引用本文： 刘军, 吴红伟, 孙少华, 沈丰, 周文波. 低危甲状腺微小乳头状癌患者腺叶切除术后TSH抑制治疗时机的临床研究. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(5): 645-648. doi: 10.7507/1007-9424.202008021 复制
甲状腺癌发病率近年来迅速增高，在许多国家及我国部分地区已成为女性最常见的恶性肿瘤[1]，其中尤以甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增长为主且速度最快，甲状腺癌新发病例中超过 50% 为 PTMC[2]。世界卫生组织定义 PTMC 为肿瘤最大直径≤10 mm 的甲状腺乳头状癌[2]。PTMC 的术后 10 年复发率可达 7.3%，病死率达 1.0%[3]。甲状腺乳头状癌为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）中最常见的类型。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗是 DTC 患者术后治疗的重要一环[4]。TSH 抑制治疗能够降低 DTC 患者的病死率和复发率，提高无病存活率。对于低危 PTMC 患者，《2015 美国甲状腺学会成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》（以下简称“《2015 版 ATA 指南》” ）[5] 建议行甲状腺患侧腺叶+峡部切除术且术后仍需行 TSH 抑制治疗，但 TSH 水平控制在 0.5～2.0 mU/L 即可，同时强调，如果自身分泌的甲状腺激素能够使 TSH 达到抑制目标时则无需外源性补充甲状腺激素，但何时开始行 TSH 抑制治疗目前国内外并无定论。本研究通过回顾性分析湖北医药学院附属东风医院（简称“我院” ）行腺叶切除的低危 PTMC 患者术前、术后 TSH 的变化趋势，以探讨低危 PTMC 患者行腺叶切除术后 TSH 抑制治疗的最佳时机。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2016 年 9 月至 2018 年 12 月期间于我院住院且行甲状腺腺叶切除手术且经术后病理检查明确诊断为 PTMC 而且镜下无脉管侵犯及淋巴结转移的连续低危 PTMC 患者。低危 PTMC 评估标准：根据 DTC 复发危险度分层，无局部或远处转移、所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除、肿瘤未侵犯周围组织、肿瘤不是侵袭型的组织学亚型且无血管侵犯[6]。本研究所有患者均遵循中国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[6] 行甲状腺患侧腺叶及峡部切除+患侧颈中央区淋巴结清扫术，具体适应证为：局限于一侧腺叶内的单发肿瘤且肿瘤原发灶≤10 mm、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺叶内无结节。所有患者均已被告知可选择术后立即补充外源性甲状腺激素行 TSH 抑制治疗（方案 1），也可选择于术后定期复查甲状腺功能并根据其结果决定是否需要以及何时开始补充外源性甲状腺激素行 TSH 抑制治疗（方案 2）。所有患者均需签署治疗方案知情同意书，将选择方案 2 的病例纳入本研究。排除标准：术前 TSH 水平未在正常范围、合并桥本甲状腺炎、术前曾服用抗甲状腺素药物或甲状腺素制剂、术后未按照规定时间监测甲状腺功能。
1.2 方法
所有纳入患者均是由同一组手术人员完成的手术治疗，术后均不服用甲状腺素制剂。所有入选患者于术前 1 周（±1 周）、术后 1 个月（±1 周）、术后 3 个月（±2 周）、术后 6 个月（±4 周）时检测血清 TSH 水平。采用美国雅培 I-2000 全自动化学发光免疫分析仪测定血清 TSH 水平，其正常参考值为 0.35～4.95 mU/L。本研究中定义 TSH 水平≤2.0 mU/L 者为 TSH 达标，TSH 水平>2.0 mU/L 者为 TSH 未达标。在观察时间点，对 TSH 水平未达标患者遵循《2015 版 ATA 指南》开始口服左甲状腺素钠片行 TSH 抑制治疗，然后此部分病例研究终止；对于 TSH 水平达标患者则继续定期复查甲状腺功能，然后再根据 TSH 水平达标情况继续同上一观察时间点的方案。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析。血清 TSH 数据如果符合正态分布以均数±标准差（
