引用本文： 裴金宇, 刘鹏, 曹广华, 王晶, 马湘, 曲林林. 血清IgG4升高在胰腺癌手术及预后中的意义. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(6): 774-778. doi: 10.7507/1007-9424.202008104 复制
胰腺癌发病隐匿，初诊时绝大多数已处于疾病晚期，其治疗效果差，胰腺癌死亡率居肿瘤性疾病的第 4 位，患者 5 年生存率不到 9%[1]。因此，胰腺癌的早期诊断是腹部外科医生面临的巨大挑战，肿瘤的早期发现是治疗成功的关键之一，胰腺癌的鉴别对于治疗有效性同样至关重要。多数胰腺肿瘤患者的腹部影像学检查提示胰腺占位，但良性与恶性往往难以分辨。随着医学的不断发展，自身免疫性胰腺炎（AIP）逐步得到了认识，其特征是血清 IgG4 升高和组织中出现 IgG4 阳性浆细胞浸润[2-3]。血清 IgG4 水平升高超过正常值 2 倍被认为是 Ⅰ 型 AIP 的重要诊断指标，然而，也有少部分胰腺癌患者的血清 IgG4 升高，但升高水平通常不会超过正常值的 2 倍。临床上，AIP 和胰头部肿瘤有许多共同特征，包括无痛性黄疸、新发糖尿病和体质量减轻，腹部影像学检查显示胰腺占位性病变。因此，区别 AIP 和胰腺癌对于腹部外科医生仍具有挑战性[4-6]。2013 年日本胰腺协会 AIP 共识[7]将用于鉴别胰腺癌和 AIP 的血清 IgG4 的临界值定为 1.35 g/L，其鉴别 AIP 的敏感度和特异度分别为 73%～95% 和 94%～97%[7-10]。国际诊断标准共识（ICDC） [11]认为，血清 IgG4 水平是区分 AIP 和胰腺癌的重要辅助证据。少数胰腺癌患者也有血清 IgG4 升高，但其意义至今尚不清楚[12-13]。本研究通过回顾性分析探讨血清 IgG4 升高（≥1.35 g/L）对胰腺癌切除率以及患者生存时间的影响，并讨论血清 IgG4 对胰腺癌与 AIP 的鉴别能力。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集 2016 年 1 月至 2019 年 12 月期间笔者所在医院收治的 146 例胰腺癌患者的临床资料。所有患者均行血清 IgG4 检测及病理组织学检查。根据患者血清 IgG4 水平进行分组，其中血清 IgG4 水平升高（≥1.35 g/L）的 22 例归为 IgG4 升高组，血清 IgG4 正常（<1.35 g/L）的 124 例归为 IgG4 正常组。记录 2 组患者的性别、年龄、体质量指数、糖尿病病史、术前 CA199 水平、术前 γ-GT 水平、肿瘤部位、肿瘤最大径、组织学类型、肿瘤分化程度及手术方式。146 例患者均行手术治疗，其中行根治性切除手术 114 例（78.1%），包括根治性胰十二指肠切除术（72 例，63.2%）、远端胰腺切除术（38 例，33.3%）和胰腺中段切除术（4 例，3.5%）；行姑息性切除手术 32 例（21.9%），包括姑息性胰十二指肠切除术（2 例，6.3%）和旁路手术（30 例，93.7%）。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会审核批准。所有研究参与者或其法定监护人在研究登记前提供了书面知情同意书。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：① 临床诊断为胰腺肿瘤并行手术治疗；② 术前行血清 IgG4 检测；③ 术后经病理学检查确诊为胰腺癌；④ 无其他部位肿瘤病史；⑤ 临床病理资料完整。排除标准：① 术中仅取活检，未行根治性手术或姑息性手术；② 缺乏完善的临床信息或失访。
1.3 随访
