引用本文： 张星霞, 李卡. Ω-3 多不饱和脂肪酸在胃癌患者中应用的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(5): 678-682. doi: 10.7507/1007-9424.202008056 复制
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率，严重威胁患者的生命健康。全球癌症统计数据[1]显示，2018 年全球胃癌新发病例约 103.4 万例，死亡病例约 78.3 万例。胃癌发病率和病死率在我国所有恶性肿瘤中分别位居第 3 位和第 2 位[2]。《胃癌诊疗规范（2018 年版）》[3]推荐胃癌治疗以外科手术为主，结合放化疗、靶向治疗及免疫治疗的综合治疗策略。恶性肿瘤本身以及抗癌治疗引起的机体应激反应、免疫功能及营养状况的损害与患者的术后康复及预后息息相关。Ω-3 多不饱和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，Ω-3PUFAs）作为一种免疫营养素，不仅能够提供热量和营养，还具有抗炎、抗癌、改善免疫功能等药理作用，在胃癌防治方面也具有重要作用。笔者就目前 Ω-3PUFAs 在胃癌患者中的应用情况作一综述。
1 Ω-3PUFAs 概述
Ω-3PUFAs（n-3PUFAs 或 ω-3PUFAs）主要包括 α-亚麻酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），其中 EPA 和 DHA 是重要组成部分。Ω-3PUFAs 是机体的必需脂肪酸，也是构成细胞膜的主要成分，无法通过自身合成，只能从食物等外界途径获取，主要来源于深海鱼油。Ω-3PUFAs 最早被发现于 20 世纪 70 年代[4]，居住在格陵兰北部的爱斯基摩人（Eskimo）虽然饮食以富含动物脂肪的肉类食物为主，但其缺血性心脏病的发病率却很低。有研究[5]显示，爱斯基摩人前 β 脂蛋白和胆固醇水平明显低于对照组丹麦人，提出 Ω-3PUFAs 的摄入是心血管疾病发生率低的主要因素。随后越来越多的研究关注 Ω-3PUFAs 对机体健康的作用，截至目前，已报道了 Ω-3PUFAs 在心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病、抑郁症、视觉和神经发育、母婴健康及恶性肿瘤中的保护作用[6]。国内外多部指南推荐应每天摄入一定量的 Ω-3PUFAs 以满足机体需要。2015–2020 年美国居民膳食指南（Dietary Guidelines for Americans，DGA）建议一般人群每天平均摄入 0.25 g EPA+DHA[7]。中国营养学会[8]发布的《中国居民膳食指南（2016）》推荐每周食用鱼类 280～525 g。
2 Ω-3PUFAs 在胃癌围术期患者中的应用
Ω-3PUFAs 在外科围术期的应用多有报道，作为一种免疫营养物质，Ω-3PUFAs 不仅能够改善围术期胃癌患者的营养状况，还可以改善患者的免疫功能，抑制炎性反应，减少术后并发症的发生，缩短住院时间，降低医疗费用，促进患者术后早期康复，提高患者的生活质量[9]。
2.1 抑制炎性反应
Ω-3PUFAs 能抑制炎性反应，减少胃癌术后并发症发生。有 meta 分析[10-11]结果显示，Ω-3PUFAs 能降低胃癌患者术后白细胞介素（IL）-6 ［SMD=–0.71，95%CI（–1.15，–0.27）］、肿瘤坏死因子（TNF）-α ［SMD=–0.92，95%CI（–0.58，–0.26）］、急性 C 反应蛋白 ［CRP，MD=–4.28，95%CI（–5.26，–3.3）］等炎症因子水平及术后感染的发生率 ［OR=0.36，95%CI（0.20，0.66）］。何纪恩等[12]通过 RCT 研究 Ω-3PUFAs 对存在营养不良风险的胃癌患者炎性反应的影响，结果发现，术后第 6 天试验组炎性因子 TNF-α、CRP、IL-1、IL-6 明显低于对照组，抗炎因子 IL-10 水平明显高于对照组，术后并发症发生率降低（8% 比 12.5%），且试验组患者肛门首次排气时间及术后住院时间均缩短。