引用本文： 喻庆安, 代文杰. 原发性甲状旁腺功能亢进的外科治疗进展及展望. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(10): 1192-1195. doi: 10.7507/1007-9424.202008037 复制
原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）由一个或多个甲状旁腺过度合成和分泌甲状旁腺激素（PTH）引起，是引起高钙血症的常见原因，多见于绝经后妇女[1-2]。典型的 PHPT 是以肾结石、骨折等体征及高钙血症引起的多系统临床症状为主要表现的一类疾病，但随着认识的加深及各种实验室检查技术的发展，使得 PHPT 的流行病学特点发生了改变，由症状性 PHPT 为主向无症状性 PHPT 为主转变，由高钙血症 PHPT 为主向正常血钙 PHPT 为主转变[3-6]。这种转变在发达国家表现得更为突出，而我国呈现出这种趋势[6-7]。PHPT 的发病率不断增高，由一个世纪以前认知的罕见病，到现在为继糖尿病和骨质疏松症之后的第三大常见内分泌系统疾病[8]。PHPT 的外科治疗也是基于诊疗理念改变及诊疗技术水平的提升不断发生改变。笔者将就 PHPT 外科治疗的相关问题进行系统阐述。
1 PHPT 认识的不断深入
在 20 世纪早期，PHPT 被认为是一种罕见疾病，主要累及骨骼。后来 PHPT 病例报道不断增多，学者们认识到除骨骼受累外还可累及肾脏、胃肠道等多个器官系统，且随着自动化化学分析仪的出现并可以进行常规血清钙测定后，无症状性 PHPT 被大量检测出来，使得同人群中的 PHPT 发病率明显上升。近 10～20 年，人们发现患者的血清 PTH 水平升高与持续正常的血清钙浓度相关，而没有其他原因导致继发性甲状旁腺功能亢进，故将该实体描述为正常血钙性 PHPT[9]。
PHPT 的典型症状有肾脏、骨骼、消化道、心血管和神经肌肉系统、精神心理等症状体征；还有乏力、易疲劳、体质量减轻、食欲减退等非特异性临床症状。无症状性 PHPT 是缺乏典型临床表现的一类 PHPT。PHPT 常见的主要病理学类型有腺瘤、增生和腺癌，其中单发腺瘤最常见，占 85%。
虽然，PHPT 的认识在不断深入，但其真实患病率还存在严重低估，门诊对 PHPT 的筛查还存在严重不足，尤其是对于高钙血症患者，据估计有 43% 的高钙血症患者可能患有 PHPT[10]。那么门诊尤其是合并高钙血症患者是否需要对 PHPT 进行常规筛查？筛查的策略是什么？这是未来需要进一步探索的方向。
2 PHPT 的生化诊断
PHPT 的确定诊断以生化实验室检查为主，以影像学检查为辅。典型的 PHPT 生化实验室检查表现是高钙血症、低磷血症、高钙尿症、高磷尿症和高 PTH 血症。此外，根据血清钙水平可分为高血钙性 PHPT 和正常血钙性 PHPT，也有极少数和血钙水平不匹配的血清 PTH 正常的 PHPT。实验室检查应包括白蛋白校正后的血清钙、血清磷、血清 PTH、25-羟维生素 D、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿钙、24 h 尿肌酐等指标。PHPT 需与维生素 D 缺乏引起的继发性甲状旁腺功能亢进、家族性低尿钙高血钙血症（FHH）及继发性甲状旁腺功能亢进相鉴别。维生素 D 缺乏可引起 PTH 反应性增高，所以 PHPT 患者应常规测定 25-羟维生素 D 水平。FHH 是由于钙敏感受体（CASR）基因的常染色体显性突变导致的，可增加血清钙水平，其与 PHPT 的生化特征相似，24 h 钙清除率/肌酐清除率比值有助于两者的辨别[11]。此外，FHH 的发病通常在 30 岁以前，故老年高钙血症患者常不考虑 FHH 的诊断[12]。对于使用噻嗪类利尿剂及锂制剂患者，应该在停药一段时间后再进行生化实验室检查[13]。
