血管疾病具有共同的发病机制。内脏脂肪组织的增加会导致脂肪组织功能障碍，并导致慢性局部炎症反应[38]，这可能是内脏脂肪增多后促进恶性肿瘤发生最重要的机制之一。局部的脂肪组织炎症反应可以产生活性氧（ROS），释放促炎细胞因子如白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些慢性炎症反应与肿瘤的发生密切相关[39]。IL-6 能刺激血管生成，促进肿瘤细胞增殖，并抑制肿瘤细胞凋亡，在消化道肿瘤的发生发展中发挥重要作用[40]。而 TNF-α 在肿瘤发生发展中也发挥重要作用，它能刺激肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，促进血管生成，抑制细胞毒性 T 淋巴细胞和活化的巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用等[41]。此外，TNF-α 还可刺激机体产生一氧化氮（NO）和 ROS，在肿瘤的发生中发挥重要作用。
在胃癌方面，研究人员在分析幽门螺旋杆菌感染者的 B 细胞时发现，内脏型肥胖患者感染幽门螺旋杆菌后，其体内 CD24+、CD38+B 细胞水平上升不明显，与 T 细胞共培养时也不能表现出抑制 T 细胞促炎症因子释放的作用；而且，进展至胃癌的肥胖幽门螺旋杆菌感染患者其体内分泌 IL-10 的 CD24+、CD38+B 细胞水平比未进展至胃癌患者更低[42]。所以，内脏型肥胖幽门螺旋杆菌感染患者因其体内 B 细胞相关的抑制炎症因子释放作用下降，其发展至胃癌的概率增加。
内脏脂肪对胃癌发生发展的影响还与脂肪细胞因子相关。脂肪细胞在与肿瘤细胞的相互作用过程中可能会分化成前脂肪细胞或重新编程为癌症相关脂肪细胞（CAA），分泌脂肪细胞因子，包括瘦素、脂联素、内脂素等，调控代谢、炎症、免疫等，从而参与肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭、迁移等细胞学行为的调控[43]。其中脂联素可能通过直接和间接的机制发挥抗癌的作用，低脂联素水平与恶性肿瘤的发生发展及预后不良相关[44-45]。有研究[46]发现，低脂联素水平可导致 G0/G1 期 HeLa 细胞数量显著增加，S 期和 G2/M 期数量减少，其机制可能是脂联素可以通过下调细胞周期因子 cyclin D1 和 c-myc 的表达来抑制肿瘤细胞增殖，并通过诱导 p21、p53 和 Bax 的表达和降低 Int 水平来促进肿瘤细胞凋亡。在另一项研究中，人们发现脂联素可通过放大磷酸腺苷（AMP）激酶信号通路和下调 cyclin D1 的表达来抑制乳腺癌异种移植瘤的生长[47]。内脂素是另外一种与肿瘤发生发展相关的脂肪细胞因子，研究发现它可以导致周围组织处于一种促炎状态，并可以通过上调血管内皮细胞核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）来上调组织中基质金属蛋白酶 2/9 的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖及迁移[48]。
越来越多的证据也表明，胰岛素抵抗和与肥胖相关的代谢效应是癌症发展的危险因素，而内脏型肥胖与代谢紊乱有关，它能增加胰岛素抵抗和高血糖的发生风险[49]。其原因可能和脂肪细胞分泌的多项脂肪细胞因子有关，多种高水平脂肪细胞因子和低水平脂联素能干扰糖的正常代谢，从而导致胰岛素抵抗和高血糖的发生[50]。而胰岛素抵抗和高血糖会引起患者体内胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白的产生减少，同时 IGF-1 分泌增加，从而导致 IGF 在循环中的水平升高。已证实 IGF 通过其受体激活下游信号通路，具有促有丝分裂、促血管生成和抗凋亡作用，而这些功能与肿瘤细胞的发生及增殖相关[51]。这可能也是内脏脂肪促进胃癌发生及发展的另外一种机制。