本研究纳入的所有患者术后均获得定期随访。采用门诊及电话随访，随访截止时间 2020 年 7 月 3 日或生存终点。
1.4 统计学方法
应用 IBM SPSS 26.0 统计软件进行分析。对正态分布的计量资料采用成组t检验，以
±s表示，偏态分布的资料以M（IQR）表示，采用非参数检验；计数资料采用成组χ2检验；采用 Kaplan-Miere 法绘制生存曲线，采用 log-rank 检验或 Tarone-Ware 检验进行单因素分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 2 组患者的一般资料比较
146 例胰腺癌患者中男 92 例，女 54 例；年龄 19～87 岁，中位年龄 64 岁。IgG4 正常组和 IgG4 升高组患者的性别、年龄、体质量指数、糖尿病病史、空腹血糖水平、术前 CA199 水平、术前 γ-GT 水平、肿瘤部位、肿瘤最大径、组织学类型以及分化程度比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。IgG4 升高组中有 8 例的 IgG4 水平高于正常值 2 倍以上（2.71～9.33 g/L），有 1 例合并 AIP，其 IgG4 水平为 9.33 g/L。
表1
2 组患者的一般资料比较
2.2 2 组患者手术和术后情况以及生存时间比较
血清 IgG4 正常组实施根治性手术 101 例（81.5%），血清 IgG4 升高组有 13 例（59.1%）接受了根治性手术，其差异有统计学意义（P=0.019）。行手术治疗的患者中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的病理类型（131 例，89.7%），只有 1 例患者为Ⅰ型 AIP 合并神经内分泌癌，其典型的病理学改变可见浆细胞浸润（图 1a），行免疫组化检查可见 IgG4 阳性浆细胞（图 1b）。比较 2 组患者的术中出血量和术后胰瘘发生率其差异无统计学意义（P>0.05），术后血糖水平及手术方式 2 组间比较差异有统计学意义（P<0.005），具体见表 2。本研究纳入的所有患者均获得定期随访，随访时间 1～50 个月，中位随访时间 12.9 个月。血清 IgG4 正常组的中位生存时间为 18.7 个月，而血清 IgG4 升高组为 8.1 个月，经 Tarone-Ware 检验其差异无统计学意义（P =0.121），见图 1c。进一步筛选出 2 组中的 PDAC 病例进行亚组分析，结果显示血清 IgG4 正常组的中位生存时间为 17.5 个月，而血清 IgG4 升高组为 6.8 个月，经 log-rank 检验其差异有统计学意义（P=0.016），见图 1d。
图1
示胰腺癌组织的 HE 和免疫组化染色以及不同组别患者的生存曲线
a：胰腺癌细胞周围可见浆细胞浸润（HE ×200）；b：免疫组化染色见 IgG4 阳性细胞浸润（Envision 法 ×200）；c：146 例胰腺癌患者中 IgG4 正常组和升高组的生存曲线；d：131 例 PDAC 患者中 IgG4 正常组和升高组的生存曲线
表2
2 组患者手术及术后情况比较
3 讨论
1995 年，Yoshida 等[14]发现一种以血清 IgG4 升高、组织中 IgG4 阳性浆细胞浸润及胰腺组织纤维化为特征的特殊慢性胰腺炎，激素治疗有效，而将其命名为Ⅰ型 AIP。胰腺肿瘤和Ⅰ型 AIP 的鉴别，目前基于两个诊断模型，一个是 Kamisawa 等[15]提出的日本模型，另一个是 Chari 等[5]提出的美国模型。日本模型将血清 IgG4 水平、胰腺 CT 影像及内镜下胰胆管造影设为观察指标，其 CT 的阳性表现为胰腺周围低密度影、强化延迟、胰体尾萎缩等；胰胆管造影可见胰管不均匀弥漫性狭窄、主胰管不扩张及次级胰管狭窄性改变。