±s）表示并采用配对 t检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者的基本情况
2016 年 9 月至 2018 年 12 月期间在我院行手术治疗的甲状腺癌患者共 594 例，根据纳入标准及排除标准，共有 271 例低危 PTMC 患者纳入本研究。其中男 101 例，女 170 例；年龄 18～69 岁，平均 51 岁。行左侧腺叶及峡部切除+左侧颈部中央区淋巴结清扫术患者 126 例，行右侧腺叶及峡部切除+右侧颈部中央区淋巴结清扫术患者 145 例。
2.2 术前及术后 TSH 水平变化情况
术前，271 例患者的 TSH 水平为 0.70～4.65 mU/L、（2.05±0.76）mU/L，其中 TSH 水平达标者 129 例（47.6%）。
术后 1 个月时，全部 271 例患者均检测 TSH 水平，其值为 1.02～6.79 mU/L、（2.93±1.09）mU/L，高于术前水平（t=19.9，P<0.001）。其中有 73 例患者 TSH 水平达标，均为术前 TSH 水平达标患者，占术前 TSH 水平达标患者的比例为 56.6%；其余 198 例患者 TSH 水平>2.0 mU/L，开始口服左甲状腺素钠片行 TSH 水平抑制治疗。
术后 3 个月时，继续观察的 73 例患者 TSH 水平为 1.32～2.90 mU/L、（1.98±0.51）mU/L，其中 TSH 水平达标者有 58 例，占术前 TSH 水平达标患者的比例为 45.0%；其余 15 例患者的 TSH 水平>2.0 mU/L，开始口服左甲状腺素钠片行 TSH 水平抑制治疗。
术后 6 个月时，继续观察的 58 例患者 TSH 水平为 1.41～2.77 mU/L、（1.92±0.32）mU/L，其中有 51 例 TSH 水平达标，占术前 TSH 水平达标患者的比例为 39.5%，此 51 例患者均无需口服左甲状腺素钠片即可达到 TSH 抑制目标；其余 7 例患者 TSH 水平>2.0 mU/L，开始口服左甲状腺素钠片行 TSH 抑制治疗。
3 讨论
对于 PTMC 的手术方式目前国内外指南基本达成共识，对于甲状腺微小癌、无腺外侵犯、cN0 期患者建议行患侧甲状腺腺叶切除+峡部切除术，但对患者术后管理并未形成统一意见。目前普遍的观点认为，虽然 PTMC 不能认为是早期癌，但是中晚期甲状腺乳头状癌一定是从 PTMC 进展而来[7]。虽然 PTMC 生物学特征温和，呈惰性进展表现，但其均符合甲状腺癌的病理诊断标准，术后行 TSH 抑制治疗仍然合理且必要[8]。因为 TSH 是公认的甲状腺细胞生长因子，能促进甲状腺细胞生长和分泌甲状腺激素，TSH 受体在甲状腺肿瘤细胞膜上也有表达，故能促进甲状腺肿瘤细胞生长。因此，TSH 抑制治疗能够有效抑制肿瘤生长并阻止或延缓甲状腺微小病灶或残留病灶的进展[9]。自此 TSH 抑制治疗被全世界甲状腺外科医生普遍接受并应用。1994 年发表的一项随访 30 年的研究结果提示，术后 TSH 抑制治疗可使不同风险级别的 DTC 患者在减少肿瘤进展事件发生方面普遍获益[10]。
但随着 TSH 抑制治疗副作用相关研究的逐渐深入，也有较多的研究者持反对观点，认为 TSH 抑制治疗增加了低危和中危甲状腺癌患者骨质疏松等风险且并未减少肿瘤的复发[11]。另外，在心血管系统方面，TSH 抑制治疗常导致心房颤动、心脏收缩和舒张功能受损、左心室负荷增加、动脉弹性降低等，对女性月经周期也有较大影响[12]。我国 2012 版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[6] 明确提出，基于 DTC 患者的肿瘤复发危险和 TSH 抑制治疗的副反应风险，设立 DTC 患者术后 TSH 抑制治疗的个体化目标，对于低危癌，推荐的靶目标符合避免过度抑制的趋势，即初治期在正常下限左右，随访期若无复发迹象则 TSH 控制在 2.0 mU/L 以下，持续 5～10 年后可改为单纯甲状腺激素替代治疗。《2015 版 ATA 指南》[5] 中关于 TSH 抑制治疗目标更加凸显精细化和个体化，对于腺叶切除术后患者，建议将 TSH 控制在 0.5～2.0 mU/L 即可；鉴于部分仅行腺叶切除术的患者仍可保留一定程度的甲状腺功能，因此，该指南还指出，仅行腺叶切除者，若自身分泌的甲状腺激素能够使 TSH 达到抑制目标，则无需外源性补充甲状腺激素。