内脏脂肪对胃癌手术并发症的影响机制可能是高内脏脂肪增加了手术操作难度，手术难度的增加及时间延长会导致释放到体循环中的促炎细胞因子增加，影响胃肠道运动功能的恢复[52]；同时，由于内脏脂肪与胰岛素抵抗和脂肪细胞因子相关炎症有关，高内脏脂肪能增强患者的手术应激反应，如最新研究[53]发现，胃癌患者术前的 VFA 与胃癌根治术后血清 C 反应蛋白水平呈正相关，胃癌患者 VFA 对术后感染性并发症的发生率有显著影响。
6 小结
体质量对于胃癌的发生发展及胃癌患者的手术治疗效果及预后有一定的影响，但是简单地依据 BMI 来评估体质量因素对胃癌发生发展及治疗预后的影响，往往导致结论不一致，特别是对于 BMI 正常或者接近正常的内脏型肥胖患者，而用内脏脂肪指标代替传统的 BMI 和肥胖来评估体质量情况与胃癌手术并发症及手术结果的相关性，取得了更可信的结果。高 VFA 往往导致胃癌根治术中更长的手术时间，更大的出血量，更高的手术中转率，更低的淋巴结清扫率，更高的术中及术后并发症发生率，特别是对于腹腔镜胃癌根治术的影响更大。其影响机制与炎症反应、脂肪细胞因子、胰岛素抵抗等因素相关。术前降低胃癌患者内脏脂肪的措施已被证实对降低胃癌术中及术后并发症发生率有作用。同时，内脏脂肪是胃癌患者预后的独立危险因素，与其对手术治疗影响不同的是，内脏脂肪严重缺失往往意味着胃癌患者预后不良，这可能与胃恶性肿瘤导致患者恶病质、使内脏脂肪严重缺失相关。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：阎龙，文稿撰写；王新平和刘宏斌，文献查阅；范瑞芳，文稿修改。
胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，发病率在世界常见恶性肿瘤中居于第 5 位，病死率居于第3 位，东亚是胃癌的高发地区，发病率接近全球发病率的一半（45.3%） [1]。我国胃癌发病率居于恶性肿瘤第 2 位，病死率居于第 3 位[2]。多种因素会促进胃癌的发生及进展，有研究[3-4]发现，患者的体质量情况和身体成分与胃癌发生进展、治疗及预后密切相关。其中，肥胖能导致多项代谢性疾病的发生，如糖尿病、冠心病等[5]，同时它可能会促进多种肿瘤性疾病的发生，如结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌等[6-9]。在一项 meta 分析[3]中，研究者发现患者超重值 ［EBW，EBW=体质量指数（BMI）实际值–25］ 与胃癌的发病率增加相关（OR=1.22），尤其是贲门癌的发病率随 EBW 增加而明显增高（OR=1.55），其原因可能为超重肥胖人群的胃食管反流发生率增高。有研究[4]也报道了肥胖会影响胃癌患者的疾病进展、治疗及预后。
虽然 BMI 因其方便性及客观性广泛应用于评估胃癌患者的术前体质量情况及身体成分，但是由于患者之间脂肪分布差异较大，BMI 并不能准确反映个体脂肪组织的积累情况，也就不能准确反映患者的体质量情况及身体成分对胃癌手术及治疗预后的具体影响。所以，现在越来越多的胃癌手术者通过影像学测量内脏脂肪的方式，来评估体质量情况和身体成分对手术治疗及预后的影响。与 BMI 相比，内脏脂肪是反映脂肪组织功能异常更为准确的参数，它与各种代谢性疾病相关[10]，而且它能更好地反映腹腔内环境的改变[11]，所以有研究者认为内脏脂肪比 BMI 更适合用来术前评估体质量情况及身体成分对消化道肿瘤手术的影响[12]。现笔者重点从内脏脂肪的评估方式，内脏脂肪与胃癌发病、进展、治疗、预后的关系等方面综述国内外的最新研究进展。
1 内脏脂肪及其评估指标
1.1 内脏脂肪的定义及其与肿瘤的关系
内脏脂肪有时也被称为“活性脂肪”，它会增加诸多健康不良事件的发生率，高内脏脂肪被定义为内脏型肥胖，它可以发生于 BMI 正常的人群。内脏脂肪可以促进脂肪细胞因子的产生，提高身体炎性水平，改变血脂水平，以及降低高密度脂蛋白（HDL）水平[13]，与多种代谢性疾病相关；同时研究也证实它是多种恶性肿瘤的重要危险因素，如消化道肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾脏恶性肿瘤等[14-15]。
1.2 内脏脂肪评估指标及方法
1.2.1 内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）