分析 Ω-3PUFAs 抗炎特性的分子机制主要包括：① 增加非炎症性花生四烯酸合成途径，竞争性减少炎症物质的生成[11]；② 抑制十二烷化合物（前列腺素 E2、4 系列白三烯）、促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、趋化因子（IL-8、单核细胞趋化蛋白-1）、黏附因子（细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、选择素）、活性氧等炎性介质的表达[13]；③ 增加抗炎细胞因子的产生如 IL-10[13]；④ 可能通过改变细胞膜磷脂脂肪酸组成、破坏脂筏、激活抗炎转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ、抑制促炎转录因子核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）的激活，从而下调炎症基因的表达来控制炎性反应[14]。
2.2 增强免疫功能
Ω-3PUFAs 能够改善患者的免疫功能，促进患者早期康复。最近一项纳入了 16 项 RCT 的 meta 分析[11]通过研究术后补充 Ω-3PUFAs 对胃肠道恶性肿瘤术后患者免疫功能的影响，结果显示，Ω-3PUFAs 组细胞免疫指标 ［CD3+：WMD=4.48，95%CI（3.34，5.62）；CD4+：WMD=5.55，95%CI（4.75，6.34）；CD4+/CD8+：WMD=0.28，95%CI（0.13，0.44）］ 及体液免疫指标 ［IgA：WMD=0.31，95%CI（0.25，0.37）；IgM：WMD=0.12，95%CI（0.06，1.81）；IgG：WMD=1.19，95%CI（0.80，1.58）］均高于对照组，淋巴细胞计数也明显高于对照组 ［WMD=0.22，95%CI（0.12，0.33）］，结果提示，术后补充 Ω-3PUFAs 能够明显改善患者的免疫指标，减轻常规肠外营养或肿瘤本身引起的免疫抑制。高俊等[15]纳入 5 项 RCT 探索 Ω-3PUFAs 对胃癌患者免疫功能的影响，结果表明，含 Ω-3PUFAs 的肠外营养与对照组相比，T 细胞亚群 （CD4/CD8、CD4 ）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM ）等比较差异均有统计学意义，提出术后给予含 Ω-3PUFA 的肠外营养能够改善患者的免疫功能。分析 Ω-3PUFAs 增强免疫功能的分子机制主要包括：① 调节细胞免疫，有研究[16]表明，静脉补充鱼油脂肪乳能够促进全胃切除大鼠淋巴细胞 Th1 细胞因子的产生，增强巨噬细胞吞噬活性。② 调节体液免疫，促进 B 细胞的活化及其细胞因子和抗体的产生[17]。
2.3 改善营养状况
胃癌患者围术期通过添加 Ω-3PUFAs 的肠内或肠外营养支持能够改善患者的营养状况，促进患者术后康复。Ω-3PUFAs 与谷氨酰胺、精氨酸等免疫制剂合用能够明显改善患者的营养状况，国内外多项指南推荐胃癌患者术前补充免疫营养制剂，如欧洲肠内与肠外营养学会（ESPEN）[18]推荐，对于营养不良的手术患者，应在围术期至少在术后给予富含精氨酸、Ω-3 脂肪酸、核糖核苷酸等特定配方的免疫营养素。一项纳入 9 项 RCT 的 meta 分析[10]显示，补充鱼油或添加 Ω-3PUFAs 的免疫营养配方能够改善胃癌患者的营养状况，与对照组相比，干预组患者的白蛋白 ［SMD=0.28，95%CI（0.07，0.48）］和前白蛋白 ［SMD=0.56，95%CI（0.12，1.00）］水平更高。然而 Ω-3PUFAs 单独使用的效果尚不明确。与标准饮食相比，以富含 EPA 的口服饮食为基础的免疫营养并不能改变胃癌全胃切除术后的体质量减轻[19]。潘敦等[20]通过研究添加 Ω-3 鱼油脂肪乳的肠外营养支持对胃癌患者围术期营养状况的影响，将 90 例胃癌患者随机分为空白对照组、普通营养支持组以及 Ω-3 鱼油脂肪乳组，术前给予为期 7 d 的肠外营养支持后发现，术后第 7 天时 Ω-3 鱼油脂肪乳组患者血清白蛋白、前白蛋白及转铁蛋白水平均明显高于空白对照组及普通营养支持组。程康文等[21]将 80 例胃癌手术患者随机分为两组，术后给予 7 d 的肠外营养支持，结果显示 2 组患者营养指标比较差异无统计学意义。Wei 等[22]得出类似结果。Ω-3PUFAs 单独使用对胃癌患者营养状况的影响可能受补充时机、时间、途径、患者特点等多因素的影响，还需高质量研究进一步证实。