美国模型以 CT 表现结合血清 IgG4 水平和其他器官受累情况来鉴别 AIP，如果不能确诊则建议行组织活检或激素试验性治疗。Chang 等[16]根据血清 IgG4 水平联合 CA199 水 平来鉴别胰腺癌和 AIP，结果显示血清 IgG4 水平高于正常值 2 倍以上和血清 CA199 水平低于 85 U/mL是 AIP 区别于胰腺癌的重要诊断指标。Pak 等[17]的研究指出，需要谨慎对待血清 IgG4 轻度升高的病例，过度依赖血清 IgG4 作为 AIP 的诊断标志物可能会导致胰腺肿瘤的漏诊。在本研究中，血清 IgG4 高于 1.35 g/L 的胰腺肿瘤患者有 22 例，中位值为 2.49 g/L，其中有 8 例患者血清 IgG4 高于正常值 2 倍以上。Ghazale 等[13]指出，血清 IgG4 超过正常值 2 倍可提高诊断 AIP 的特异度，但本研究中只有 1 例患者诊断为胰腺癌合并 AIP，其血清 IgG4 值为 9.33 g/L。笔者认为，梗阻性黄疸患者出现血清 IgG4 升高，即使超过正常值 2 倍以上，在无其他器官受累表现时，是不能排除恶性肿瘤可能的，可行组织穿刺活检以鉴别恶性肿瘤。多项研究[18-20]表明，单纯的血清 IgG4 高于正常值 2 倍不能鉴别 AIP 和胰腺癌。
Ngwa 等[21]分析了 548 例胰腺癌患者中有 10.1% 的患者血清 IgG4 升高，但未发现血清 IgG4 升高对胰腺癌的预后有何意义。本研究血清 IgG4 正常组术后血糖为 （7.6±2.6） mmol/L，血清 IgG4 升高组术后血糖为 （6.5±1.4） mmol/L，其差异有统计学意义（P=0.007），其具体机制尚未见文献报道，有待进一步研究。本研究对本组胰腺癌患者能否行根治性手术进行了分析，血清 IgG4 正常组行根治性手术 101 例（81.5%），而血清 IgG4 升高组仅 13 例（59.1%）接受了根治性手术，差异有统计学意义（P=0.019）。血清 IgG4 正常组中位生存时间为 18.7 个月，而血清 IgG4 升高组为 8.1 个月，差异无统计学意义（P =0.121）。笔者认为 2 组患者生存时间差异无统计学意义的原因可能有 2 个，其一为该研究观察时间较短，在观察期间除 PDAC 外其余胰腺癌多数不会出现生存终点；其二为样本量较少。故本研究进一步对诊断为 PDAC 患者的生存时间进行分析，结果显示血清 IgG4 正常组的中位生存时间为 17.5 个月，而血清 IgG4 升高组的中位生存时间为 6.8 个月，差异有统计学意义（P=0.016）。Liu 等[22]通过分析 95 例 PDAC 的病理标本证实，组织中 IgG4 阳性细胞浸润是总体生存率较低的重要独立危险因素。Karagiannis 等[23]发现，血清 IgG4 可以削弱其他 IgG 激活巨噬细胞的能力，并且能促进恶性黑色素瘤的免疫逃逸。综合文献资料及本研究结果，提示血清 IgG4 升高的 PDAC 患者行根治性切除率低，预后不良，推断其可能存在免疫功能异常，血清 IgG4 的升高可能促进了肿瘤细胞的免疫逃逸，具体机制仍待进一步研究。
综上，血清 IgG4≥1.35 g/L 仍然是诊断 AIP 的敏感性及特异性指标，然而少数胰腺癌患者也会有血清 IgG4 升高。因此，过度依赖血清 IgG4 诊断 AIP 可能导致胰腺肿瘤的误诊及漏诊。血清 IgG4 升高与 PDAC 的可切除率及生存时间有关，但血清 IgG4 与胰腺癌细胞相互作用的分子机制仍需进一步研究。该机制的研究可能对 PDAC 的治疗有指导意义。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：裴金宇完成随访、数据分析及论文撰写；刘鹏和曹广华完成病例信息收集；王晶和马湘完成随访；曲林林完成论文审校。
