引用本文： 张殷, 肖毅. 结肠癌的新辅助治疗. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(12): 1480-1484. doi: 10.7507/1007-9424.202009106 复制
在 20 世纪末开始用于临床实践的可切除直肠癌术前新辅助治疗，可以显著降低术后局部复发率，给手术操作困难、预后不尽人意的直肠癌的治疗带来了曙光。随后大量的临床研究证据发现，直肠癌的新辅助治疗虽然不能改善总体的生存预后，但是可以降低局部复发率、提高保肛率并改善患者术后的器官功能[1]。基于这种治疗模式的转变，人们也开始探索新辅助治疗在结肠癌治疗模式中的作用。
延长生存、改善功能是肿瘤治疗的目标。对于结肠癌新辅助治疗，我们必须思考如下问题：① 哪些结肠癌患者适合新辅助治疗；② 新辅助治疗能否带来近期疗效的提高和远期生存的获益；③ 应该以什么策略开展结肠癌新辅助治疗。目前，结肠癌新辅助治疗的相关研究较少，已经结束且证据级别较高的两项随机对照研究为英国的 FOxTROT[2]和法国的 PRODIGE 22[3]研究。笔者将结合一些临床研究结果，针对以上问题进行文献回顾和讨论。
1 结肠癌新辅助治疗的近期和远期疗效回顾
英国的 FOxTROT 研究是这方面开展较早、设计规范的随机对照系列研究，该研究开始的初衷是基于，进展期结肠癌即使行根治性外科手术和术后化疗之后，仍有部分患者出现局部复发或远处转移，导致治疗失败。术前手术区域解剖结构正常，肿瘤组织血流灌注充分时，将部分化疗前移至术前，效果可能优于常规术后辅助化疗；而且早期给予化疗，可能减少肿瘤微小转移病灶，改善预后。笔者以 FOxTROT 系列研究为主线来阐述结肠癌新辅助治疗的发展历程。
FOxTROT 系列研究[2]的对象为可切除的局部进展期结肠癌（locally advanced colon cancer，LACC）患者（肠壁外浸润超过 5 mm 的 T3 期和 T4 期，从盲肠至直乙交界处）。该系列先导性研究的主要观察指标为结肠癌新辅助治疗的安全性和可行性，结果发现，延长住院时长的并发症发生率在新辅助治疗组和未行新辅助治疗的直接手术组间相当（14% 比 12%，P=0.81），新辅助治疗组的 3～4 级胃肠相关毒性发生率为 7%，在可接受的范围内，而且全部患者均完成手术。术后病理结果提示，新辅助治疗可以明显使肿瘤降期（31% 比 2%，P=0.000 1），表现为系膜根部淋巴结阳性率低（1% 比 20%，P<0.000 1）、淋巴结转移率低（40% 比 52%，P=0.039）和切缘阳性率低（4% 比 20%，P=0.002）。这项研究的另一项主要目的为验证 CT 作为结肠癌术前分期评估方法的准确性。结果在直接手术组中，CT 能较好地区分 T2 和 T3 期肿瘤，大大降低了 T2 期患者被纳入研究、过度治疗的风险。但是也发现，CT 检查难以准确鉴别 T3 和 T4 期肿瘤，50% 的影像学分期为 T4 期的肿瘤术后病理学分期为 pT3 期。通过这项临床研究，我们发现：① 术前分期评估手段在结肠癌新辅助治疗策略中具有重要性，它提高了分期准确性，可以避免轻症患者被过度治疗之虞。② 可能由于新辅助化疗治疗手段单一，虽可使肿瘤明显降期，但是完全缓解率仍很低（2%），无法与新辅助放化疗在直肠癌中的效果相媲美；例如在 FOWARC 研究[4]中，病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率最低的单化疗组为 6.6%。③ 以 OxMdG 方案进行新辅助治疗是安全可行的，胃肠毒性在可接受范围内，手术完成度高。
法国的 PRODIGE 22 研究[3]是一项多中心Ⅱ期随机对照试验，共纳入 120 例 T3cd/T4 期和（或）N2 期结肠癌患者。该研究初始设计为 3 臂研究：FOLFOX 新辅助治疗组、直接手术治疗组和针对 RAS 野生型患者的 FOLFOX+西妥昔单抗新辅助治疗组，但中期分析结果显示，FOLFOX+西妥昔单抗组无患者达到肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）1 级（0/13）且术后严重并发症（Dindo≥3 级）发生率高（2/13），遂停止入组。该研究的主要终点为 FOLFOX 新辅助治疗组的明显化疗缓解率（Ryan 法的 TRG 1）[5]。如果前期临床研究达到预期目的，则开始第二阶段的Ⅲ期临床研究，以获得更大范围的临床证据。