2.4 其他临床效果
Ω-3PUFAs 还具有改善患者的脂肪代谢、减轻常规肠外营养引起的肝功能损害、改善患者的生存质量等功效。手术创伤引起机体高分解代谢反应和脂质耐受性受损，因此接受术后肠外营养的患者可能会出现高脂血症，而含有 Ω-3PUFAs 的肠外营养可改善脂肪代谢、预防营养支持期间高脂血症的发生。Ma 等[23]通过一项样本量为 99 的前瞻性随机双盲对照试验评价 Ω-3PUFAs 脂肪乳剂在胃癌和结直肠癌中的安全性和有效性发现，试验组术后甘油三酯和游离脂肪酸水平明显低于对照组，而高密度脂蛋白水平高于对照组，提示含 Ω-3PUFAs 的脂肪乳剂在术后即刻肠外营养支持中具有更好的安全性和耐受性。一项随机临床试验[24]表明，Ω-3PUFAs 强化脂肪乳剂能够降低胃肠外科手术患者术后总胆红素水平（P<0.05）。另外，在需要长期进行肠外营养的患者中，含 Ω-3PUFAs 的脂肪乳剂能够逆转和治疗肠外营养相关性肝病[25]。此外，围术期给予 Ω-3PUFAs 能够提高全胃切除术患者的生存质量[26]，缓解术后虚弱行为和低落情绪，减少术后疲劳综合征的发生，降低老年胃癌患者术后谵妄的发生率[27]。
3 Ω-3PUFAs 在胃癌中的防治作用
3.1 流行病学研究
韩国学者 Lee 等[28]调查了饮食中 Ω-3 和 Ω-6 多不饱和脂肪酸与胃癌风险的关系，发现从饮食中摄入 Ω-3PUFAs（DHA）较高的人群发生胃癌的风险较低，调整协变量后的 OR 为 0.72 ［95%CI（0.53，0.99）］，提示膳食 DHA 与胃癌风险间呈负相关。Kuriki 等[29]通过对 179 例胃癌病例和 357 例非恶性肿瘤对照（按年龄、性别和样本采集季节匹配）进行病例对照研究，发现红细胞 Ω-3PUFA 及 DHA 水平与胃癌风险呈负相关 ［Ω-3PUFA：OR=0.39，95%CI（0.23，0.68）；DHA：OR=0.47，95%CI（0.28，0.79）］，提示红细胞脂肪酸水平与胃癌发病风险呈负相关。Ω-3PUFAs 对胃癌发病率的影响可能跟种族、饮食习惯、Ω-3PUFAs 的纯度等多种因素有关，因此，需高质量研究进一步证明 Ω-3PUFAs 对胃癌发病率的影响。
3.2 Ω-3PUFAs 在胃癌防治中的机制
Ω-3PUFAs 作为众所周知的恶性肿瘤预防剂，可以通过影响炎症反应、血管生成而改变癌细胞的增殖、转移、凋亡等特性，同时通过改变肿瘤的微环境和免疫反应来降低恶性肿瘤发生的风险[30]。
3.2.1 通过抑制幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染减少胃癌发生
H. pylori 感染被认为是胃癌最重要的危险因素。有研究[31]报道，根除 H. pylori 可以降低患胃癌的风险，而 Ω-3PUFAs 能够通过抑制 H. pylori 来降低其相关性胃癌的发生率。Correia 等[32]通过体外实验研究 DHA 对 H. pylori 的影响发现，对照组菌株在 18～20 h 内呈指数型增长，而添加 DHA 的试验组中各菌株增长能力明显减弱且随 DHA 剂量的增加而增强；在小鼠体内实验中，DHA 能抑制 H. pylori 在体内的定植，减轻小鼠胃黏膜炎症，在 H. pylori 感染小鼠模型中，DHA 联合标准治疗能够明显减少 H. pylori 感染的复发。Han 等[33]以野生型小鼠（WT）和 Fat-1 转基因小鼠为研究对象探讨 Ω-3PUFAs 对 H. pylori 相关癌变的预防作用，结果表明，Ω-3PUFAs 可以通过抑制炎性反应和细胞增殖来预防 H. pylori 相关性胃癌的发生。
3.2.2 通过影响血管内皮细胞来抑制胃癌细胞的增殖
新生血管是肿瘤生长、侵袭和转移的必要条件，抑制肿瘤新生血管的形成是控制恶性肿瘤发展的重要手段。马家驰等[34]通过探讨 Ω-3PUFAs 及其代谢产物对胃癌新生血管的影响发现，Ω-3PUFAs 能够明显抑制胃癌新生血管，对胃癌细胞的增殖与侵袭具有抑制作用，一方面可以抑制环氧合酶（COX）-2的活性，减少前列腺素 E2 的生成，从而抑制肿瘤细胞的侵袭能力；另一方面，它可以与 Ω-6 竞争结合 COX-1 产生前列腺素 E3（前列腺素 E3 能够显著性抑制肿瘤细胞的侵袭和癌细胞所在微环境中血管内皮细胞的新血管生成能力）。史浩等[35]也得到类似结论。血管生长因子对血管内皮细胞的增殖和管腔形成至关重要，Ω-3PUFAs（EPA）可以明显抑制血管内皮细胞生长因子 α（VEGF-α）和 VEGF 受体 Kdr 的表达，从而抑制肿瘤新生血管的形成[33]。
