引用本文： 王宗鼎, 温浩. 自主神经系统在肝脏中的作用. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(4): 537-543. doi: 10.7507/1007-9424.202008016 复制
肝脏作为人体内消化系统最大的器官，其功能包括消化、免疫、代谢、再生等，在上述的功能中均与肝脏神经系统的调控密切相关。关于肝脏神经功能的研究近年来呈逐渐增多趋势，这些研究逐渐揭示了肝脏神经参与生理及病理功能。在肝脏的神经系统中，交感神经和副交感神经即迷走神经相互协调、相互抑制，使正常的生理功能得以维持。但是关于肝脏神经在某些病理情况下参与肝再生没有定论，甚至相互矛盾，比如在肝脏完全去神经化的情况下如肝移植，供体肝在术后仍然能正常维持消化、免疫、代谢、再生等功能。为了更好地了解自主神经在肝脏生理和病理功能中的研究进展，笔者现将深入探讨并简要综述如下。
1 肝脏的神经解剖
1.1 大体解剖
肝脏与其他内脏器官一样，同时受到来自腹腔神经节和肠系膜上神经节的交感神经和迷走神经支配，与体液调节协调一致，参与肝脏功能的调控[1]。下丘脑作为二者的中枢神经系统控制着传入和传出信号处理，其基本过程包括从肝脏开始的信号通过传入交感神经系统传递到下丘脑的腹内侧区，然后到达下丘脑的外侧区，随后穿过延髓迷走神经的背核，再返回肝脏[2-3]。而大鼠的迷走神经传入主要通过左侧结状神经节和迷走神经的肝总支，少数通过右侧结状神经节和迷走神经的腹腔支。除此以外，肝总支的少部分分布于肝动脉、门静脉和胆管，其余的则支配十二指肠、胰腺、幽门和远端胃窦。约 10% 的传入迷走神经支配肝门区域，起源于右侧结状节，很可能是通过腹腔背支投射到肝总动脉和肝蒂的动脉周围丛[4-6]。Barja 等[7]采用逆行追踪和免疫技术相结合的方法，通过P物质将大鼠门静脉和肝动脉周围的神经胞体定位追踪至脊髓感觉神经节（T8～T13）。这些神经解剖学和神经生理学实验表明，肝门静脉不仅有丰富的交感传出神经，而且是传入信息的重要来源，验证了感觉神经在门静脉和肝动脉的存在。
1.2 显微解剖结构
肝实质已被证实有副交感神经和交感神经。然而，在不同的物种中其神经支配情况是不同的。Akiyoshi 等[8]用组织化学方法观察大鼠、金黄地鼠、豚鼠、狗和人的肝脏中的酪氨酸羟化酶（TH）、神经肽 Y（NPY）、P 物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（CGRP）和甘丙肽（GAL），并用乙酰胆碱酯酶（AChE）神经组织化学方法检测胆碱能纤维，从而分析这些神经纤维的分布和密度，其结果表明：① 大鼠和金黄地鼠肝细胞可能由门静脉区的交感神经和副交感神经共同调节；② 豚鼠、狗和人肝脏中，它们可能既受小叶间交感神经和迷走神经系统的调节，也受实质内交感神经纤维调节。因此可以推测其肝细胞和肝窦细胞可能受到交感神经的支配。去甲肾上腺素是交感神经的节后神经递质，Fukuda 等[9]用去甲肾上腺素抗体对大鼠、豚鼠和人的肝组织进行免疫染色，去甲肾上腺素免疫反应神经纤维定位于门静脉区域周围和中央静脉周围，该结果表明：肝小叶内交感神经分布因物种不同而存在差异，并提示豚鼠和人的肝脏显示小叶内有交感神经分布，而大鼠肝小叶内未见交感神经支配；此外，在人的肝硬化再生结节内也未见交感神经的结构。