遗憾的是，该研究 FOLFOX 新辅助治疗组的 TRG1 仅占 8%，未达到研究设计的 10%，研究止步于Ⅱ期临床试验。尽管如此，该研究 FOLFOX 新辅助治疗组的显著缓解率（TRG1～2）高于直接手术治疗组（44% 比 8%，P<0.001），R0 切除率和直接手术治疗组比较差异无统计学意义（94% 比 98%，P=0.617），和 FOxTROT 研究的试验组相当（96%）。术后并发症发生率和直接手术治疗组比较差异无统计学意义（35% 比 35%，P=0.710）。在直接手术治疗组，基于 CT 评估，33% 的低危Ⅱ期患者被过度分期，但对于 N2 患者却存在低估现象（cN2：15%，pN2：31%），这一现象和 CT 鉴别局部转移淋巴结敏感性和特异性低的固有缺陷相符。通过本项研究我们可以得到和 FOxTROT 研究相似的结论：① 结肠癌术前新辅助治疗安全可行，并发症发生率和直接手术治疗组无差异。但 3 级以上胃肠相关毒性占 12%，略高于 FOxTROT 中的 7%，可能原因为该项研究术前进行了 4 程新辅助化疗，比 FOxTROT 研究多进行了 1 程。由于该研究初始设计的 FOLFOX+西妥昔单抗组因术后并发症发生率高而停止入组，故结肠癌新辅助治疗的策略需要在疗程和用药方案两方面进行探索以保证术前新辅助治疗的安全性；② 尽管该研究未达到主要研究终点，但 FOLFOX 新辅助治疗组的显著缓解率更高，这一结果和 FOxTROT 研究的结果相近，当前结肠癌新辅助治疗的模式注定其效果无法与直肠癌新辅助治疗比肩。由于术前影像学评估的准确性欠佳，肿瘤降期作为新辅助治疗效果的评估并不准确，TRG 作为相对客观的评价体系需要在结肠癌的新辅助治疗中进行标准化和统一化。
一项研究设计、分组条件与 FOxTROT 研究相似，但更注重分子表型的丹麦Ⅱ期研究也证实了奥沙利铂和氟尿嘧啶联合方案在结肠癌新辅助治疗中的安全性和可行性[6]。该研究主要观察新辅助治疗对高风险肠癌向低风险肠癌的转化效果，该研究入组对象和 FOxTROT 研究相同，均为 LACC 患者，对 KRAS、BRAF 和 PIK3CA 进行基因突变检测，野生型患者（26 例）的新辅助治疗方案为 CAPOX+帕尼单抗，突变型（32 例）和未知是否突变（13 例）患者的治疗方案为 CAPOX。结果发现，CAPOX+帕尼单抗组的转化降期率为 42%，CAPOX 组的转化降期率为 51%。转化降期的患者术后局部复发率明显降低（6% 比 32%，P=0.005），3 年无病生存（disease free survival，DFS）率明显提升（94% 比 63%，P=0.005）。在安全性方面，3 级以上胃肠相关毒性在 CAPOX+帕尼单抗组和 CAPOX 组相当（8% 比 9%），CAPOX+帕尼单抗组的 3 级以上皮肤毒性发生率更高（30% 比 2%）。值得注意的是，新辅助治疗结束后的评估发现有 2 例出现进展（2.6%）。该研究主要存在如下缺陷：① 有 13 例患者未知是否存在突变，和突变型患者采用同种治疗方案，该组的转化降期率无法反映突变型患者的真实情况；② 随访时间较短，无法获得长期无复发生存率结果；③ 缺乏短期疗效的结果描述，如术后并发症发生率、TRG 和 R0 切除率；④ 该研究未设直接手术组，无法评估影像学分期的准确性。尽管如此，通过该研究可以发现：结肠癌新辅助治疗加入靶向药会带来额外化疗毒性，该项研究术前新辅助治疗完成率为 83%，低于 FOxTROT（89%）和 PRODIGE 22 研究（96%），可能与野生型患者联合帕尼单抗治疗有关，因此在结肠癌新辅助治疗中是否加入靶向药应谨慎评估。
上海徐晔主导了一项入组 47 例的Ⅱ期临床研究[7]，入组对象为 T4 期/N+期结肠癌患者，结果发现，2 周期的术前 CAPOX 方案的有效率为 68%，完全缓解率为 2%，术前再次疗效评估没有发现进展病例；该研究为单臂研究，无法判断 CT 分期评估的准确性。术后病理提示 yT4b 者占 36%，也全部达到 R0 切除，实属不易。
在一项入组 23 例的Ⅱ期临床研究[8]中，入组对象为 T4N2M0 结肠癌患者，新辅助治疗方案为 4 程 FOLFOXIRI 三药联合方案，结果 21 例患者的肿瘤体积缩小，完全缓解 1 例。但是所有患者都产生了化疗副作用，13 例患者出现 3～4 级化疗毒性，最终完成 4 程 FOLFOXIRI 方案的患者仅 12 例，对于完成 3～4 周期的患者，肿瘤降期更明显。该研究为单臂研究，也存在无法判断 CT 分期评估准确性的问题；而且，有 3 例在进行手术时已发生腹腔种植转移。2 年总存活（OS）率为 95.7%（22/23），2 年 DFS 率为 73.9%（17/23）。该项研究的目标群体明确，针对分期最晚的 LACC 患者施以加入伊利替康的三药联合方案，但超过半数患者出现严重的化疗毒性，结合 PRODIGE 22 和丹麦的研究，在 FOLFOX 治疗方案基础上无论加靶向药还是伊利替康均增加化疗毒性，将直接影响既定新辅助治疗方案的完成率。