3.2.3 通过诱导癌细胞的凋亡来抑制肿瘤细胞生长
Ω-3PUFAs 能够抑制肿瘤细胞的生长，促进癌细胞凋亡。巩涛等[36]利用人胃癌 BGC-823 细胞进行体外培养实验来研究 Ω-3PUFAs（EPA、DHA）对肿瘤细胞周期及凋亡的影响，发现 EPA 或 DHA 可以显著降低肿瘤细胞存活率，且能够抑制癌细胞的增殖，减少 G2/M 期和 S 期细胞数量。盛虹等[37]也得出类似结论，其研究结果表明 DHA、EPA 能诱导胃癌细胞凋亡并将细胞阻滞于 G0/G1 期，且能激活凋亡调节蛋白 caspase-3、caspase-8、Bax、Bid，抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达。蒋亦燕等[38]将 16 只荷瘤小鼠分为对照组和实验组，研究灌胃 Ω-3PUFAs 对肿瘤生长情况的影响，发现实验组肿瘤体积和体质量 均小于对照组（抑制率为 13.63%）；PCR 结果提示，Ω-3PUFAs 可能通过影响 RhoA、RhoC 及 Rock1 的表达而抑制胃癌细胞的过度增殖，导致肿瘤组织坏死。王宝贵等[39]通过研究 Ω-3PUFAs 对 MGC803 低分化胃癌细胞系凋亡的影响，发现 Ω-3PUFAs 通过诱导细胞凋亡抑制胃癌细胞的增殖，其机制可能通过多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1/凋亡诱导因子信号通路实现。
4 Ω-3PUFAs 在胃癌化疗患者中的应用
Ω-3PUFAs 可以增加化疗的敏感性，减少化疗引起的不良反应。TNF-α 是一种多功能细胞因子，参与细胞凋亡、细胞增殖和炎症反应，在恶性肿瘤的发生和发展中起着双重作用。Hosseinzadeh 等[40]将 34 例化疗初治的胃癌患者随机分为对照组和试验组，对照组只接受顺铂，试验组接受顺铂加口服 Ω-3PUFAs 补充剂 3 周后发现，试验组患者 TNF-α mRNA 表达下调，而对照组无明显变化，提示 Ω-3PUFAs 能够降低胃癌患者 TNF-α 的表达。Shekari 等[41]通过探讨 DHA 和多西紫杉醇对转移胃癌细胞株 MKN45 转移相关基因基质金属蛋白酶 2（MMP-2）和 talin-2 及其调控 miR-106b 和 miR-194 表达水平的影响，发现 DHA 与多西紫杉醇联合应用可显著下调 MMP-2 的表达，还可以降低多西紫杉醇诱导的 miR-106b 在肿瘤细胞中的上调。柳欣欣等[42]研究发现，Ω-3PUFAs 可以通过抑制 NF-κB/抑制因子κB（IκB）信号通路及下游与肿瘤增殖侵袭相关的基因 MMP-2、COX-2、cyclinD1 的表达，并可以通过增加细胞内过氧化应激反应达到化疗增敏作用，降低胃癌细胞株 SGC790 的增殖指数。Eltweri 等[43]以晚期食管癌和胃癌患者作为研究对象，对照组进行姑息性化疗，试验组在此基础上加用了Ω-3PUFAs，结果显示，试验组患者对化疗的总体反应率明显增高（73% 比 43%），恶心、呕吐（0 比 19%）、血栓栓塞事件（0 比 19%）等化疗副反应显著减少，且能够降低 VEGF 受体、TNF-α 等细胞因子水平。以上研究结果提示，化疗药物联合 Ω-3PUFAs治疗可促进化疗疗效，使患者受益。
5 小结与展望
Ω-3PUFAs 能够改善胃癌患者围术期的炎性反应和免疫功能，促进患者术后早期康复。多项国内外指南均推荐胃癌患者围术期接受含 Ω-3PUFAs 及其他免疫营养素的营养支持，但 Ω-3PUFAs 单独使用对胃癌患者营养状况的影响尚需更多研究。目前，虽然 Ω-3PUFAs 在胃癌防治中的作用备受关注，但具体机制尚未阐明。首先，通过食物摄入 Ω-3PUFAs 对胃癌发病率的影响尚不明确，可能受饮食习惯、种族、Ω-3PUFAs 纯度和剂量等多种因素的影响，需高质量研究进一步证明；其次，Ω-3PUFAs 在胃癌发生和发展中的应用多有报道，但其作用机制尚不明确，需进一步研究，为胃癌治疗提供新靶点。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张星霞负责文章构思及撰写；李卡对文章进行修改与审核。