3 PHPT 合并疾病
PHPT 多为散发性病例，但也有少部分为家族性或遗传性病例。家族性或遗传性 PHPT 占总 PHPT 的比例不足 5%[14]，包括 1、2A 和 4 型多发性内分泌肿瘤（MEN），甲状旁腺功能亢进性颌骨肿瘤综合征，家族性孤立性 PHPT 等。当 PHPT 患者为家族性或遗传性患者时常合并其他器官疾病。如 MEN1 型患者常伴甲状旁腺、垂体和胰十二指肠中的两个或以上器官发生肿瘤，此外患者还易患其他内分泌器官（通常是肾上腺皮质、胸腺、肺和胃）和非内分泌组织（如皮肤和中枢组织）的肿瘤[15]。2%～4% 的 PHPT 患者是由 MEN1 型引起的[16]。MEN2A 型患者以甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤为特征，部分患者可同时发生 PHPT。这些疾病的遗传具有典型的孟德尔模式，在大多数家族中已经确定了导致这些综合征的主要基因[15]。
除以上因遗传基因等因素导致 PHPT 易合并的疾病外，PHPT 合并甲状腺疾病的情况正被不断报道。虽然 PHPT 与甲状腺疾病并无病因学的特殊联系，但由于甲状腺与甲状旁腺的解剖毗邻关系，使得在二者在诊疗过程中往往需要充分关联。PHPT 合并甲状腺疾病时，对 PHPT 的诊疗影响包括术前的穿刺活检、同期行甲状腺切除手术、甲状旁腺手术术式改变等。研究[17-20]报道，17%～93.5% 的 PHPT 患者合并甲状腺疾病，17%～71% 的 PHPT患者合并甲状腺结节，2%～14% 的 PHPT 患者合并甲状腺恶性肿瘤（如乳头状甲状腺癌、滤泡型甲状腺癌等）。有研究[21]表明，症状性 PHPT 是分化型甲状腺癌的危险因素，且血清 PTH 浓度越高，患分化型甲状腺癌的风险越高。故对确诊的 PHPT 患者应常规行甲状腺评估，包括甲状腺功能生化指标及影像学检查，对甲状腺结节的术前处理应遵照甲状腺结节、甲状腺癌的诊疗指南，包括术前细针穿刺抽吸活检（FNA）的应用，必要时同期行甲状腺手术。
4 术前定位
甲状旁腺的影像学检查并不是 PHPT 患者定性诊断所必须的，只在定位诊断中发挥作用，适用于进行甲状旁腺切除手术患者。PHPT 常用的术前定位方法有超声、核素显像、CT/四维 CT（4D-CT）成像、核磁共振等。超声检查是术前最常用、性价比最高的 PHPT 影像学定位方法，并且具有无辐射的优点，此外还可对甲状腺进行评估。对于单腺体病变，超声的敏感性可达 76%～79%，特异性有时可高达 96%[22]。但超声检查也受一些因素的制约，如甲状腺组织发生病变、外突的甲状腺结节、突出的血管、颈部淋巴结、食管、操作者的水平等。