以上临床Ⅱ期研究以验证安全性和可行性为研究设计宗旨，但对于肿瘤的远期疗效的验证还需要更大规模的随机对照研究（RCT）。在此之后，陆续有回顾性病例分析报道了新辅助化疗对结肠癌的远期疗效。
西班牙的一项 65 例患者的单臂、回顾性病例研究[9]排除了术前使用靶向治疗的患者。其中术前有 76.9% 的患者为淋巴结阳性，18.5% 为 T4 期肿瘤。经过联合方案化疗后，完全缓解率为 4.6%，5 年 OS 率达 95%。但是也出现 1 例 T3N0、TRG0 级患者，随访 3 年死于肝肺转移。
美国癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB）的回顾性数据分析（倾向性评分）显示[10]，是否接受新辅助治疗的 T3 期结肠癌的 3 年 OS 率分别为 84% 比 83%，P=0.79，差异没有统计学意义；T4a 期结肠癌的疗效与之相似（70% 比 69%，P=0.90）。但对于 T4b 期患者，新辅助治疗明显提升了 3 年 OS 率（74% 比 66%，P=0.002）。将年龄、肿瘤分期、切缘等 13 个因素进行倾向性评分匹配后发现，新辅助治疗仍明显提升了 T4b 期患者的 OS，而对 T3 和 T4a 期患者却没有发现生存获益。尽管该研究基于大型数据库，但回顾性的研究设计以及登记数据造成的偏倚难以规避，无法将构成比例较大的 T3 期肿瘤进一步行风险分级也限制了结果的解读。
2016 年 12 月，FOxTROT 研究完成 1 052 例患者的入组之后，于 2019 ASCO 年会上公布了两年的随访结果[11]：新辅助治疗组的 2 年治疗失败（复发+远处转移）率虽然低于直接手术组（14% 比 18%），但是差异没有统计学意义（HR=0.77，P=0.11）。该研究结果还未正式发布，但似乎不支持对 LACC 进行新辅助治疗。
2 结肠癌新辅助治疗现况分析
LACC 患者的新辅助治疗仍然没有高级别的证据支持，基于目前研究，可得到如下结论：① 结肠癌影像学的 T 分期和 N 分期评估欠准确，这从根本上制约了结肠癌新辅助治疗患者的精准选择；② 结肠癌新辅助治疗不会增加术后总并发症发生率以及吻合口漏发生率，是否可以提高 R0 切除率尚无统一结果；③ 新辅助治疗在 LACC 中的应用在局部控制率和远期生存上的优势未能在研究中达成共识；④ 结肠癌术前新辅助治疗方案仍未确定（是否加入伊利替康，是否加入靶向药，术前是否需要做分子检测？）。
导致以上问题的原因可能包括以下几个方面。① 直肠手术操作空间狭小、困难，而且肿瘤分期越晚，对手术难度的影响越大。既往未标准化、单一的手术治疗模式是直肠癌局部复发率居高不下的原因之一，所以新的治疗手段容易得到良好的效果，比如全直肠系膜切除（TME）手术、新辅助放化疗等。但对于结肠癌而言，手术稳定，容易规范化，手术治疗Ⅱ期结肠癌的预后较好，难以被超越。② 结肠癌新辅助治疗手段单一。直肠及系膜独坐人类后盆腔，周围是骨性结构、少有游离肠管，适合放射治疗。同步放、化疗的直肠癌新辅助治疗能取得较好的局部控制率，但所有部位的结肠癌似乎都不适合常规放疗，因此新辅助治疗只能采取单一的化疗模式。单一治疗模式的效果正如直肠癌的 FOWARC 研究结果所示，两组联合放化疗（14.0% 和 27.5%）的完全缓解率明显优于单化疗者（6.6%）[4]。③ 可切除结肠癌术后辅助治疗方案稳固。21 世纪以来一些大型临床研究结果相继显示，以氟尿嘧啶制剂为基础联合奥沙利铂的化疗方案成为可切除结肠癌术后辅助化疗的首选方案，其他化疗药物和靶向药物在随后的临床研究中并未显示生存优势。所以，在新辅助化疗方案中，没有新型治疗药物的加入，而仅靠调整治疗顺序可能对手术可切除性有帮助，但是分期越晚，其远处脏器转移的可能性越大，生存获益难以实现。④ 入组标准可能过于宽泛。以上来自欧洲的临床研究，其纳入对象均为 LACC 患者，定义为高危 T3 期（肠壁外浸润超过 5 mm）和 T4 期患者，无论淋巴结状态如何。由于 T4 期病例可能存在环周切缘阳性，手术无法达到 R0 切除；也可能存在腹膜种植、经受累脏器转移等途径进行播散，是治疗效果差的原因之一。然而对于肠壁外浸润超过 5 mm 的 T3 期病例，遵循完整系膜切除原则的外科手术是可以做到 R0 切除的。这部分患者的纳入，可能造成新辅助化疗结果被稀释。⑤ 目前治疗模式下失败的Ⅱ期病例仍处于不明原因之中，分子表型和免疫治疗在可切除结肠癌治疗中的效果不确定。左右半结肠的分子表型存在差异，直接关系治疗的选择，影响生存预后。虽然之前的Ⅱ期临床研究中没有发现靶向治疗的优势，但是纳入治疗参考的靶点少。可能有很多因素导致了现在仍有些Ⅱ期病例的治疗失败，这些混杂因素的存在也可能导致结果的偏倚。