VFA 是临床上常用的评估内脏脂肪水平的指标，其精确的测定方式一般采取影像学方法，具体方式为腹部 CT 某一截面内（平脐截面或第三腰椎截面）–140 到–50 HU（亨斯菲尔德单位）范围内脂肪组织所占的面积。生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）是一种非侵入性的身体成分评估方法，其主要采取 BIA 仪进行测量，是另外一种评估 VFA 的方法，其优点在于其低成本和无辐射暴露，但利用 BIA 来评估患者的 VFA 的准确性很大程度上取决于种族和水化状态，恶性肿瘤患者的身体成分和水合状态可能发生改变，会影响 BIA 评估 VFA 的性能[16]。研究者[17]比较了利用 CT 和 BIA 这两种方法来测定中国胃癌患者 VFA 的差别，结果显示 BIA 测得的 VFA 与 CT 测得的 VFA 都具有较好的信度，但两种方法的绝对值不可互换，BIA 方法诊断中国人群胃癌患者内脏肥胖的 VFA 临界值为81 cm2 。
有研究者[18]也采用了更为简便的方式，他们利用 CT 测量肾周脂肪厚度作为评估内脏脂肪的一项方便且易于重复评估的指标，结果发现，肾周脂肪厚度可作为胃癌术后并发症的独立预测因子。
1.2.2 内脏肥胖指数（visceral adiposity index，VAI）
VAI 是另一项评估内脏脂肪组织积累和功能障碍的指标，它是基于腰围（WC）、BMI、甘油三酯（TG）和 HDL 计算出的一项新的内脏脂肪评估指标[19]。男性的 VAI=［WC/（39.68+1.88×BMI）］×（TG/1.03）×（1.31/HDL）；女性 VAI=［WC/（36.58+1.89×BMI）］×（TG/0.81）×（1.52/HDL）。研究[20]证实，VAI 可以成为结肠癌发病的预测因子。
2 内脏脂肪对胃癌发生及发展的影响
研究[14-15]发现，内脏脂肪是多种恶性肿瘤的重要危险因素，在内脏脂肪与胃癌发病的相关性研究上，欧洲进行了一项多中心前瞻性研究[21]，囊括了 23 个中心约 400 000 例患者，发现腹围及内脏脂肪是贲门癌发病的高危因素。
另外，肥胖会促进胃癌疾病进展，在一项小鼠皮下胃癌模型实验[22]中，研究人员发现，饮食诱导的肥胖小鼠皮下胃癌种植瘤的生长速度明显快于普通及瘦小鼠模型，研究人员推测，饮食诱导的肥胖可以通过调节沉默调节蛋白 1/Yes 相关蛋白（Sirt1/YAP）信号通路来促进小鼠皮下胃癌种植瘤的生长；同时，该研究也发现了内脏脂肪密切影响胃癌的疾病进展。多项研究[23-24]发现，VFA 与胃癌患者腹膜转移情况相关，Chen 等[23]对 859 例胃癌患者的临床研究发现，内脏肥胖（VFA≥91.00 cm2）是胃癌患者腹膜转移的独立预测因子，但其可能只适用于 BMI 正常的胃癌患者，过高或者过低 BMI 胃癌患者的 VFA 与腹膜转移的相关性较低[24]。
3 内脏脂肪对胃癌手术治疗的影响
3.1 内脏脂肪对手术效果的影响
内脏脂肪对胃癌的手术操作有重要的影响，在一项对腹腔镜胃癌根治术的前瞻性队列研究[25]中，研究者发现与低或正常 VFA 患者相比，高 VFA 患者的胃癌根治术时间更长、术中出血量更大、术中并发症发生率更高，其原因可能是过多的内脏脂肪组织使狭窄的腹腔更加拥挤，增加了腹腔镜胃癌根治术的难度，导致手术时间、术中出血量及术中并发症增加。同时，高 VFA 胃癌患者在进行腹腔镜胃癌根治术中，其中转开腹率明显高于低 VFA 胃癌患者（9.6% 比 2.0%）[26]。
另外淋巴结转移是影响胃癌患者预后的重要因素之一[27]，胃癌根治术中淋巴结清扫情况对于胃癌的手术治疗效果及后期治疗起到举足轻重的作用，也是评估胃癌手术的一个重要指标。Go 等[28]在对 597 例胃癌患者进行临床研究时，依据术前的腹部 CT 计算出患者的 VFA，与手术结果进行相关性分析后发现，不管是男性还是女性患者，VFA 升高都会导致淋巴结清扫数目及淋巴结阳性率下降，而 BMI 并不是影响术中淋巴结清扫的原因。所以，超重和肥胖并不一定会降低胃癌患者胃周淋巴结的清扫及检出率，但是内脏型肥胖患者可能会通过增加术中淋巴结清扫操作难度，降低胃周淋巴结清扫效果，进而影响胃癌手术效果。