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率，严重威胁患者的生命健康。全球癌症统计数据[1]显示，2018 年全球胃癌新发病例约 103.4 万例，死亡病例约 78.3 万例。胃癌发病率和病死率在我国所有恶性肿瘤中分别位居第 3 位和第 2 位[2]。《胃癌诊疗规范（2018 年版）》[3]推荐胃癌治疗以外科手术为主，结合放化疗、靶向治疗及免疫治疗的综合治疗策略。恶性肿瘤本身以及抗癌治疗引起的机体应激反应、免疫功能及营养状况的损害与患者的术后康复及预后息息相关。Ω-3 多不饱和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，Ω-3PUFAs）作为一种免疫营养素，不仅能够提供热量和营养，还具有抗炎、抗癌、改善免疫功能等药理作用，在胃癌防治方面也具有重要作用。笔者就目前 Ω-3PUFAs 在胃癌患者中的应用情况作一综述。
1 Ω-3PUFAs 概述
Ω-3PUFAs（n-3PUFAs 或 ω-3PUFAs）主要包括 α-亚麻酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），其中 EPA 和 DHA 是重要组成部分。Ω-3PUFAs 是机体的必需脂肪酸，也是构成细胞膜的主要成分，无法通过自身合成，只能从食物等外界途径获取，主要来源于深海鱼油。Ω-3PUFAs 最早被发现于 20 世纪 70 年代[4]，居住在格陵兰北部的爱斯基摩人（Eskimo）虽然饮食以富含动物脂肪的肉类食物为主，但其缺血性心脏病的发病率却很低。有研究[5]显示，爱斯基摩人前 β 脂蛋白和胆固醇水平明显低于对照组丹麦人，提出 Ω-3PUFAs 的摄入是心血管疾病发生率低的主要因素。随后越来越多的研究关注 Ω-3PUFAs 对机体健康的作用，截至目前，已报道了 Ω-3PUFAs 在心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病、抑郁症、视觉和神经发育、母婴健康及恶性肿瘤中的保护作用[6]。国内外多部指南推荐应每天摄入一定量的 Ω-3PUFAs 以满足机体需要。2015–2020 年美国居民膳食指南（Dietary Guidelines for Americans，DGA）建议一般人群每天平均摄入 0.25 g EPA+DHA[7]。中国营养学会[8]发布的《中国居民膳食指南（2016）》推荐每周食用鱼类 280～525 g。
2 Ω-3PUFAs 在胃癌围术期患者中的应用
Ω-3PUFAs 在外科围术期的应用多有报道，作为一种免疫营养物质，Ω-3PUFAs 不仅能够改善围术期胃癌患者的营养状况，还可以改善患者的免疫功能，抑制炎性反应，减少术后并发症的发生，缩短住院时间，降低医疗费用，促进患者术后早期康复，提高患者的生活质量[9]。
2.1 抑制炎性反应
Ω-3PUFAs 能抑制炎性反应，减少胃癌术后并发症发生。有 meta 分析[10-11]结果显示，Ω-3PUFAs 能降低胃癌患者术后白细胞介素（IL）-6 ［SMD=–0.71，95%CI（–1.15，–0.27）］、肿瘤坏死因子（TNF）-α ［SMD=–0.92，95%CI（–0.58，–0.26）］、急性 C 反应蛋白 ［CRP，MD=–4.28，95%CI（–5.26，–3.3）］等炎症因子水平及术后感染的发生率 ［OR=0.36，95%CI（0.20，0.66）］。何纪恩等[12]通过 RCT 研究 Ω-3PUFAs 对存在营养不良风险的胃癌患者炎性反应的影响，结果发现，术后第 6 天试验组炎性因子 TNF-α、CRP、IL-1、IL-6 明显低于对照组，抗炎因子 IL-10 水平明显高于对照组，术后并发症发生率降低（8% 比 12.5%），且试验组患者肛门首次排气时间及术后住院时间均缩短。