3 cT4 期结肠癌患者的新辅助治疗
以上情况并非现有肿瘤外科技术和抗肿瘤药物所能改善的，我们不妨调整治疗策略，将有“新辅助治疗”这一待验证的治疗方式试用于分期更晚、目前缺乏标准治疗方案的局部进展期，或者需要联合脏器切除的患者。将关注点进一步细化，了解新辅助治疗能否改善 T4a～b 期患者的手术可切除率，或者手术标本质量，从而使这部分患者从新辅助治疗中获益。
荷兰全国癌症登记中心的数据旨在研究 T4 期结肠癌行新辅助治疗的可行性，经倾向性评分匹配之后的结果显示[12]，结肠癌新辅助治疗的完全缓解率为 3.4%，但新辅助治疗组的外科切除率却明显偏低，包括 R0 切除率（77.2% 比 85.6%）和 R2 切除率（4.0% 比 1.4%）的差异显著（P=0.037）；主要手术并发症发生率（16.2% 比 13.8%）和 5 年 OS 率未显出差异（67% 比 65%）。作者认为，新辅助治疗组 R0 切除率低而 OS 率相近似乎恰好体现出了新辅助治疗的潜在优势。但是外科医生的理念、习惯、技能等因素都有可能造成手术指征的偏差，作为回顾性观察数据分析，倾向性评分仅对病例的基线资料特征进行平衡，难以厘清造成选择性偏倚的混杂因素。因此，新辅助治疗对 T4 期结肠癌患者的近期疗效和长期生存的影响应谨慎看待。而且该数据库缺乏术后随访过程中的局部复发数据，无法统计 DFS，这也影响对结果的准确解读。
NCDB 的数据显示，T4b 期患者能从新辅助治疗中得到生存获益。经多因素分析发现，新辅助治疗能降低 T4b 期患者的切缘阳性率 ［OR=0.95，95%CI 为（0.90，0.98），P=0.04］。遗憾的是，该研究未提供外科切除在各亚组中的实施数据，无法了解 T3、T4a 和 T4b 期的 R0 切除率对 DFS 和 OS 的影响。
T4 期结肠癌的治疗一直以来是外科医生的挑战。首先，术前难以精确判断肿瘤分期。术前影像判断为 cT4 的病例中，肿瘤对周围组织或脏器的浸润虽以癌性居多[13]，但也有相当部分为炎性浸润。其次，即使结合术中情况的“根治性”手术也只能达到 86% 的 R0 切除[14]；姑息性切除不能使患者的生存获益。能否得到 R0 切除，是决定生存预后的关键。联合脏器切除是为了达到 R0 切除，对于不同部位的 T4 期结肠癌，联合切除的脏器和功能预后存在差异。升结肠肝曲癌可能累及十二指肠，联合胰十二指肠切除可能成为不得已的措施。乙状结肠癌可能累及左侧中段输尿管，这个部位的输尿管切除若超过 2～3 cm（不同患者存在个体化差异），难以再吻合重建，可能迫不得已而行输尿管造瘘，甚至左肾切除。再次，T4b 期结肠癌浸润不同的脏器，其“根治性”切除后的腹腔内复发率不尽相同，以腹膜/网膜类受侵病例的复发率最高[15]。
因此针对 cT4 期结肠癌的治疗策略，应该在手术可切除性、术后功能和肿瘤学疗效之间取得平衡。cT4b 患者经过新辅助治疗后，肿瘤对邻近脏器的浸润深度减轻，肿瘤体积缩小，R0 切除率将得以提升。如是也将提高外科手术的质量，降低外科手术并发症发生率，改善患者功能，延长生存时间。
4 展望
综上所述，对于结肠癌的新辅助治疗，我们应注意以下几个主要问题。首先，分期手段的准确性严重影响治疗效果的可信度。CT 扫描作为主要分期评估方法，对局部晚期的特异性强，过度 T 分期者少见，但是 N 分期敏感性却只有 50%[12]；其他检查手段有待于验证。其次，严格掌握适应证，避免非高危Ⅱ期病例被过度治疗。从现有结果看，似乎只有 T4b 期患者能因此得到生存获益。建议对 T4b 期患者实施新辅助治疗，提升 R0 切除率，降低手术并发症发生率，改善预后。对非 T4b 期患者，外科应强调手术质量，保障患者的疗效。再次，既然现状如此，治疗决策的制定应出自于 MDT 讨论。各学科根据自身条件，结合患者意愿，共同决策。
因此我们认为，在目前还没有高级别循证医学证据支持的情况下，应该客观谨慎地对待结肠癌新辅助治疗的模式。虽然 T4b 期患者构成比少（<5%）[16-17]，难以通过大宗病例的临床研究证实其疗效，从目前的证据来看，依赖 MDT 团队，选择性实施结肠癌新辅助治疗可能使部分患者获益。