根据国内外主流观点，建议 PTMC 患者行腺叶切除术后行 TSH 抑制治疗，但何时开始行 TSH 抑制治疗国内外指南均未提及。有研究者[13-14] 建议患侧腺叶及峡部切除患者术后（10±3）d 开始 TSH 抑制治疗；但也有研究者[15] 则建议术后立即补充外源性甲状腺素钠片使 TSH 水平达到抑制目标；同时有研究者[16] 对甲状腺良性肿瘤行腺叶切除术后患者甲状腺激素水平的研究发现，不同年龄患者需制定不同的 TSH 替代方案。本研究对 271 例低危 PTMC 患者术前、术后 TSH 水平进行研究发现，PTMC 患者行患侧甲状腺腺叶切除术后 1 个月时的 TSH 水平较术前显著升高。若患者术前 TSH 水平≤2.0 mU/L，则有 56.6% 的患者在术后 1 个月时无需口服左甲状腺素钠片即可使 TSH 水平达到抑制目标，有 45.0% 的患者在术后 3 个月时无需口服左甲状腺素钠片即可使 TSH 水平达到抑制目标，术后 6 个月仍有 39.5% 的患者无需口服左甲状腺素钠片即可使 TSH 水平达到抑制目标。
总之，从本研究结果看，对于行腺叶切除术的低危 PTMC 患者，其术后 TSH 抑制治疗方案同样需要个体化、精细化。对于术前 TSH 水平>2.0 mU/L 者，建议术后立即开始口服左甲状腺素钠片使 TSH 水平达到抑制目标；若患者术前 TSH 水平≤2.0 mU/L 则不必立即口服左甲状腺素钠片，应动态监测其血清 TSH 水平，若其升至 2.0 mU/L 以上时则开始口服左甲状腺素钠片以启动 TSH 抑制治疗。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘军负责试验设计、实施研究、数据收集与整理、统计分析、文章撰写；吴红伟负责试验设计、指导研究实施、文章修改；孙少华指导研究设计、文章修改；沈丰进行统计分析；周文波指导研究设计、行政支持。
伦理声明：本研究通过了国药东风总医院伦理委员会审批。
甲状腺癌发病率近年来迅速增高，在许多国家及我国部分地区已成为女性最常见的恶性肿瘤[1]，其中尤以甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增长为主且速度最快，甲状腺癌新发病例中超过 50% 为 PTMC[2]。世界卫生组织定义 PTMC 为肿瘤最大直径≤10 mm 的甲状腺乳头状癌[2]。PTMC 的术后 10 年复发率可达 7.3%，病死率达 1.0%[3]。甲状腺乳头状癌为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）中最常见的类型。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗是 DTC 患者术后治疗的重要一环[4]。TSH 抑制治疗能够降低 DTC 患者的病死率和复发率，提高无病存活率。对于低危 PTMC 患者，《2015 美国甲状腺学会成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》（以下简称“《2015 版 ATA 指南》” ）[5] 建议行甲状腺患侧腺叶+峡部切除术且术后仍需行 TSH 抑制治疗，但 TSH 水平控制在 0.5～2.0 mU/L 即可，同时强调，如果自身分泌的甲状腺激素能够使 TSH 达到抑制目标时则无需外源性补充甲状腺激素，但何时开始行 TSH 抑制治疗目前国内外并无定论。本研究通过回顾性分析湖北医药学院附属东风医院（简称“我院” ）行腺叶切除的低危 PTMC 患者术前、术后 TSH 的变化趋势，以探讨低危 PTMC 患者行腺叶切除术后 TSH 抑制治疗的最佳时机。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2016 年 9 月至 2018 年 12 月期间于我院住院且行甲状腺腺叶切除手术且经术后病理检查明确诊断为 PTMC 而且镜下无脉管侵犯及淋巴结转移的连续低危 PTMC 患者。