分析 Ω-3PUFAs 抗炎特性的分子机制主要包括：① 增加非炎症性花生四烯酸合成途径，竞争性减少炎症物质的生成[11]；② 抑制十二烷化合物（前列腺素 E2、4 系列白三烯）、促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、趋化因子（IL-8、单核细胞趋化蛋白-1）、黏附因子（细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、选择素）、活性氧等炎性介质的表达[13]；③ 增加抗炎细胞因子的产生如 IL-10[13]；④ 可能通过改变细胞膜磷脂脂肪酸组成、破坏脂筏、激活抗炎转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ、抑制促炎转录因子核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）的激活，从而下调炎症基因的表达来控制炎性反应[14]。
2.2 增强免疫功能
Ω-3PUFAs 能够改善患者的免疫功能，促进患者早期康复。最近一项纳入了 16 项 RCT 的 meta 分析[11]通过研究术后补充 Ω-3PUFAs 对胃肠道恶性肿瘤术后患者免疫功能的影响，结果显示，Ω-3PUFAs 组细胞免疫指标 ［CD3+：WMD=4.48，95%CI（3.34，5.62）；CD4+：WMD=5.55，95%CI（4.75，6.34）；CD4+/CD8+：WMD=0.28，95%CI（0.13，0.44）］ 及体液免疫指标 ［IgA：WMD=0.31，95%CI（0.25，0.37）；IgM：WMD=0.12，95%CI（0.06，1.81）；IgG：WMD=1.19，95%CI（0.80，1.58）］均高于对照组，淋巴细胞计数也明显高于对照组 ［WMD=0.22，95%CI（0.12，0.33）］，结果提示，术后补充 Ω-3PUFAs 能够明显改善患者的免疫指标，减轻常规肠外营养或肿瘤本身引起的免疫抑制。高俊等[15]纳入 5 项 RCT 探索 Ω-3PUFAs 对胃癌患者免疫功能的影响，结果表明，含 Ω-3PUFAs 的肠外营养与对照组相比，T 细胞亚群 （CD4/CD8、CD4 ）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM ）等比较差异均有统计学意义，提出术后给予含 Ω-3PUFA 的肠外营养能够改善患者的免疫功能。分析 Ω-3PUFAs 增强免疫功能的分子机制主要包括：① 调节细胞免疫，有研究[16]表明，静脉补充鱼油脂肪乳能够促进全胃切除大鼠淋巴细胞 Th1 细胞因子的产生，增强巨噬细胞吞噬活性。② 调节体液免疫，促进 B 细胞的活化及其细胞因子和抗体的产生[17]。
2.3 改善营养状况
胃癌患者围术期通过添加 Ω-3PUFAs 的肠内或肠外营养支持能够改善患者的营养状况，促进患者术后康复。Ω-3PUFAs 与谷氨酰胺、精氨酸等免疫制剂合用能够明显改善患者的营养状况，国内外多项指南推荐胃癌患者术前补充免疫营养制剂，如欧洲肠内与肠外营养学会（ESPEN）[18]推荐，对于营养不良的手术患者，应在围术期至少在术后给予富含精氨酸、Ω-3 脂肪酸、核糖核苷酸等特定配方的免疫营养素。一项纳入 9 项 RCT 的 meta 分析[10]显示，补充鱼油或添加 Ω-3PUFAs 的免疫营养配方能够改善胃癌患者的营养状况，与对照组相比，干预组患者的白蛋白 ［SMD=0.28，95%CI（0.07，0.48）］和前白蛋白 ［SMD=0.56，95%CI（0.12，1.00）］水平更高。然而 Ω-3PUFAs 单独使用的效果尚不明确。与标准饮食相比，以富含 EPA 的口服饮食为基础的免疫营养并不能改变胃癌全胃切除术后的体质量减轻[19]。潘敦等[20]通过研究添加 Ω-3 鱼油脂肪乳的肠外营养支持对胃癌患者围术期营养状况的影响，将 90 例胃癌患者随机分为空白对照组、普通营养支持组以及 Ω-3 鱼油脂肪乳组，术前给予为期 7 d 的肠外营养支持后发现，术后第 7 天时 Ω-3 鱼油脂肪乳组患者血清白蛋白、前白蛋白及转铁蛋白水平均明显高于空白对照组及普通营养支持组。程康文等[21]将 80 例胃癌手术患者随机分为两组，术后给予 7 d 的肠外营养支持，结果显示 2 组患者营养指标比较差异无统计学意义。Wei 等[22]得出类似结果。Ω-3PUFAs 单独使用对胃癌患者营养状况的影响可能受补充时机、时间、途径、患者特点等多因素的影响，还需高质量研究进一步证实。
2.4 其他临床效果