3.2 内脏脂肪与胃癌手术并发症的关系
在胃癌患者的治疗过程中降低胃癌手术并发症发生率具有极其重要的地位，它可以改善胃癌患者的生存质量及生存率[29]。在胃癌患者的手术治疗中，内脏脂肪已被证实与胃癌术后多项并发症的发生相关，患者术前 VFA 越高，术后并发症的发生率越高，其中腹部脓肿和胰瘘的发生率随着 VFA 的增加而增加（P=0.000 5 和 P=0.008 9） [30]。在 VFA 与胃癌患者术后手术部位感染发生率的关系上，最近有研究人员对 1 038 例胃癌患者进行临床研究时发现，VFA 和皮下脂肪面积（SFA）的比值是胃癌手术部位感染的独立预测因子，VFA/SFA 比值越大，患者发生手术部位感染的风险越大[31]。由于内脏脂肪可能增加胃癌患者的手术并发症发生率，同时也会对胃癌患者的术后恢复情况产生影响，高 VFA 胃癌患者手术治疗期间住院时间显著延长[32]。
基于内脏脂肪对胃癌术后并发症的影响，目前研究[33-34]表明，术前对胃癌患者实施干预、减少内脏脂肪水平，可能会减少上述并发症的发生，特别是针对伴有代谢综合征的胃癌患者。其控制措施包括控制术前饮食热量和不控制饮食热量的术前有氧运动，这些措施被证实都可以降低胃癌术后并发症的发生率[33-34]。但是值得注意的是，低 BMI 和 VFA 常常导致胃癌患者预后不良，对于这部分人群，术前需慎重考虑降低 VFA 的干预措施。
4 内脏脂肪对胃癌患者化疗及预后的影响
内脏脂肪对胃癌患者化疗产生的影响，可能异于其对手术治疗的不利影响。研究人员针对丧失手术治疗机会的已发生转移的晚期胃癌患者的研究发现，在采用 EOF 方案治疗时，VFA 反映了患者的营养状况，VFA 严重缺失预示着化疗效果较差，与胃癌患者较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关；多因素危险因素模型证实 VFA 是晚期胃癌患者 PFS 和 OS 的独立预测因素，VFA 较低或者化疗后 VFA 明显降低预示着患者的预后不良[35]。
内脏脂肪是多种恶性肿瘤患者，特别是转移癌患者预后的独立危险因素[36]。通过对胃癌患者术后的 VFA 进行持续监测，内脏脂肪有预测患者术后长期（5 年）无疾病进展生存时间和 OS 的作用，持续降低的内脏脂肪预示着更短的无疾病进展生存时间和 OS[37]。
5 内脏脂肪影响胃癌疾病进展及预后的机制研究
内脏脂肪对多种恶性肿瘤发病的促进作用可能与其引起代谢性疾病、心血管疾病具有共同的发病机制。内脏脂肪组织的增加会导致脂肪组织功能障碍，并导致慢性局部炎症反应[38]，这可能是内脏脂肪增多后促进恶性肿瘤发生最重要的机制之一。局部的脂肪组织炎症反应可以产生活性氧（ROS），释放促炎细胞因子如白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些慢性炎症反应与肿瘤的发生密切相关[39]。IL-6 能刺激血管生成，促进肿瘤细胞增殖，并抑制肿瘤细胞凋亡，在消化道肿瘤的发生发展中发挥重要作用[40]。而 TNF-α 在肿瘤发生发展中也发挥重要作用，它能刺激肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，促进血管生成，抑制细胞毒性 T 淋巴细胞和活化的巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用等[41]。此外，TNF-α 还可刺激机体产生一氧化氮（NO）和 ROS，在肿瘤的发生中发挥重要作用。
在胃癌方面，研究人员在分析幽门螺旋杆菌感染者的 B 细胞时发现，内脏型肥胖患者感染幽门螺旋杆菌后，其体内 CD24+、CD38+B 细胞水平上升不明显，与 T 细胞共培养时也不能表现出抑制 T 细胞促炎症因子释放的作用；而且，进展至胃癌的肥胖幽门螺旋杆菌感染患者其体内分泌 IL-10 的 CD24+、CD38+B 细胞水平比未进展至胃癌患者更低[42]。所以，内脏型肥胖幽门螺旋杆菌感染患者因其体内 B 细胞相关的抑制炎症因子释放作用下降，其发展至胃癌的概率增加。