低危 PTMC 评估标准：根据 DTC 复发危险度分层，无局部或远处转移、所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除、肿瘤未侵犯周围组织、肿瘤不是侵袭型的组织学亚型且无血管侵犯[6]。本研究所有患者均遵循中国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[6] 行甲状腺患侧腺叶及峡部切除+患侧颈中央区淋巴结清扫术，具体适应证为：局限于一侧腺叶内的单发肿瘤且肿瘤原发灶≤10 mm、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺叶内无结节。所有患者均已被告知可选择术后立即补充外源性甲状腺激素行 TSH 抑制治疗（方案 1），也可选择于术后定期复查甲状腺功能并根据其结果决定是否需要以及何时开始补充外源性甲状腺激素行 TSH 抑制治疗（方案 2）。所有患者均需签署治疗方案知情同意书，将选择方案 2 的病例纳入本研究。排除标准：术前 TSH 水平未在正常范围、合并桥本甲状腺炎、术前曾服用抗甲状腺素药物或甲状腺素制剂、术后未按照规定时间监测甲状腺功能。
1.2 方法
所有纳入患者均是由同一组手术人员完成的手术治疗，术后均不服用甲状腺素制剂。所有入选患者于术前 1 周（±1 周）、术后 1 个月（±1 周）、术后 3 个月（±2 周）、术后 6 个月（±4 周）时检测血清 TSH 水平。采用美国雅培 I-2000 全自动化学发光免疫分析仪测定血清 TSH 水平，其正常参考值为 0.35～4.95 mU/L。本研究中定义 TSH 水平≤2.0 mU/L 者为 TSH 达标，TSH 水平>2.0 mU/L 者为 TSH 未达标。在观察时间点，对 TSH 水平未达标患者遵循《2015 版 ATA 指南》开始口服左甲状腺素钠片行 TSH 抑制治疗，然后此部分病例研究终止；对于 TSH 水平达标患者则继续定期复查甲状腺功能，然后再根据 TSH 水平达标情况继续同上一观察时间点的方案。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析。血清 TSH 数据如果符合正态分布以均数±标准差（±s）表示并采用配对 t检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者的基本情况
2016 年 9 月至 2018 年 12 月期间在我院行手术治疗的甲状腺癌患者共 594 例，根据纳入标准及排除标准，共有 271 例低危 PTMC 患者纳入本研究。其中男 101 例，女 170 例；年龄 18～69 岁，平均 51 岁。行左侧腺叶及峡部切除+左侧颈部中央区淋巴结清扫术患者 126 例，行右侧腺叶及峡部切除+右侧颈部中央区淋巴结清扫术患者 145 例。
2.2 术前及术后 TSH 水平变化情况
术前，271 例患者的 TSH 水平为 0.70～4.65 mU/L、（2.05±0.76）mU/L，其中 TSH 水平达标者 129 例（47.6%）。
术后 1 个月时，全部 271 例患者均检测 TSH 水平，其值为 1.02～6.79 mU/L、（2.93±1.09）mU/L，高于术前水平（t=19.9，P<0.001）。其中有 73 例患者 TSH 水平达标，均为术前 TSH 水平达标患者，占术前 TSH 水平达标患者的比例为 56.6%；其余 198 例患者 TSH 水平>2.0 mU/L，开始口服左甲状腺素钠片行 TSH 水平抑制治疗。
术后 3 个月时，继续观察的 73 例患者 TSH 水平为 1.32～2.90 mU/L、（1.98±0.51）mU/L，其中 TSH 水平达标者有 58 例，占术前 TSH 水平达标患者的比例为 45.0%；其余 15 例患者的 TSH 水平>2.0 mU/L，开始口服左甲状腺素钠片行 TSH 水平抑制治疗。
术后 6 个月时，继续观察的 58 例患者 TSH 水平为 1.41～2.77 mU/L、（1.92±0.32）mU/L，其中有 51 例 TSH 水平达标，占术前 TSH 水平达标患者的比例为 39.5%，此 51 例患者均无需口服左甲状腺素钠片即可达到 TSH 抑制目标；其余 7 例患者 TSH 水平>2.0 mU/L，开始口服左甲状腺素钠片行 TSH 抑制治疗。