与超声、CT 等影像学检查相比，核素显像主要从功能上对甲状旁腺瘤进行诊断，优点是能够排除甲状腺的干扰，对 PHPT 作出定性诊断。其次，核素显像的扫描范围大，可不依赖解剖参照物，能准确诊断远离甲状腺的异位甲状旁腺瘤[23]。核素显像也是目前唯一能在术前诊断异位甲状旁腺瘤的影像检查方法。常用的甲状旁腺显像剂为99Tcm标记的甲氧基异腈（sestamibi，MIBI），即99Tcm-MIBI。随着 SPECT/CT 断层融合显像与 MIBI 双时相显影法的结合，使得核素显像在 PHPT 定位诊断中的应用频率迅速增加。有研究[24]表明，在 PHPT 的诊断中，SPECT/CT 的检出率要优于超声检查，存在异位甲状旁腺时，SPECT/CT 更敏感。对单发甲状旁腺瘤而言，SPECT/CT 和超声检查结合无疑是最好的选择。在核素显像和超声结果一致的情况下，甲状旁腺腺瘤正确定位的阳性预测值可高达 97%[25]。
虽然超声与核素显像联合已成为 PHPT 术前定位的标配，但 4D-CT 和18F-FDG PET/CT 在 PHPT 中的应用也在积极的探索，4D-CT 在多发甲状旁腺病变及复发性 PHPT 术前定位中发挥了重要作用[26]。
各种影像学检查具有各自的优缺点，何种检查为最佳的影像学检查方法尚无定论，并且各单位的实际情况不同，但联合应用两种或两种以上检查方法可提高功能亢进腺体的阳性预测值，推荐联合应用不同影像学检查进行术前 PHPT 的定位。
5 手术适应证
手术是治疗 PHPT 唯一快速且有效的治疗方式。对于症状性 PHPT 选择手术治疗无争议，包括具有任一肾脏、骨骼、胃肠道、精神神经等系统症状，或肌无力、功能障碍、睡眠障碍等不典型症状者[27]。对于无症状性 PHPT 的手术适应证一直是学者研究及争论的焦点。研究表明，PHPT 患者进行甲状旁腺切除术可提高患者骨密度，对于无症状性 PHPT，目前推荐的手术适应证包括：血清钙水平高于正常值上限 0.25 mmol/L（1 mg/dL）者；有无症状性肾结石、肾钙质沉着症、高钙尿（24 h 尿钙>10 mmol/24 h）或者肾功能受损（肾小球滤过率<60 mL/min）等任一肾脏受累客观证据者；有骨质疏松证据（任何部位骨密度降低 2.5 个标准差）和（或）出现脆性骨折影像学证据者；以及年龄小于 50 岁者[22, 27]。研究表明，甲状旁腺切除术可改善包括无症状性 PHPT 在内的患者的骨密度、提高患者的生活质量、降低心血管事件发生率等，所以对于符合无症状性 PHPT 手术适应证的患者应考虑手术治疗[28-30]。此外，无症状性 PHPT 患者在随访观察中有 25% 接受了手术治疗[29]，正常血钙性 PHPT 患者在 6 年观察期间中有 19% 的患者发展为高钙血症[31]，并且与观察或药物治疗相比，手术是成本-效益比最低的处理方式[32]。所以，对于定位明确的甲状旁腺功能亢进都可以考虑进行手术治疗。
6 手术方式选择
PHPT 的经典手术方式为双侧颈部探查（BNE）+病变甲状旁腺切除术，即术中对左右两侧的上下两对甲状旁腺进行探查后，将病变甲状旁腺切除，优点是术后复发率低，但手术时间长、喉返神经损伤发生率高、出血风险高，适用于单发及多发甲状旁腺病变情况。但随着影像定位技术的不断发展及术中 PTH 监测技术（IPM）的应用，以及外科技术的发展，使得单侧颈部探查（FNE）及微创甲状旁腺切除术（MIP）手术的应用率增高。FNE 或 MIP 的优点是手术时间短、喉返神经损伤发生率相对较低和出血风险相对较低，但术后复发风险相对较高，适用于单发甲状旁腺病变情况。此外，85% 的 PHPT 患者为单发甲状旁腺腺瘤也是 FNE 或 MIP 受到追捧的一个理论基础。在有经验的外科医生进行甲状旁腺手术条件下，其喉返神经损伤、出血等风险发生率在此两种术式间并无明显差异[33]，但在术后复发率方面还是存在一定差异[34]。