伦理声明：本研究通过了青岛大学附属医院伦理委员会审批。
胰腺癌发病隐匿，初诊时绝大多数已处于疾病晚期，其治疗效果差，胰腺癌死亡率居肿瘤性疾病的第 4 位，患者 5 年生存率不到 9%[1]。因此，胰腺癌的早期诊断是腹部外科医生面临的巨大挑战，肿瘤的早期发现是治疗成功的关键之一，胰腺癌的鉴别对于治疗有效性同样至关重要。多数胰腺肿瘤患者的腹部影像学检查提示胰腺占位，但良性与恶性往往难以分辨。随着医学的不断发展，自身免疫性胰腺炎（AIP）逐步得到了认识，其特征是血清 IgG4 升高和组织中出现 IgG4 阳性浆细胞浸润[2-3]。血清 IgG4 水平升高超过正常值 2 倍被认为是 Ⅰ 型 AIP 的重要诊断指标，然而，也有少部分胰腺癌患者的血清 IgG4 升高，但升高水平通常不会超过正常值的 2 倍。临床上，AIP 和胰头部肿瘤有许多共同特征，包括无痛性黄疸、新发糖尿病和体质量减轻，腹部影像学检查显示胰腺占位性病变。因此，区别 AIP 和胰腺癌对于腹部外科医生仍具有挑战性[4-6]。2013 年日本胰腺协会 AIP 共识[7]将用于鉴别胰腺癌和 AIP 的血清 IgG4 的临界值定为 1.35 g/L，其鉴别 AIP 的敏感度和特异度分别为 73%～95% 和 94%～97%[7-10]。国际诊断标准共识（ICDC） [11]认为，血清 IgG4 水平是区分 AIP 和胰腺癌的重要辅助证据。少数胰腺癌患者也有血清 IgG4 升高，但其意义至今尚不清楚[12-13]。本研究通过回顾性分析探讨血清 IgG4 升高（≥1.35 g/L）对胰腺癌切除率以及患者生存时间的影响，并讨论血清 IgG4 对胰腺癌与 AIP 的鉴别能力。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集 2016 年 1 月至 2019 年 12 月期间笔者所在医院收治的 146 例胰腺癌患者的临床资料。所有患者均行血清 IgG4 检测及病理组织学检查。根据患者血清 IgG4 水平进行分组，其中血清 IgG4 水平升高（≥1.35 g/L）的 22 例归为 IgG4 升高组，血清 IgG4 正常（<1.35 g/L）的 124 例归为 IgG4 正常组。记录 2 组患者的性别、年龄、体质量指数、糖尿病病史、术前 CA199 水平、术前 γ-GT 水平、肿瘤部位、肿瘤最大径、组织学类型、肿瘤分化程度及手术方式。146 例患者均行手术治疗，其中行根治性切除手术 114 例（78.1%），包括根治性胰十二指肠切除术（72 例，63.2%）、远端胰腺切除术（38 例，33.3%）和胰腺中段切除术（4 例，3.5%）；行姑息性切除手术 32 例（21.9%），包括姑息性胰十二指肠切除术（2 例，6.3%）和旁路手术（30 例，93.7%）。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会审核批准。所有研究参与者或其法定监护人在研究登记前提供了书面知情同意书。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：① 临床诊断为胰腺肿瘤并行手术治疗；② 术前行血清 IgG4 检测；③ 术后经病理学检查确诊为胰腺癌；④ 无其他部位肿瘤病史；⑤ 临床病理资料完整。排除标准：① 术中仅取活检，未行根治性手术或姑息性手术；② 缺乏完善的临床信息或失访。
1.3 随访
本研究纳入的所有患者术后均获得定期随访。采用门诊及电话随访，随访截止时间 2020 年 7 月 3 日或生存终点。
1.4 统计学方法