有人用抗神经轴浆蛋白（PGP9.5）抗体分析人在健康、肝硬化前和肝硬化肝脏组织中的自主神经分布情况，正常肝脏的实质和门静脉中均有神经分布，在非特异性反应型肝炎或急性肝损伤的肝脏中显示有神经纤维；在肝硬化前和肝硬化中患者的门静脉和纤维间隔亦可见神经纤维支配；然而在肝硬化的肝实质中神经支配减少，明确诊断为肝硬化的再生结节则缺乏神经纤维[10]。有研究者[11]用荧光组织化学和电镜相结合的方法研究猴和人的肝脏，其肝脏组织中可见致密的单胺类神经纤维网络，神经纤维与肝细胞和血管密切接触，且人和猴的肝脏组织中去甲肾上腺素含量较高。该结果也提示人和猴的肝脏中存在交感神经支配肝细胞和血管。
为了解迷走神经在肝脏中的分布状态，Berthoud 等[6, 12]用顺行追踪方法发现大鼠迷走神经在肝小叶内支配在很大程度上是缺失的，肝迷走神经的营养物质和渗透压受体主要位于门静脉、胆管或肝旁神经节。其显微解剖结果也佐证了上述观点，迷走神经传入纤维在肝门的以下 3 个位置存在特征性终末：① 细小的静脉曲张末梢优先包围较大的肝内外胆管中的大量腺体；② 几乎所有副神经节都有大的杯状终末；③ 门静脉外膜的细小静脉曲张终末，肝实质内未见纤维和终末。那么包括人在内的哺乳动物，均有胺能和肽能神经从门静脉间隙的血管周围丛延伸到肝小叶，在 Disse 间隙有分布，与星状细胞和肝实质细胞关系密切，且与缝隙连接密度可能成反比关系[1]。
2 自主神经参与肝脏的生理功能
肝脏是机体的代谢、防御等控制中心，具有强大的功能，通过系列研究逐渐发现肝脏神经系统参与糖脂代谢、肝脏血流动力学、食物摄入、节律控制、炎症、肝修复与再生等方面的调节。肝脏的交感神经和迷走神经相互协调和拮抗，为肝脏功能稳态发挥微妙而重要的调节作用。而且自主神经的肝支对离体灌注肝的代谢和血流动力学效应也发挥了调节作用[13-14]。总之，肝脏功能受到神经系统的控制和调节，如交感神经系统在脂肪细胞脂质代谢中起着关键作用[15]。然而在完全去神经的人肝移植却不会导致危及生命的代谢紊乱如低血糖的发生，这说明除了自主神经外可能还有其他机制参与了肝脏功能调控的过程[16]。
2.1 肝脏自主神经参与糖脂代谢
在正常情况下，肝自主神经支配肝脏并调节机体葡萄糖水平。当门静脉葡萄糖感受器检测到葡萄糖的浓度后，迷走神经则加强胰岛素非依赖途径的肝葡萄糖摄取，肝交感神经兴奋时可增加肝脏葡萄糖输出量。自主神经可能会协调肝脏内外葡萄糖的利用，以防止低血糖[17]。Xue 等[18]用去肝胆碱能神经的肝脏模型探索迷走神经在葡萄糖代谢中的作用，肝糖原储存量和肝葡萄糖净产生水平作为检测指标，在大鼠行迷走神经切断术后，测量正常喂养和禁食大鼠的肝糖原含量，并加入胰岛素后测定肝葡萄糖的净产生量，结果表明，进行迷走神经切断后肝糖原储存功能显著受损，并降低了肝脏对胰高血糖素的敏感性，可能降低了对胰岛素的敏感性，该结果表明肝脏迷走神经参与了正常的肝脏葡萄糖代谢。有相当多的证据[19-20]表明，脑干和胰岛之间的迷走神经传出通路可能改变胰岛素的分泌，迷走神经是肝脏和髓质之间的主要传入通路。有研究者[21]分别对大鼠肝迷走神经进行急性切断或电刺激，然后测量动脉或门静脉血浆胰岛素浓度，其结果表明，与肝迷走神经切除大鼠相比，假迷走神经切除大鼠对动脉胰岛素的作用更强，该研究结果提示肝迷走神经在胰岛素分泌调节中起一定作用。