在 20 世纪末开始用于临床实践的可切除直肠癌术前新辅助治疗，可以显著降低术后局部复发率，给手术操作困难、预后不尽人意的直肠癌的治疗带来了曙光。随后大量的临床研究证据发现，直肠癌的新辅助治疗虽然不能改善总体的生存预后，但是可以降低局部复发率、提高保肛率并改善患者术后的器官功能[1]。基于这种治疗模式的转变，人们也开始探索新辅助治疗在结肠癌治疗模式中的作用。
延长生存、改善功能是肿瘤治疗的目标。对于结肠癌新辅助治疗，我们必须思考如下问题：① 哪些结肠癌患者适合新辅助治疗；② 新辅助治疗能否带来近期疗效的提高和远期生存的获益；③ 应该以什么策略开展结肠癌新辅助治疗。目前，结肠癌新辅助治疗的相关研究较少，已经结束且证据级别较高的两项随机对照研究为英国的 FOxTROT[2]和法国的 PRODIGE 22[3]研究。笔者将结合一些临床研究结果，针对以上问题进行文献回顾和讨论。
1 结肠癌新辅助治疗的近期和远期疗效回顾
英国的 FOxTROT 研究是这方面开展较早、设计规范的随机对照系列研究，该研究开始的初衷是基于，进展期结肠癌即使行根治性外科手术和术后化疗之后，仍有部分患者出现局部复发或远处转移，导致治疗失败。术前手术区域解剖结构正常，肿瘤组织血流灌注充分时，将部分化疗前移至术前，效果可能优于常规术后辅助化疗；而且早期给予化疗，可能减少肿瘤微小转移病灶，改善预后。笔者以 FOxTROT 系列研究为主线来阐述结肠癌新辅助治疗的发展历程。
FOxTROT 系列研究[2]的对象为可切除的局部进展期结肠癌（locally advanced colon cancer，LACC）患者（肠壁外浸润超过 5 mm 的 T3 期和 T4 期，从盲肠至直乙交界处）。该系列先导性研究的主要观察指标为结肠癌新辅助治疗的安全性和可行性，结果发现，延长住院时长的并发症发生率在新辅助治疗组和未行新辅助治疗的直接手术组间相当（14% 比 12%，P=0.81），新辅助治疗组的 3～4 级胃肠相关毒性发生率为 7%，在可接受的范围内，而且全部患者均完成手术。术后病理结果提示，新辅助治疗可以明显使肿瘤降期（31% 比 2%，P=0.000 1），表现为系膜根部淋巴结阳性率低（1% 比 20%，P<0.000 1）、淋巴结转移率低（40% 比 52%，P=0.039）和切缘阳性率低（4% 比 20%，P=0.002）。这项研究的另一项主要目的为验证 CT 作为结肠癌术前分期评估方法的准确性。结果在直接手术组中，CT 能较好地区分 T2 和 T3 期肿瘤，大大降低了 T2 期患者被纳入研究、过度治疗的风险。但是也发现，CT 检查难以准确鉴别 T3 和 T4 期肿瘤，50% 的影像学分期为 T4 期的肿瘤术后病理学分期为 pT3 期。通过这项临床研究，我们发现：① 术前分期评估手段在结肠癌新辅助治疗策略中具有重要性，它提高了分期准确性，可以避免轻症患者被过度治疗之虞。② 可能由于新辅助化疗治疗手段单一，虽可使肿瘤明显降期，但是完全缓解率仍很低（2%），无法与新辅助放化疗在直肠癌中的效果相媲美；例如在 FOWARC 研究[4]中，病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率最低的单化疗组为 6.6%。③ 以 OxMdG 方案进行新辅助治疗是安全可行的，胃肠毒性在可接受范围内，手术完成度高。
法国的 PRODIGE 22 研究[3]是一项多中心Ⅱ期随机对照试验，共纳入 120 例 T3cd/T4 期和（或）N2 期结肠癌患者。该研究初始设计为 3 臂研究：FOLFOX 新辅助治疗组、直接手术治疗组和针对 RAS 野生型患者的 FOLFOX+西妥昔单抗新辅助治疗组，但中期分析结果显示，FOLFOX+西妥昔单抗组无患者达到肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）1 级（0/13）且术后严重并发症（Dindo≥3 级）发生率高（2/13），遂停止入组。该研究的主要终点为 FOLFOX 新辅助治疗组的明显化疗缓解率（Ryan 法的 TRG 1）[5]。如果前期临床研究达到预期目的，则开始第二阶段的Ⅲ期临床研究，以获得更大范围的临床证据。遗憾的是，该研究 FOLFOX 新辅助治疗组的 TRG1 仅占 8%，未达到研究设计的 10%，研究止步于Ⅱ期临床试验。