内脏脂肪对胃癌发生发展的影响还与脂肪细胞因子相关。脂肪细胞在与肿瘤细胞的相互作用过程中可能会分化成前脂肪细胞或重新编程为癌症相关脂肪细胞（CAA），分泌脂肪细胞因子，包括瘦素、脂联素、内脂素等，调控代谢、炎症、免疫等，从而参与肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭、迁移等细胞学行为的调控[43]。其中脂联素可能通过直接和间接的机制发挥抗癌的作用，低脂联素水平与恶性肿瘤的发生发展及预后不良相关[44-45]。有研究[46]发现，低脂联素水平可导致 G0/G1 期 HeLa 细胞数量显著增加，S 期和 G2/M 期数量减少，其机制可能是脂联素可以通过下调细胞周期因子 cyclin D1 和 c-myc 的表达来抑制肿瘤细胞增殖，并通过诱导 p21、p53 和 Bax 的表达和降低 Int 水平来促进肿瘤细胞凋亡。在另一项研究中，人们发现脂联素可通过放大磷酸腺苷（AMP）激酶信号通路和下调 cyclin D1 的表达来抑制乳腺癌异种移植瘤的生长[47]。内脂素是另外一种与肿瘤发生发展相关的脂肪细胞因子，研究发现它可以导致周围组织处于一种促炎状态，并可以通过上调血管内皮细胞核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）来上调组织中基质金属蛋白酶 2/9 的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖及迁移[48]。
越来越多的证据也表明，胰岛素抵抗和与肥胖相关的代谢效应是癌症发展的危险因素，而内脏型肥胖与代谢紊乱有关，它能增加胰岛素抵抗和高血糖的发生风险[49]。其原因可能和脂肪细胞分泌的多项脂肪细胞因子有关，多种高水平脂肪细胞因子和低水平脂联素能干扰糖的正常代谢，从而导致胰岛素抵抗和高血糖的发生[50]。而胰岛素抵抗和高血糖会引起患者体内胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白的产生减少，同时 IGF-1 分泌增加，从而导致 IGF 在循环中的水平升高。已证实 IGF 通过其受体激活下游信号通路，具有促有丝分裂、促血管生成和抗凋亡作用，而这些功能与肿瘤细胞的发生及增殖相关[51]。这可能也是内脏脂肪促进胃癌发生及发展的另外一种机制。
内脏脂肪对胃癌手术并发症的影响机制可能是高内脏脂肪增加了手术操作难度，手术难度的增加及时间延长会导致释放到体循环中的促炎细胞因子增加，影响胃肠道运动功能的恢复[52]；同时，由于内脏脂肪与胰岛素抵抗和脂肪细胞因子相关炎症有关，高内脏脂肪能增强患者的手术应激反应，如最新研究[53]发现，胃癌患者术前的 VFA 与胃癌根治术后血清 C 反应蛋白水平呈正相关，胃癌患者 VFA 对术后感染性并发症的发生率有显著影响。
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体质量对于胃癌的发生发展及胃癌患者的手术治疗效果及预后有一定的影响，但是简单地依据 BMI 来评估体质量因素对胃癌发生发展及治疗预后的影响，往往导致结论不一致，特别是对于 BMI 正常或者接近正常的内脏型肥胖患者，而用内脏脂肪指标代替传统的 BMI 和肥胖来评估体质量情况与胃癌手术并发症及手术结果的相关性，取得了更可信的结果。高 VFA 往往导致胃癌根治术中更长的手术时间，更大的出血量，更高的手术中转率，更低的淋巴结清扫率，更高的术中及术后并发症发生率，特别是对于腹腔镜胃癌根治术的影响更大。其影响机制与炎症反应、脂肪细胞因子、胰岛素抵抗等因素相关。术前降低胃癌患者内脏脂肪的措施已被证实对降低胃癌术中及术后并发症发生率有作用。同时，内脏脂肪是胃癌患者预后的独立危险因素，与其对手术治疗影响不同的是，内脏脂肪严重缺失往往意味着胃癌患者预后不良，这可能与胃恶性肿瘤导致患者恶病质、使内脏脂肪严重缺失相关。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：阎龙，文稿撰写；王新平和刘宏斌，文献查阅；范瑞芳，文稿修改。