众所周知，糖尿病会引起自主神经病变，那么是否会影响肝神经调节肝脏碳水化合物的代谢仍不明确。有研究者[22]对糖尿病大鼠模型分别在门静脉和肝动脉周围放置铂电极刺激肝神经和门静脉内注入去甲肾上腺素，刺激肝神经和门静脉输注去甲肾上腺素增加了对照组和急性（48 h）糖尿病大鼠的肝葡萄糖产量和血流量，然而，神经刺激对 4 个月长的糖尿病大鼠没有出现葡萄糖输出的增加；慢性糖尿病大鼠门静脉输注去甲肾上腺素减少血流的程度与对照组相似，但葡萄糖输出的增加却减少，慢性糖尿病大鼠缺乏依赖神经刺激的葡萄糖输出，表明肝自主神经功能严重丧失，同时证明了肝脏的交感神经直接参与了肝脏碳水化合物的代谢调节。
有研究者[23]还发现肝脏中存在迷走神经精氨酸感受器，单独腹腔迷走神经切断术对血浆胰岛素浓度无影响，但增加精氨酸后血浆胰高血糖素浓度较假迷走神经切断组低；使用精氨酸后单独应用阿托品并不影响血浆胰岛素或胰高血糖素的浓度。该结果提示，在肝脏精氨酸感受器介导的胰腺神经内分泌系统中，迷走神经腹腔支通过 M 受体机制起到胰腺传出通路的作用；这些肝脏感受器的生理作用可能是防止精氨酸诱导的胰腺激素过度分泌，并维持血糖稳态。还有研究者[24]发现甲状腺功能亢进症增加了内源性葡萄糖生成（EGP），诱导肝脏胰岛素抵抗，刺激正常甲状腺大鼠双侧室旁核中的三碘甲状腺原氨酸（T3）敏感神经元通过向肝脏的交感神经投射增加 EGP，而不依赖于循环中糖调节激素。
关于自主神经通路的研究[25]发现，胰高血糖素样肽-1（GLP1）对高脂饮食诱导的肥胖大鼠 β 细胞质量和增殖的影响是通过从肝传入神经到中枢神经系统的胰腺传出神经来调节的，GLP-1 通过由肝传入神经、下丘脑和胰腺传出神经组成的神经系统，使肥胖引起的 β 细胞质量和葡萄糖耐量的代偿性增加。有研究者[26]发现，长期减少的下丘脑雌激素信号导致食物摄入量增加，运动活动和能量消耗减少，最终导致肥胖和胰岛素抵抗；而下丘脑中雌激素信号对急性肥胖的糖代谢呈现非依赖性影响机制是交感神经阻断了下丘脑腹内侧核（VMH）中下丘脑内雌二醇（E2）对 EGP 及肝脏胰岛素的敏感性。
在脂质代谢方面，有研究[27]表明，富含甘油三酯的极低密度脂蛋白（VLDL-TG）的过度分泌导致糖尿病血脂异常，下丘脑和自主神经系统在调节 VLDL-TG 中起作用。禁食期间下丘脑 NPY 增强刺激交感神经系统，将 VLDL-TG 的分泌维持在餐后水平[28]。为了平衡能量摄入，饮食过量和饥饿通过调节交感神经系统的活动，分别引发能量消耗的增加或减少。GPR41 在小鼠和人的交感神经节中表达最丰富，短链脂肪酸（SCFA）和酮体通过 GPR41 直接调节交感神经系统的活动，从而控制机体维持代谢稳态[29]。此外，c-Jun 是激活蛋白 1（AP-1）家族中的重要成员，参与细胞死亡、存活等多种生理过程。有研究[30]发现，肝脏 c-Jun 通过成纤维细胞生长因子 21（FGF21）和神经信号对糖异生和体温进行调节。
2.2 肝脏神经与血液动力学
为了研究大鼠肝交感神经和副交感神经（迷走神经）在受到张力和刺激时对肝血流量的影响，有研究者[31]用多普勒血流仪测量肝左叶外侧表面的肝血流量，去肝交感神经对肝血流量无影响，电刺激肝交感神经通过 α-肾上腺素能受体使肝血流量呈频率依赖性降低；而去神经和电刺激肝迷走神经都不能引起肝血流量的明显变化。这些结果表明肝血流量随肝交感神经的激活而降低。与之相近的研究也支持上述结论，有学者[32]在自发性高血压大鼠和血压正常大鼠观察了 6-羟基多巴胺（6-OHDA）对四氯化碳（CCl4）所致急性肝损伤的影响，其结果提示，6-OHDA 可阻断肝脏交感神经活动，扩张血管，增加肝脏血流量，从而减轻 CCl4 所致的循环障碍，防止了急性肝损伤。