尽管如此，该研究 FOLFOX 新辅助治疗组的显著缓解率（TRG1～2）高于直接手术治疗组（44% 比 8%，P<0.001），R0 切除率和直接手术治疗组比较差异无统计学意义（94% 比 98%，P=0.617），和 FOxTROT 研究的试验组相当（96%）。术后并发症发生率和直接手术治疗组比较差异无统计学意义（35% 比 35%，P=0.710）。在直接手术治疗组，基于 CT 评估，33% 的低危Ⅱ期患者被过度分期，但对于 N2 患者却存在低估现象（cN2：15%，pN2：31%），这一现象和 CT 鉴别局部转移淋巴结敏感性和特异性低的固有缺陷相符。通过本项研究我们可以得到和 FOxTROT 研究相似的结论：① 结肠癌术前新辅助治疗安全可行，并发症发生率和直接手术治疗组无差异。但 3 级以上胃肠相关毒性占 12%，略高于 FOxTROT 中的 7%，可能原因为该项研究术前进行了 4 程新辅助化疗，比 FOxTROT 研究多进行了 1 程。由于该研究初始设计的 FOLFOX+西妥昔单抗组因术后并发症发生率高而停止入组，故结肠癌新辅助治疗的策略需要在疗程和用药方案两方面进行探索以保证术前新辅助治疗的安全性；② 尽管该研究未达到主要研究终点，但 FOLFOX 新辅助治疗组的显著缓解率更高，这一结果和 FOxTROT 研究的结果相近，当前结肠癌新辅助治疗的模式注定其效果无法与直肠癌新辅助治疗比肩。由于术前影像学评估的准确性欠佳，肿瘤降期作为新辅助治疗效果的评估并不准确，TRG 作为相对客观的评价体系需要在结肠癌的新辅助治疗中进行标准化和统一化。
一项研究设计、分组条件与 FOxTROT 研究相似，但更注重分子表型的丹麦Ⅱ期研究也证实了奥沙利铂和氟尿嘧啶联合方案在结肠癌新辅助治疗中的安全性和可行性[6]。该研究主要观察新辅助治疗对高风险肠癌向低风险肠癌的转化效果，该研究入组对象和 FOxTROT 研究相同，均为 LACC 患者，对 KRAS、BRAF 和 PIK3CA 进行基因突变检测，野生型患者（26 例）的新辅助治疗方案为 CAPOX+帕尼单抗，突变型（32 例）和未知是否突变（13 例）患者的治疗方案为 CAPOX。结果发现，CAPOX+帕尼单抗组的转化降期率为 42%，CAPOX 组的转化降期率为 51%。转化降期的患者术后局部复发率明显降低（6% 比 32%，P=0.005），3 年无病生存（disease free survival，DFS）率明显提升（94% 比 63%，P=0.005）。在安全性方面，3 级以上胃肠相关毒性在 CAPOX+帕尼单抗组和 CAPOX 组相当（8% 比 9%），CAPOX+帕尼单抗组的 3 级以上皮肤毒性发生率更高（30% 比 2%）。值得注意的是，新辅助治疗结束后的评估发现有 2 例出现进展（2.6%）。该研究主要存在如下缺陷：① 有 13 例患者未知是否存在突变，和突变型患者采用同种治疗方案，该组的转化降期率无法反映突变型患者的真实情况；② 随访时间较短，无法获得长期无复发生存率结果；③ 缺乏短期疗效的结果描述，如术后并发症发生率、TRG 和 R0 切除率；④ 该研究未设直接手术组，无法评估影像学分期的准确性。尽管如此，通过该研究可以发现：结肠癌新辅助治疗加入靶向药会带来额外化疗毒性，该项研究术前新辅助治疗完成率为 83%，低于 FOxTROT（89%）和 PRODIGE 22 研究（96%），可能与野生型患者联合帕尼单抗治疗有关，因此在结肠癌新辅助治疗中是否加入靶向药应谨慎评估。
上海徐晔主导了一项入组 47 例的Ⅱ期临床研究[7]，入组对象为 T4 期/N+期结肠癌患者，结果发现，2 周期的术前 CAPOX 方案的有效率为 68%，完全缓解率为 2%，术前再次疗效评估没有发现进展病例；该研究为单臂研究，无法判断 CT 分期评估的准确性。术后病理提示 yT4b 者占 36%，也全部达到 R0 切除，实属不易。
在一项入组 23 例的Ⅱ期临床研究[8]中，入组对象为 T4N2M0 结肠癌患者，新辅助治疗方案为 4 程 FOLFOXIRI 三药联合方案，结果 21 例患者的肿瘤体积缩小，完全缓解 1 例。但是所有患者都产生了化疗副作用，13 例患者出现 3～4 级化疗毒性，最终完成 4 程 FOLFOXIRI 方案的患者仅 12 例，对于完成 3～4 周期的患者，肿瘤降期更明显。该研究为单臂研究，也存在无法判断 CT 分期评估准确性的问题；而且，有 3 例在进行手术时已发生腹腔种植转移。2 年总存活（OS）率为 95.7%（22/23），2 年 DFS 率为 73.9%（17/23）。该项研究的目标群体明确，针对分期最晚的 LACC 患者施以加入伊利替康的三药联合方案，但超过半数患者出现严重的化疗毒性，结合 PRODIGE 22 和丹麦的研究，在 FOLFOX 治疗方案基础上无论加靶向药还是伊利替康均增加化疗毒性，将直接影响既定新辅助治疗方案的完成率。