应用 IBM SPSS 26.0 统计软件进行分析。对正态分布的计量资料采用成组t检验，以±s表示，偏态分布的资料以M（IQR）表示，采用非参数检验；计数资料采用成组χ2检验；采用 Kaplan-Miere 法绘制生存曲线，采用 log-rank 检验或 Tarone-Ware 检验进行单因素分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 2 组患者的一般资料比较
146 例胰腺癌患者中男 92 例，女 54 例；年龄 19～87 岁，中位年龄 64 岁。IgG4 正常组和 IgG4 升高组患者的性别、年龄、体质量指数、糖尿病病史、空腹血糖水平、术前 CA199 水平、术前 γ-GT 水平、肿瘤部位、肿瘤最大径、组织学类型以及分化程度比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。IgG4 升高组中有 8 例的 IgG4 水平高于正常值 2 倍以上（2.71～9.33 g/L），有 1 例合并 AIP，其 IgG4 水平为 9.33 g/L。
表1
2 组患者的一般资料比较
2.2 2 组患者手术和术后情况以及生存时间比较
血清 IgG4 正常组实施根治性手术 101 例（81.5%），血清 IgG4 升高组有 13 例（59.1%）接受了根治性手术，其差异有统计学意义（P=0.019）。行手术治疗的患者中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的病理类型（131 例，89.7%），只有 1 例患者为Ⅰ型 AIP 合并神经内分泌癌，其典型的病理学改变可见浆细胞浸润（图 1a），行免疫组化检查可见 IgG4 阳性浆细胞（图 1b）。比较 2 组患者的术中出血量和术后胰瘘发生率其差异无统计学意义（P>0.05），术后血糖水平及手术方式 2 组间比较差异有统计学意义（P<0.005），具体见表 2。本研究纳入的所有患者均获得定期随访，随访时间 1～50 个月，中位随访时间 12.9 个月。血清 IgG4 正常组的中位生存时间为 18.7 个月，而血清 IgG4 升高组为 8.1 个月，经 Tarone-Ware 检验其差异无统计学意义（P =0.121），见图 1c。进一步筛选出 2 组中的 PDAC 病例进行亚组分析，结果显示血清 IgG4 正常组的中位生存时间为 17.5 个月，而血清 IgG4 升高组为 6.8 个月，经 log-rank 检验其差异有统计学意义（P=0.016），见图 1d。
图1
示胰腺癌组织的 HE 和免疫组化染色以及不同组别患者的生存曲线
a：胰腺癌细胞周围可见浆细胞浸润（HE ×200）；b：免疫组化染色见 IgG4 阳性细胞浸润（Envision 法 ×200）；c：146 例胰腺癌患者中 IgG4 正常组和升高组的生存曲线；d：131 例 PDAC 患者中 IgG4 正常组和升高组的生存曲线
表2
2 组患者手术及术后情况比较
3 讨论
1995 年，Yoshida 等[14]发现一种以血清 IgG4 升高、组织中 IgG4 阳性浆细胞浸润及胰腺组织纤维化为特征的特殊慢性胰腺炎，激素治疗有效，而将其命名为Ⅰ型 AIP。胰腺肿瘤和Ⅰ型 AIP 的鉴别，目前基于两个诊断模型，一个是 Kamisawa 等[15]提出的日本模型，另一个是 Chari 等[5]提出的美国模型。日本模型将血清 IgG4 水平、胰腺 CT 影像及内镜下胰胆管造影设为观察指标，其 CT 的阳性表现为胰腺周围低密度影、强化延迟、胰体尾萎缩等；胰胆管造影可见胰管不均匀弥漫性狭窄、主胰管不扩张及次级胰管狭窄性改变。美国模型以 CT 表现结合血清 IgG4 水平和其他器官受累情况来鉴别 AIP，如果不能确诊则建议行组织活检或激素试验性治疗。