是否行 FNE 或 MIP 的关键是能否确定为单发甲状旁腺病变，为此有相关研究针对单发或多发甲状旁腺病变的发生因素进行了预测。Kavanagh 等[35]建立了一个简易预测单发甲状旁腺病变的预测模型，该模型共计 5 项，每项 1 分，包括：血清总钙>3 mmol/L 或离子钙>1.4 mmol/L；PTH 高于 2 倍的正常值上限；MIBI 提示单发增大腺体；超声提示单发增大腺体；MIBI 与超声结果一致，且为同一病变位置；当分值≥3 分时预示单发甲状旁腺病变。Thier 等[36]认为，MIBI 检查阴性、糖尿病和骨钙素水平升高是多发腺体病变的预测因素，而家族性甲状旁腺功能亢进（例如 MEN1/2A 等）、辐射暴露史、锂暴露史等是多发腺体病变的常见原因。
随着外科技术的发展，MIP 也有了多种表现形式，如腔镜辅助的甲状旁腺切除术、机器人甲状旁腺切除术等。此外，无水乙醇注射、电消融等介入治疗手段也有应用于临床，但需要更多的临床证据证明其安全性及有效性。
7 IPM
IPM 是 PHPT 外科手术治疗的一个里程碑，通过监测血清 PTH 水平变化来判定手术是否成功，使得 FNE 或 MIP 得到了良好发展，有助于多发甲状旁腺病变的发现，还有利于术中是否需要双侧颈部探查的抉择。但也有学者[37-38]认为，对术前联合定位明确的单发甲状旁腺腺瘤，IPM 的价值有限。
8 不同生理状态下治疗的选择
虽然 PHPT 以绝经后女性多见，但任何年龄都可发生。不同年龄及生理状态下，PHPT 的诊疗还是存在差异的。儿童的 PHPT 发病率相对较低，但以症状性 PHPT 多见[39-40]，可能与多种因素有关，如生化检测频率、遗传因素等。据北京协和医院[39]单中心研究显示，我国儿童 PHPT 以骨骼系统症状最为多见，CDC73 及 MEN1 突变发生率较高，所以儿童 PHPT 应考虑常规行 CDC73 及 MEN1 基因检测。儿童 PHPT 的病理学特点是以腺瘤多见，高达 80.7%～96%[39，41]。儿童 PHPT 的手术治愈率较高，并发症发生率相对较低，一经诊断即应考虑手术治疗，以 MIP 最为常用。
随着人口老龄化的加剧，老年 PHPT 患者数量将增加。老年 PHPT 患者的骨质疏松问题较为常见，其次非典型症状也较为突出。研究[42]显示，老年 PHPT 患者的多腺体病变比率较非老年患者高。老年 PHPT 患者因心功能衰竭、心肌梗塞、中风等心血管系统疾病，导致死亡率明显高于其他年龄组的 PHPT 患者[43]，但 PHPT 患者术后心血管疾病死亡风险是否降低仍有待进一步研究。老年患者的围手术期并发症发生率和死亡率并无明显增高，除合并其他严重基础疾病情况外[42]。而手术能提高骨密度、改善神经精神症状以及提高生活质量，所以老年 PHPT 患者确诊后也应积极手术治疗，目前手术仍以 MIP 为主。
除年龄因素外，妊娠状态即妊娠期 PHPT 患者也应是外科治疗需关注的焦点，因为妊娠期 PHPT 会对母亲和胎儿构成重大威胁。妊娠期 PHPT 的诊断是难点，主要症状为乏力、恶心和呕吐，常被患者或医生误诊为妊娠期生理变化，且没有定期监测血清钙或 PTH[44]。妊娠期 PHPT 诊疗的另一难点是术前定位检查，由于处于妊娠期，很多影像学检查方法不能使用，只能选择超声作为主要手段。由于药物治疗可能对胎儿产生不良影响，故药物治疗在妊娠期的应用受到限制，手术被认为是主要的治疗手段。但手术的最佳时机尚无统一意见，是妊娠中期手术还是推迟到产后？所以，妊娠期 PHPT 的诊疗也将是未来 PHPT 外科治疗讨论的一个焦点。