以上临床Ⅱ期研究以验证安全性和可行性为研究设计宗旨，但对于肿瘤的远期疗效的验证还需要更大规模的随机对照研究（RCT）。在此之后，陆续有回顾性病例分析报道了新辅助化疗对结肠癌的远期疗效。
西班牙的一项 65 例患者的单臂、回顾性病例研究[9]排除了术前使用靶向治疗的患者。其中术前有 76.9% 的患者为淋巴结阳性，18.5% 为 T4 期肿瘤。经过联合方案化疗后，完全缓解率为 4.6%，5 年 OS 率达 95%。但是也出现 1 例 T3N0、TRG0 级患者，随访 3 年死于肝肺转移。
美国癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB）的回顾性数据分析（倾向性评分）显示[10]，是否接受新辅助治疗的 T3 期结肠癌的 3 年 OS 率分别为 84% 比 83%，P=0.79，差异没有统计学意义；T4a 期结肠癌的疗效与之相似（70% 比 69%，P=0.90）。但对于 T4b 期患者，新辅助治疗明显提升了 3 年 OS 率（74% 比 66%，P=0.002）。将年龄、肿瘤分期、切缘等 13 个因素进行倾向性评分匹配后发现，新辅助治疗仍明显提升了 T4b 期患者的 OS，而对 T3 和 T4a 期患者却没有发现生存获益。尽管该研究基于大型数据库，但回顾性的研究设计以及登记数据造成的偏倚难以规避，无法将构成比例较大的 T3 期肿瘤进一步行风险分级也限制了结果的解读。
2016 年 12 月，FOxTROT 研究完成 1 052 例患者的入组之后，于 2019 ASCO 年会上公布了两年的随访结果[11]：新辅助治疗组的 2 年治疗失败（复发+远处转移）率虽然低于直接手术组（14% 比 18%），但是差异没有统计学意义（HR=0.77，P=0.11）。该研究结果还未正式发布，但似乎不支持对 LACC 进行新辅助治疗。
2 结肠癌新辅助治疗现况分析
LACC 患者的新辅助治疗仍然没有高级别的证据支持，基于目前研究，可得到如下结论：① 结肠癌影像学的 T 分期和 N 分期评估欠准确，这从根本上制约了结肠癌新辅助治疗患者的精准选择；② 结肠癌新辅助治疗不会增加术后总并发症发生率以及吻合口漏发生率，是否可以提高 R0 切除率尚无统一结果；③ 新辅助治疗在 LACC 中的应用在局部控制率和远期生存上的优势未能在研究中达成共识；④ 结肠癌术前新辅助治疗方案仍未确定（是否加入伊利替康，是否加入靶向药，术前是否需要做分子检测？）。
导致以上问题的原因可能包括以下几个方面。① 直肠手术操作空间狭小、困难，而且肿瘤分期越晚，对手术难度的影响越大。既往未标准化、单一的手术治疗模式是直肠癌局部复发率居高不下的原因之一，所以新的治疗手段容易得到良好的效果，比如全直肠系膜切除（TME）手术、新辅助放化疗等。但对于结肠癌而言，手术稳定，容易规范化，手术治疗Ⅱ期结肠癌的预后较好，难以被超越。② 结肠癌新辅助治疗手段单一。直肠及系膜独坐人类后盆腔，周围是骨性结构、少有游离肠管，适合放射治疗。同步放、化疗的直肠癌新辅助治疗能取得较好的局部控制率，但所有部位的结肠癌似乎都不适合常规放疗，因此新辅助治疗只能采取单一的化疗模式。单一治疗模式的效果正如直肠癌的 FOWARC 研究结果所示，两组联合放化疗（14.0% 和 27.5%）的完全缓解率明显优于单化疗者（6.6%）[4]。③ 可切除结肠癌术后辅助治疗方案稳固。21 世纪以来一些大型临床研究结果相继显示，以氟尿嘧啶制剂为基础联合奥沙利铂的化疗方案成为可切除结肠癌术后辅助化疗的首选方案，其他化疗药物和靶向药物在随后的临床研究中并未显示生存优势。所以，在新辅助化疗方案中，没有新型治疗药物的加入，而仅靠调整治疗顺序可能对手术可切除性有帮助，但是分期越晚，其远处脏器转移的可能性越大，生存获益难以实现。④ 入组标准可能过于宽泛。以上来自欧洲的临床研究，其纳入对象均为 LACC 患者，定义为高危 T3 期（肠壁外浸润超过 5 mm）和 T4 期患者，无论淋巴结状态如何。由于 T4 期病例可能存在环周切缘阳性，手术无法达到 R0 切除；也可能存在腹膜种植、经受累脏器转移等途径进行播散，是治疗效果差的原因之一。然而对于肠壁外浸润超过 5 mm 的 T3 期病例，遵循完整系膜切除原则的外科手术是可以做到 R0 切除的。这部分患者的纳入，可能造成新辅助化疗结果被稀释。⑤ 目前治疗模式下失败的Ⅱ期病例仍处于不明原因之中，分子表型和免疫治疗在可切除结肠癌治疗中的效果不确定。左右半结肠的分子表型存在差异，直接关系治疗的选择，影响生存预后。虽然之前的Ⅱ期临床研究中没有发现靶向治疗的优势，但是纳入治疗参考的靶点少。可能有很多因素导致了现在仍有些Ⅱ期病例的治疗失败，这些混杂因素的存在也可能导致结果的偏倚。