Ω-3PUFAs 还具有改善患者的脂肪代谢、减轻常规肠外营养引起的肝功能损害、改善患者的生存质量等功效。手术创伤引起机体高分解代谢反应和脂质耐受性受损，因此接受术后肠外营养的患者可能会出现高脂血症，而含有 Ω-3PUFAs 的肠外营养可改善脂肪代谢、预防营养支持期间高脂血症的发生。Ma 等[23]通过一项样本量为 99 的前瞻性随机双盲对照试验评价 Ω-3PUFAs 脂肪乳剂在胃癌和结直肠癌中的安全性和有效性发现，试验组术后甘油三酯和游离脂肪酸水平明显低于对照组，而高密度脂蛋白水平高于对照组，提示含 Ω-3PUFAs 的脂肪乳剂在术后即刻肠外营养支持中具有更好的安全性和耐受性。一项随机临床试验[24]表明，Ω-3PUFAs 强化脂肪乳剂能够降低胃肠外科手术患者术后总胆红素水平（P<0.05）。另外，在需要长期进行肠外营养的患者中，含 Ω-3PUFAs 的脂肪乳剂能够逆转和治疗肠外营养相关性肝病[25]。此外，围术期给予 Ω-3PUFAs 能够提高全胃切除术患者的生存质量[26]，缓解术后虚弱行为和低落情绪，减少术后疲劳综合征的发生，降低老年胃癌患者术后谵妄的发生率[27]。
3 Ω-3PUFAs 在胃癌中的防治作用
3.1 流行病学研究
韩国学者 Lee 等[28]调查了饮食中 Ω-3 和 Ω-6 多不饱和脂肪酸与胃癌风险的关系，发现从饮食中摄入 Ω-3PUFAs（DHA）较高的人群发生胃癌的风险较低，调整协变量后的 OR 为 0.72 ［95%CI（0.53，0.99）］，提示膳食 DHA 与胃癌风险间呈负相关。Kuriki 等[29]通过对 179 例胃癌病例和 357 例非恶性肿瘤对照（按年龄、性别和样本采集季节匹配）进行病例对照研究，发现红细胞 Ω-3PUFA 及 DHA 水平与胃癌风险呈负相关 ［Ω-3PUFA：OR=0.39，95%CI（0.23，0.68）；DHA：OR=0.47，95%CI（0.28，0.79）］，提示红细胞脂肪酸水平与胃癌发病风险呈负相关。Ω-3PUFAs 对胃癌发病率的影响可能跟种族、饮食习惯、Ω-3PUFAs 的纯度等多种因素有关，因此，需高质量研究进一步证明 Ω-3PUFAs 对胃癌发病率的影响。
3.2 Ω-3PUFAs 在胃癌防治中的机制
Ω-3PUFAs 作为众所周知的恶性肿瘤预防剂，可以通过影响炎症反应、血管生成而改变癌细胞的增殖、转移、凋亡等特性，同时通过改变肿瘤的微环境和免疫反应来降低恶性肿瘤发生的风险[30]。
3.2.1 通过抑制幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染减少胃癌发生
H. pylori 感染被认为是胃癌最重要的危险因素。有研究[31]报道，根除 H. pylori 可以降低患胃癌的风险，而 Ω-3PUFAs 能够通过抑制 H. pylori 来降低其相关性胃癌的发生率。Correia 等[32]通过体外实验研究 DHA 对 H. pylori 的影响发现，对照组菌株在 18～20 h 内呈指数型增长，而添加 DHA 的试验组中各菌株增长能力明显减弱且随 DHA 剂量的增加而增强；在小鼠体内实验中，DHA 能抑制 H. pylori 在体内的定植，减轻小鼠胃黏膜炎症，在 H. pylori 感染小鼠模型中，DHA 联合标准治疗能够明显减少 H. pylori 感染的复发。Han 等[33]以野生型小鼠（WT）和 Fat-1 转基因小鼠为研究对象探讨 Ω-3PUFAs 对 H. pylori 相关癌变的预防作用，结果表明，Ω-3PUFAs 可以通过抑制炎性反应和细胞增殖来预防 H. pylori 相关性胃癌的发生。
3.2.2 通过影响血管内皮细胞来抑制胃癌细胞的增殖
新生血管是肿瘤生长、侵袭和转移的必要条件，抑制肿瘤新生血管的形成是控制恶性肿瘤发展的重要手段。马家驰等[34]通过探讨 Ω-3PUFAs 及其代谢产物对胃癌新生血管的影响发现，Ω-3PUFAs 能够明显抑制胃癌新生血管，对胃癌细胞的增殖与侵袭具有抑制作用，一方面可以抑制环氧合酶（COX）-2的活性，减少前列腺素 E2 的生成，从而抑制肿瘤细胞的侵袭能力；另一方面，它可以与 Ω-6 竞争结合 COX-1 产生前列腺素 E3（前列腺素 E3 能够显著性抑制肿瘤细胞的侵袭和癌细胞所在微环境中血管内皮细胞的新血管生成能力）。史浩等[35]也得到类似结论。血管生长因子对血管内皮细胞的增殖和管腔形成至关重要，Ω-3PUFAs（EPA）可以明显抑制血管内皮细胞生长因子 α（VEGF-α）和 VEGF 受体 Kdr 的表达，从而抑制肿瘤新生血管的形成[33]。