原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）由一个或多个甲状旁腺过度合成和分泌甲状旁腺激素（PTH）引起，是引起高钙血症的常见原因，多见于绝经后妇女[1-2]。典型的 PHPT 是以肾结石、骨折等体征及高钙血症引起的多系统临床症状为主要表现的一类疾病，但随着认识的加深及各种实验室检查技术的发展，使得 PHPT 的流行病学特点发生了改变，由症状性 PHPT 为主向无症状性 PHPT 为主转变，由高钙血症 PHPT 为主向正常血钙 PHPT 为主转变[3-6]。这种转变在发达国家表现得更为突出，而我国呈现出这种趋势[6-7]。PHPT 的发病率不断增高，由一个世纪以前认知的罕见病，到现在为继糖尿病和骨质疏松症之后的第三大常见内分泌系统疾病[8]。PHPT 的外科治疗也是基于诊疗理念改变及诊疗技术水平的提升不断发生改变。笔者将就 PHPT 外科治疗的相关问题进行系统阐述。
1 PHPT 认识的不断深入
在 20 世纪早期，PHPT 被认为是一种罕见疾病，主要累及骨骼。后来 PHPT 病例报道不断增多，学者们认识到除骨骼受累外还可累及肾脏、胃肠道等多个器官系统，且随着自动化化学分析仪的出现并可以进行常规血清钙测定后，无症状性 PHPT 被大量检测出来，使得同人群中的 PHPT 发病率明显上升。近 10～20 年，人们发现患者的血清 PTH 水平升高与持续正常的血清钙浓度相关，而没有其他原因导致继发性甲状旁腺功能亢进，故将该实体描述为正常血钙性 PHPT[9]。
PHPT 的典型症状有肾脏、骨骼、消化道、心血管和神经肌肉系统、精神心理等症状体征；还有乏力、易疲劳、体质量减轻、食欲减退等非特异性临床症状。无症状性 PHPT 是缺乏典型临床表现的一类 PHPT。PHPT 常见的主要病理学类型有腺瘤、增生和腺癌，其中单发腺瘤最常见，占 85%。
虽然，PHPT 的认识在不断深入，但其真实患病率还存在严重低估，门诊对 PHPT 的筛查还存在严重不足，尤其是对于高钙血症患者，据估计有 43% 的高钙血症患者可能患有 PHPT[10]。那么门诊尤其是合并高钙血症患者是否需要对 PHPT 进行常规筛查？筛查的策略是什么？这是未来需要进一步探索的方向。
2 PHPT 的生化诊断
PHPT 的确定诊断以生化实验室检查为主，以影像学检查为辅。典型的 PHPT 生化实验室检查表现是高钙血症、低磷血症、高钙尿症、高磷尿症和高 PTH 血症。此外，根据血清钙水平可分为高血钙性 PHPT 和正常血钙性 PHPT，也有极少数和血钙水平不匹配的血清 PTH 正常的 PHPT。实验室检查应包括白蛋白校正后的血清钙、血清磷、血清 PTH、25-羟维生素 D、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿钙、24 h 尿肌酐等指标。PHPT 需与维生素 D 缺乏引起的继发性甲状旁腺功能亢进、家族性低尿钙高血钙血症（FHH）及继发性甲状旁腺功能亢进相鉴别。维生素 D 缺乏可引起 PTH 反应性增高，所以 PHPT 患者应常规测定 25-羟维生素 D 水平。FHH 是由于钙敏感受体（CASR）基因的常染色体显性突变导致的，可增加血清钙水平，其与 PHPT 的生化特征相似，24 h 钙清除率/肌酐清除率比值有助于两者的辨别[11]。此外，FHH 的发病通常在 30 岁以前，故老年高钙血症患者常不考虑 FHH 的诊断[12]。对于使用噻嗪类利尿剂及锂制剂患者，应该在停药一段时间后再进行生化实验室检查[13]。