3 讨论
对于 PTMC 的手术方式目前国内外指南基本达成共识，对于甲状腺微小癌、无腺外侵犯、cN0 期患者建议行患侧甲状腺腺叶切除+峡部切除术，但对患者术后管理并未形成统一意见。目前普遍的观点认为，虽然 PTMC 不能认为是早期癌，但是中晚期甲状腺乳头状癌一定是从 PTMC 进展而来[7]。虽然 PTMC 生物学特征温和，呈惰性进展表现，但其均符合甲状腺癌的病理诊断标准，术后行 TSH 抑制治疗仍然合理且必要[8]。因为 TSH 是公认的甲状腺细胞生长因子，能促进甲状腺细胞生长和分泌甲状腺激素，TSH 受体在甲状腺肿瘤细胞膜上也有表达，故能促进甲状腺肿瘤细胞生长。因此，TSH 抑制治疗能够有效抑制肿瘤生长并阻止或延缓甲状腺微小病灶或残留病灶的进展[9]。自此 TSH 抑制治疗被全世界甲状腺外科医生普遍接受并应用。1994 年发表的一项随访 30 年的研究结果提示，术后 TSH 抑制治疗可使不同风险级别的 DTC 患者在减少肿瘤进展事件发生方面普遍获益[10]。
但随着 TSH 抑制治疗副作用相关研究的逐渐深入，也有较多的研究者持反对观点，认为 TSH 抑制治疗增加了低危和中危甲状腺癌患者骨质疏松等风险且并未减少肿瘤的复发[11]。另外，在心血管系统方面，TSH 抑制治疗常导致心房颤动、心脏收缩和舒张功能受损、左心室负荷增加、动脉弹性降低等，对女性月经周期也有较大影响[12]。我国 2012 版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[6] 明确提出，基于 DTC 患者的肿瘤复发危险和 TSH 抑制治疗的副反应风险，设立 DTC 患者术后 TSH 抑制治疗的个体化目标，对于低危癌，推荐的靶目标符合避免过度抑制的趋势，即初治期在正常下限左右，随访期若无复发迹象则 TSH 控制在 2.0 mU/L 以下，持续 5～10 年后可改为单纯甲状腺激素替代治疗。《2015 版 ATA 指南》[5] 中关于 TSH 抑制治疗目标更加凸显精细化和个体化，对于腺叶切除术后患者，建议将 TSH 控制在 0.5～2.0 mU/L 即可；鉴于部分仅行腺叶切除术的患者仍可保留一定程度的甲状腺功能，因此，该指南还指出，仅行腺叶切除者，若自身分泌的甲状腺激素能够使 TSH 达到抑制目标，则无需外源性补充甲状腺激素。
根据国内外主流观点，建议 PTMC 患者行腺叶切除术后行 TSH 抑制治疗，但何时开始行 TSH 抑制治疗国内外指南均未提及。有研究者[13-14] 建议患侧腺叶及峡部切除患者术后（10±3）d 开始 TSH 抑制治疗；但也有研究者[15] 则建议术后立即补充外源性甲状腺素钠片使 TSH 水平达到抑制目标；同时有研究者[16] 对甲状腺良性肿瘤行腺叶切除术后患者甲状腺激素水平的研究发现，不同年龄患者需制定不同的 TSH 替代方案。本研究对 271 例低危 PTMC 患者术前、术后 TSH 水平进行研究发现，PTMC 患者行患侧甲状腺腺叶切除术后 1 个月时的 TSH 水平较术前显著升高。若患者术前 TSH 水平≤2.0 mU/L，则有 56.6% 的患者在术后 1 个月时无需口服左甲状腺素钠片即可使 TSH 水平达到抑制目标，有 45.0% 的患者在术后 3 个月时无需口服左甲状腺素钠片即可使 TSH 水平达到抑制目标，术后 6 个月仍有 39.5% 的患者无需口服左甲状腺素钠片即可使 TSH 水平达到抑制目标。
总之，从本研究结果看，对于行腺叶切除术的低危 PTMC 患者，其术后 TSH 抑制治疗方案同样需要个体化、精细化。对于术前 TSH 水平>2.0 mU/L 者，建议术后立即开始口服左甲状腺素钠片使 TSH 水平达到抑制目标；若患者术前 TSH 水平≤2.0 mU/L 则不必立即口服左甲状腺素钠片，应动态监测其血清 TSH 水平，若其升至 2.0 mU/L 以上时则开始口服左甲状腺素钠片以启动 TSH 抑制治疗。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘军负责试验设计、实施研究、数据收集与整理、统计分析、文章撰写；吴红伟负责试验设计、指导研究实施、文章修改；孙少华指导研究设计、文章修改；沈丰进行统计分析；周文波指导研究设计、行政支持。
伦理声明：本研究通过了国药东风总医院伦理委员会审批。