Chang 等[16]根据血清 IgG4 水平联合 CA199 水 平来鉴别胰腺癌和 AIP，结果显示血清 IgG4 水平高于正常值 2 倍以上和血清 CA199 水平低于 85 U/mL是 AIP 区别于胰腺癌的重要诊断指标。Pak 等[17]的研究指出，需要谨慎对待血清 IgG4 轻度升高的病例，过度依赖血清 IgG4 作为 AIP 的诊断标志物可能会导致胰腺肿瘤的漏诊。在本研究中，血清 IgG4 高于 1.35 g/L 的胰腺肿瘤患者有 22 例，中位值为 2.49 g/L，其中有 8 例患者血清 IgG4 高于正常值 2 倍以上。Ghazale 等[13]指出，血清 IgG4 超过正常值 2 倍可提高诊断 AIP 的特异度，但本研究中只有 1 例患者诊断为胰腺癌合并 AIP，其血清 IgG4 值为 9.33 g/L。笔者认为，梗阻性黄疸患者出现血清 IgG4 升高，即使超过正常值 2 倍以上，在无其他器官受累表现时，是不能排除恶性肿瘤可能的，可行组织穿刺活检以鉴别恶性肿瘤。多项研究[18-20]表明，单纯的血清 IgG4 高于正常值 2 倍不能鉴别 AIP 和胰腺癌。
Ngwa 等[21]分析了 548 例胰腺癌患者中有 10.1% 的患者血清 IgG4 升高，但未发现血清 IgG4 升高对胰腺癌的预后有何意义。本研究血清 IgG4 正常组术后血糖为 （7.6±2.6） mmol/L，血清 IgG4 升高组术后血糖为 （6.5±1.4） mmol/L，其差异有统计学意义（P=0.007），其具体机制尚未见文献报道，有待进一步研究。本研究对本组胰腺癌患者能否行根治性手术进行了分析，血清 IgG4 正常组行根治性手术 101 例（81.5%），而血清 IgG4 升高组仅 13 例（59.1%）接受了根治性手术，差异有统计学意义（P=0.019）。血清 IgG4 正常组中位生存时间为 18.7 个月，而血清 IgG4 升高组为 8.1 个月，差异无统计学意义（P =0.121）。笔者认为 2 组患者生存时间差异无统计学意义的原因可能有 2 个，其一为该研究观察时间较短，在观察期间除 PDAC 外其余胰腺癌多数不会出现生存终点；其二为样本量较少。故本研究进一步对诊断为 PDAC 患者的生存时间进行分析，结果显示血清 IgG4 正常组的中位生存时间为 17.5 个月，而血清 IgG4 升高组的中位生存时间为 6.8 个月，差异有统计学意义（P=0.016）。Liu 等[22]通过分析 95 例 PDAC 的病理标本证实，组织中 IgG4 阳性细胞浸润是总体生存率较低的重要独立危险因素。Karagiannis 等[23]发现，血清 IgG4 可以削弱其他 IgG 激活巨噬细胞的能力，并且能促进恶性黑色素瘤的免疫逃逸。综合文献资料及本研究结果，提示血清 IgG4 升高的 PDAC 患者行根治性切除率低，预后不良，推断其可能存在免疫功能异常，血清 IgG4 的升高可能促进了肿瘤细胞的免疫逃逸，具体机制仍待进一步研究。
综上，血清 IgG4≥1.35 g/L 仍然是诊断 AIP 的敏感性及特异性指标，然而少数胰腺癌患者也会有血清 IgG4 升高。因此，过度依赖血清 IgG4 诊断 AIP 可能导致胰腺肿瘤的误诊及漏诊。血清 IgG4 升高与 PDAC 的可切除率及生存时间有关，但血清 IgG4 与胰腺癌细胞相互作用的分子机制仍需进一步研究。该机制的研究可能对 PDAC 的治疗有指导意义。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：裴金宇完成随访、数据分析及论文撰写；刘鹏和曹广华完成病例信息收集；王晶和马湘完成随访；曲林林完成论文审校。
伦理声明：本研究通过了青岛大学附属医院伦理委员会审批。