3 PHPT 合并疾病
PHPT 多为散发性病例，但也有少部分为家族性或遗传性病例。家族性或遗传性 PHPT 占总 PHPT 的比例不足 5%[14]，包括 1、2A 和 4 型多发性内分泌肿瘤（MEN），甲状旁腺功能亢进性颌骨肿瘤综合征，家族性孤立性 PHPT 等。当 PHPT 患者为家族性或遗传性患者时常合并其他器官疾病。如 MEN1 型患者常伴甲状旁腺、垂体和胰十二指肠中的两个或以上器官发生肿瘤，此外患者还易患其他内分泌器官（通常是肾上腺皮质、胸腺、肺和胃）和非内分泌组织（如皮肤和中枢组织）的肿瘤[15]。2%～4% 的 PHPT 患者是由 MEN1 型引起的[16]。MEN2A 型患者以甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤为特征，部分患者可同时发生 PHPT。这些疾病的遗传具有典型的孟德尔模式，在大多数家族中已经确定了导致这些综合征的主要基因[15]。
除以上因遗传基因等因素导致 PHPT 易合并的疾病外，PHPT 合并甲状腺疾病的情况正被不断报道。虽然 PHPT 与甲状腺疾病并无病因学的特殊联系，但由于甲状腺与甲状旁腺的解剖毗邻关系，使得在二者在诊疗过程中往往需要充分关联。PHPT 合并甲状腺疾病时，对 PHPT 的诊疗影响包括术前的穿刺活检、同期行甲状腺切除手术、甲状旁腺手术术式改变等。研究[17-20]报道，17%～93.5% 的 PHPT 患者合并甲状腺疾病，17%～71% 的 PHPT患者合并甲状腺结节，2%～14% 的 PHPT 患者合并甲状腺恶性肿瘤（如乳头状甲状腺癌、滤泡型甲状腺癌等）。有研究[21]表明，症状性 PHPT 是分化型甲状腺癌的危险因素，且血清 PTH 浓度越高，患分化型甲状腺癌的风险越高。故对确诊的 PHPT 患者应常规行甲状腺评估，包括甲状腺功能生化指标及影像学检查，对甲状腺结节的术前处理应遵照甲状腺结节、甲状腺癌的诊疗指南，包括术前细针穿刺抽吸活检（FNA）的应用，必要时同期行甲状腺手术。
4 术前定位
甲状旁腺的影像学检查并不是 PHPT 患者定性诊断所必须的，只在定位诊断中发挥作用，适用于进行甲状旁腺切除手术患者。PHPT 常用的术前定位方法有超声、核素显像、CT/四维 CT（4D-CT）成像、核磁共振等。超声检查是术前最常用、性价比最高的 PHPT 影像学定位方法，并且具有无辐射的优点，此外还可对甲状腺进行评估。对于单腺体病变，超声的敏感性可达 76%～79%，特异性有时可高达 96%[22]。但超声检查也受一些因素的制约，如甲状腺组织发生病变、外突的甲状腺结节、突出的血管、颈部淋巴结、食管、操作者的水平等。
与超声、CT 等影像学检查相比，核素显像主要从功能上对甲状旁腺瘤进行诊断，优点是能够排除甲状腺的干扰，对 PHPT 作出定性诊断。其次，核素显像的扫描范围大，可不依赖解剖参照物，能准确诊断远离甲状腺的异位甲状旁腺瘤[23]。核素显像也是目前唯一能在术前诊断异位甲状旁腺瘤的影像检查方法。常用的甲状旁腺显像剂为99Tcm标记的甲氧基异腈（sestamibi，MIBI），即99Tcm-MIBI。随着 SPECT/CT 断层融合显像与 MIBI 双时相显影法的结合，使得核素显像在 PHPT 定位诊断中的应用频率迅速增加。有研究[24]表明，在 PHPT 的诊断中，SPECT/CT 的检出率要优于超声检查，存在异位甲状旁腺时，SPECT/CT 更敏感。对单发甲状旁腺瘤而言，SPECT/CT 和超声检查结合无疑是最好的选择。在核素显像和超声结果一致的情况下，甲状旁腺腺瘤正确定位的阳性预测值可高达 97%[25]。