3.2.3 通过诱导癌细胞的凋亡来抑制肿瘤细胞生长
Ω-3PUFAs 能够抑制肿瘤细胞的生长，促进癌细胞凋亡。巩涛等[36]利用人胃癌 BGC-823 细胞进行体外培养实验来研究 Ω-3PUFAs（EPA、DHA）对肿瘤细胞周期及凋亡的影响，发现 EPA 或 DHA 可以显著降低肿瘤细胞存活率，且能够抑制癌细胞的增殖，减少 G2/M 期和 S 期细胞数量。盛虹等[37]也得出类似结论，其研究结果表明 DHA、EPA 能诱导胃癌细胞凋亡并将细胞阻滞于 G0/G1 期，且能激活凋亡调节蛋白 caspase-3、caspase-8、Bax、Bid，抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达。蒋亦燕等[38]将 16 只荷瘤小鼠分为对照组和实验组，研究灌胃 Ω-3PUFAs 对肿瘤生长情况的影响，发现实验组肿瘤体积和体质量 均小于对照组（抑制率为 13.63%）；PCR 结果提示，Ω-3PUFAs 可能通过影响 RhoA、RhoC 及 Rock1 的表达而抑制胃癌细胞的过度增殖，导致肿瘤组织坏死。王宝贵等[39]通过研究 Ω-3PUFAs 对 MGC803 低分化胃癌细胞系凋亡的影响，发现 Ω-3PUFAs 通过诱导细胞凋亡抑制胃癌细胞的增殖，其机制可能通过多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1/凋亡诱导因子信号通路实现。
4 Ω-3PUFAs 在胃癌化疗患者中的应用
Ω-3PUFAs 可以增加化疗的敏感性，减少化疗引起的不良反应。TNF-α 是一种多功能细胞因子，参与细胞凋亡、细胞增殖和炎症反应，在恶性肿瘤的发生和发展中起着双重作用。Hosseinzadeh 等[40]将 34 例化疗初治的胃癌患者随机分为对照组和试验组，对照组只接受顺铂，试验组接受顺铂加口服 Ω-3PUFAs 补充剂 3 周后发现，试验组患者 TNF-α mRNA 表达下调，而对照组无明显变化，提示 Ω-3PUFAs 能够降低胃癌患者 TNF-α 的表达。Shekari 等[41]通过探讨 DHA 和多西紫杉醇对转移胃癌细胞株 MKN45 转移相关基因基质金属蛋白酶 2（MMP-2）和 talin-2 及其调控 miR-106b 和 miR-194 表达水平的影响，发现 DHA 与多西紫杉醇联合应用可显著下调 MMP-2 的表达，还可以降低多西紫杉醇诱导的 miR-106b 在肿瘤细胞中的上调。柳欣欣等[42]研究发现，Ω-3PUFAs 可以通过抑制 NF-κB/抑制因子κB（IκB）信号通路及下游与肿瘤增殖侵袭相关的基因 MMP-2、COX-2、cyclinD1 的表达，并可以通过增加细胞内过氧化应激反应达到化疗增敏作用，降低胃癌细胞株 SGC790 的增殖指数。Eltweri 等[43]以晚期食管癌和胃癌患者作为研究对象，对照组进行姑息性化疗，试验组在此基础上加用了Ω-3PUFAs，结果显示，试验组患者对化疗的总体反应率明显增高（73% 比 43%），恶心、呕吐（0 比 19%）、血栓栓塞事件（0 比 19%）等化疗副反应显著减少，且能够降低 VEGF 受体、TNF-α 等细胞因子水平。以上研究结果提示，化疗药物联合 Ω-3PUFAs治疗可促进化疗疗效，使患者受益。
5 小结与展望
Ω-3PUFAs 能够改善胃癌患者围术期的炎性反应和免疫功能，促进患者术后早期康复。多项国内外指南均推荐胃癌患者围术期接受含 Ω-3PUFAs 及其他免疫营养素的营养支持，但 Ω-3PUFAs 单独使用对胃癌患者营养状况的影响尚需更多研究。目前，虽然 Ω-3PUFAs 在胃癌防治中的作用备受关注，但具体机制尚未阐明。首先，通过食物摄入 Ω-3PUFAs 对胃癌发病率的影响尚不明确，可能受饮食习惯、种族、Ω-3PUFAs 纯度和剂量等多种因素的影响，需高质量研究进一步证明；其次，Ω-3PUFAs 在胃癌发生和发展中的应用多有报道，但其作用机制尚不明确，需进一步研究，为胃癌治疗提供新靶点。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张星霞负责文章构思及撰写；李卡对文章进行修改与审核。