3 cT4 期结肠癌患者的新辅助治疗
以上情况并非现有肿瘤外科技术和抗肿瘤药物所能改善的，我们不妨调整治疗策略，将有“新辅助治疗”这一待验证的治疗方式试用于分期更晚、目前缺乏标准治疗方案的局部进展期，或者需要联合脏器切除的患者。将关注点进一步细化，了解新辅助治疗能否改善 T4a～b 期患者的手术可切除率，或者手术标本质量，从而使这部分患者从新辅助治疗中获益。
荷兰全国癌症登记中心的数据旨在研究 T4 期结肠癌行新辅助治疗的可行性，经倾向性评分匹配之后的结果显示[12]，结肠癌新辅助治疗的完全缓解率为 3.4%，但新辅助治疗组的外科切除率却明显偏低，包括 R0 切除率（77.2% 比 85.6%）和 R2 切除率（4.0% 比 1.4%）的差异显著（P=0.037）；主要手术并发症发生率（16.2% 比 13.8%）和 5 年 OS 率未显出差异（67% 比 65%）。作者认为，新辅助治疗组 R0 切除率低而 OS 率相近似乎恰好体现出了新辅助治疗的潜在优势。但是外科医生的理念、习惯、技能等因素都有可能造成手术指征的偏差，作为回顾性观察数据分析，倾向性评分仅对病例的基线资料特征进行平衡，难以厘清造成选择性偏倚的混杂因素。因此，新辅助治疗对 T4 期结肠癌患者的近期疗效和长期生存的影响应谨慎看待。而且该数据库缺乏术后随访过程中的局部复发数据，无法统计 DFS，这也影响对结果的准确解读。
NCDB 的数据显示，T4b 期患者能从新辅助治疗中得到生存获益。经多因素分析发现，新辅助治疗能降低 T4b 期患者的切缘阳性率 ［OR=0.95，95%CI 为（0.90，0.98），P=0.04］。遗憾的是，该研究未提供外科切除在各亚组中的实施数据，无法了解 T3、T4a 和 T4b 期的 R0 切除率对 DFS 和 OS 的影响。
T4 期结肠癌的治疗一直以来是外科医生的挑战。首先，术前难以精确判断肿瘤分期。术前影像判断为 cT4 的病例中，肿瘤对周围组织或脏器的浸润虽以癌性居多[13]，但也有相当部分为炎性浸润。其次，即使结合术中情况的“根治性”手术也只能达到 86% 的 R0 切除[14]；姑息性切除不能使患者的生存获益。能否得到 R0 切除，是决定生存预后的关键。联合脏器切除是为了达到 R0 切除，对于不同部位的 T4 期结肠癌，联合切除的脏器和功能预后存在差异。升结肠肝曲癌可能累及十二指肠，联合胰十二指肠切除可能成为不得已的措施。乙状结肠癌可能累及左侧中段输尿管，这个部位的输尿管切除若超过 2～3 cm（不同患者存在个体化差异），难以再吻合重建，可能迫不得已而行输尿管造瘘，甚至左肾切除。再次，T4b 期结肠癌浸润不同的脏器，其“根治性”切除后的腹腔内复发率不尽相同，以腹膜/网膜类受侵病例的复发率最高[15]。
因此针对 cT4 期结肠癌的治疗策略，应该在手术可切除性、术后功能和肿瘤学疗效之间取得平衡。cT4b 患者经过新辅助治疗后，肿瘤对邻近脏器的浸润深度减轻，肿瘤体积缩小，R0 切除率将得以提升。如是也将提高外科手术的质量，降低外科手术并发症发生率，改善患者功能，延长生存时间。
4 展望
综上所述，对于结肠癌的新辅助治疗，我们应注意以下几个主要问题。首先，分期手段的准确性严重影响治疗效果的可信度。CT 扫描作为主要分期评估方法，对局部晚期的特异性强，过度 T 分期者少见，但是 N 分期敏感性却只有 50%[12]；其他检查手段有待于验证。其次，严格掌握适应证，避免非高危Ⅱ期病例被过度治疗。从现有结果看，似乎只有 T4b 期患者能因此得到生存获益。建议对 T4b 期患者实施新辅助治疗，提升 R0 切除率，降低手术并发症发生率，改善预后。对非 T4b 期患者，外科应强调手术质量，保障患者的疗效。再次，既然现状如此，治疗决策的制定应出自于 MDT 讨论。各学科根据自身条件，结合患者意愿，共同决策。
因此我们认为，在目前还没有高级别循证医学证据支持的情况下，应该客观谨慎地对待结肠癌新辅助治疗的模式。虽然 T4b 期患者构成比少（<5%）[16-17]，难以通过大宗病例的临床研究证实其疗效，从目前的证据来看，依赖 MDT 团队，选择性实施结肠癌新辅助治疗可能使部分患者获益。