虽然超声与核素显像联合已成为 PHPT 术前定位的标配，但 4D-CT 和18F-FDG PET/CT 在 PHPT 中的应用也在积极的探索，4D-CT 在多发甲状旁腺病变及复发性 PHPT 术前定位中发挥了重要作用[26]。
各种影像学检查具有各自的优缺点，何种检查为最佳的影像学检查方法尚无定论，并且各单位的实际情况不同，但联合应用两种或两种以上检查方法可提高功能亢进腺体的阳性预测值，推荐联合应用不同影像学检查进行术前 PHPT 的定位。
5 手术适应证
手术是治疗 PHPT 唯一快速且有效的治疗方式。对于症状性 PHPT 选择手术治疗无争议，包括具有任一肾脏、骨骼、胃肠道、精神神经等系统症状，或肌无力、功能障碍、睡眠障碍等不典型症状者[27]。对于无症状性 PHPT 的手术适应证一直是学者研究及争论的焦点。研究表明，PHPT 患者进行甲状旁腺切除术可提高患者骨密度，对于无症状性 PHPT，目前推荐的手术适应证包括：血清钙水平高于正常值上限 0.25 mmol/L（1 mg/dL）者；有无症状性肾结石、肾钙质沉着症、高钙尿（24 h 尿钙>10 mmol/24 h）或者肾功能受损（肾小球滤过率<60 mL/min）等任一肾脏受累客观证据者；有骨质疏松证据（任何部位骨密度降低 2.5 个标准差）和（或）出现脆性骨折影像学证据者；以及年龄小于 50 岁者[22, 27]。研究表明，甲状旁腺切除术可改善包括无症状性 PHPT 在内的患者的骨密度、提高患者的生活质量、降低心血管事件发生率等，所以对于符合无症状性 PHPT 手术适应证的患者应考虑手术治疗[28-30]。此外，无症状性 PHPT 患者在随访观察中有 25% 接受了手术治疗[29]，正常血钙性 PHPT 患者在 6 年观察期间中有 19% 的患者发展为高钙血症[31]，并且与观察或药物治疗相比，手术是成本-效益比最低的处理方式[32]。所以，对于定位明确的甲状旁腺功能亢进都可以考虑进行手术治疗。
6 手术方式选择
PHPT 的经典手术方式为双侧颈部探查（BNE）+病变甲状旁腺切除术，即术中对左右两侧的上下两对甲状旁腺进行探查后，将病变甲状旁腺切除，优点是术后复发率低，但手术时间长、喉返神经损伤发生率高、出血风险高，适用于单发及多发甲状旁腺病变情况。但随着影像定位技术的不断发展及术中 PTH 监测技术（IPM）的应用，以及外科技术的发展，使得单侧颈部探查（FNE）及微创甲状旁腺切除术（MIP）手术的应用率增高。FNE 或 MIP 的优点是手术时间短、喉返神经损伤发生率相对较低和出血风险相对较低，但术后复发风险相对较高，适用于单发甲状旁腺病变情况。此外，85% 的 PHPT 患者为单发甲状旁腺腺瘤也是 FNE 或 MIP 受到追捧的一个理论基础。在有经验的外科医生进行甲状旁腺手术条件下，其喉返神经损伤、出血等风险发生率在此两种术式间并无明显差异[33]，但在术后复发率方面还是存在一定差异[34]。是否行 FNE 或 MIP 的关键是能否确定为单发甲状旁腺病变，为此有相关研究针对单发或多发甲状旁腺病变的发生因素进行了预测。Kavanagh 等[35]建立了一个简易预测单发甲状旁腺病变的预测模型，该模型共计 5 项，每项 1 分，包括：血清总钙>3 mmol/L 或离子钙>1.4 mmol/L；PTH 高于 2 倍的正常值上限；MIBI 提示单发增大腺体；超声提示单发增大腺体；MIBI 与超声结果一致，且为同一病变位置；当分值≥3 分时预示单发甲状旁腺病变。Thier 等[36]认为，MIBI 检查阴性、糖尿病和骨钙素水平升高是多发腺体病变的预测因素，而家族性甲状旁腺功能亢进（例如 MEN1/2A 等）、辐射暴露史、锂暴露史等是多发腺体病变的常见原因。
随着外科技术的发展，MIP 也有了多种表现形式，如腔镜辅助的甲状旁腺切除术、机器人甲状旁腺切除术等。此外，无水乙醇注射、电消融等介入治疗手段也有应用于临床，但需要更多的临床证据证明其安全性及有效性。
7 IPM
IPM 是 PHPT 外科手术治疗的一个里程碑，通过监测血清 PTH 水平变化来判定手术是否成功，使得 FNE 或 MIP 得到了良好发展，有助于多发甲状旁腺病变的发现，还有利于术中是否需要双侧颈部探查的抉择。但也有学者[37-38]认为，对术前联合定位明确的单发甲状旁腺腺瘤，IPM 的价值有限。
8 不同生理状态下治疗的选择
虽然 PHPT 以绝经后女性多见，但任何年龄都可发生。不同年龄及生理状态下，PHPT 的诊疗还是存在差异的。儿童的 PHPT 发病率相对较低，但以症状性 PHPT 多见[39-40]，可能与多种因素有关，如生化检测频率、遗传因素等。据北京协和医院[39]单中心研究显示，我国儿童 PHPT 以骨骼系统症状最为多见，CDC73 及 MEN1 突变发生率较高，所以儿童 PHPT 应考虑常规行 CDC73 及 MEN1 基因检测。儿童 PHPT 的病理学特点是以腺瘤多见，高达 80.7%～96%[39，41]。儿童 PHPT 的手术治愈率较高，并发症发生率相对较低，一经诊断即应考虑手术治疗，以 MIP 最为常用。
随着人口老龄化的加剧，老年 PHPT 患者数量将增加。老年 PHPT 患者的骨质疏松问题较为常见，其次非典型症状也较为突出。研究[42]显示，老年 PHPT 患者的多腺体病变比率较非老年患者高。老年 PHPT 患者因心功能衰竭、心肌梗塞、中风等心血管系统疾病，导致死亡率明显高于其他年龄组的 PHPT 患者[43]，但 PHPT 患者术后心血管疾病死亡风险是否降低仍有待进一步研究。老年患者的围手术期并发症发生率和死亡率并无明显增高，除合并其他严重基础疾病情况外[42]。而手术能提高骨密度、改善神经精神症状以及提高生活质量，所以老年 PHPT 患者确诊后也应积极手术治疗，目前手术仍以 MIP 为主。
除年龄因素外，妊娠状态即妊娠期 PHPT 患者也应是外科治疗需关注的焦点，因为妊娠期 PHPT 会对母亲和胎儿构成重大威胁。妊娠期 PHPT 的诊断是难点，主要症状为乏力、恶心和呕吐，常被患者或医生误诊为妊娠期生理变化，且没有定期监测血清钙或 PTH[44]。妊娠期 PHPT 诊疗的另一难点是术前定位检查，由于处于妊娠期，很多影像学检查方法不能使用，只能选择超声作为主要手段。由于药物治疗可能对胎儿产生不良影响，故药物治疗在妊娠期的应用受到限制，手术被认为是主要的治疗手段。但手术的最佳时机尚无统一意见，是妊娠中期手术还是推迟到产后？所以，妊娠期 PHPT 的诊疗也将是未来 PHPT 外科治疗讨论的一个焦点。