此外，自发性高血压的大鼠肝损伤的发病可能增强了交感神经系统释放儿茶酚胺，进而导致血管收缩和代谢改变，从而促进肝损伤[33]。糖尿病自主神经病变是糖尿病常见并发症，实验表明大鼠肝的神经功能严重丧失会引起肝血流量减少，可能与肝交感神经有关[22]。但有研究者[34]通过原位移植或化学法去神经来实现肝去神经状态，以此研究交感神经系统是否参与基础肝血流动力学的调控，其结果发现肝总动脉血流量和门静脉小叶间血流分布在各组无明显差异，提示基础肝血流动力学可能不受交感神经调控。
2.3 肝脏神经与炎症反应
众所周知，副交感神经系统参与改变先天免疫反应。迷走神经的抗炎作用是通过神经递质乙酰胆碱和巨噬细胞上的胆碱能受体之间的相互作用介导的。有研究[35]证实，经过迷走神经切断后的感染性腹膜炎会增加中性粒细胞的流入，并显著增加促炎细胞因子水平和肝损伤；相反，尼古丁预处理可显著减少细胞内流、促炎细胞因子水平和肝损伤。该结果表明，迷走神经在调节对严重细菌感染的先天免疫反应中起着重要作用。在动物模型[36]中，神经末梢释放的乙酰胆碱可抑制内毒素休克、胰腺炎、肠道炎症等炎症反应，在脂多糖（LPS）诱导的重型肝炎中，迷走神经通过枯否细胞表面表达的 A7AchR 起作用，抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）-6 的产生。该结果也提示迷走神经在肝脏炎症反应的调节中具有抑制作用。在大鼠致死性内毒素血症时，直接电刺激周围迷走神经可抑制肝脏 TNF 的合成，降低血清 TNF 峰值，防止休克的发生[37]。有研究者[38]在大鼠腹腔注射 LPS 来研究给药后迷走神经支配在氧化应激中的作用中发现，迷走神经参与调节肝脏的氧化还原状态和一氧化氮的释放以及介导肝脏的保护作用。炎症和氧化应激是缺血再灌注损伤发病的重要机制，迷走神经刺激（VNS）可能参与维持氧化动态平衡和对外界刺激或损伤的反应。有研究者[39]发现，体内 VNS 参与保护肝脏免受缺血再灌注损伤是通过上调抗氧化性谷胱甘肽表达来实现的。
然而交感神经系统在 CCl4 急性肝毒性中的作用仍存在争议。Lin 等[40]用 6-OHDA 化学切除交感神经来研究 CCl4 诱导的小鼠急性肝毒性和全身炎症反应的影响，结果发现 CCl4 中毒伴交感神经失神经小鼠组血清转氨酶和碱性磷酸酶水平明显低于不失交感神经组小鼠。去交感神经后，CCl4 诱导的肝细胞坏死和脂肪浸润明显减少。去交感神经可明显减轻 CCl4 诱导的肝脏和血清脂质过氧化反应。急性 CCl4 中毒大鼠炎症细胞因子/趋化因子［Fas 配体、IL-1α、IL-6、IL-12、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及 TNF-α］ 表达增加，粒细胞集落刺激因子和角质形成细胞源性趋化因子表达降低。交感神经切断后，上述炎症细胞因子/趋化因子过表达水平降低。该研究结果表明，交感神经系统在 CCl4 诱导的急性肝毒性和全身炎症中起重要作用，其作用可能与化学或药物诱导的肝毒性和循环免疫反应有关。肝 P-选择素和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）均来源于肝窦内皮细胞，使白细胞和血小板黏附于血管壁，可干扰肝脏微循环，诱导炎症介质或加重移植物缺血再灌注损伤。有研究者[41]通过在大鼠肝移植供体上用交感神经阻断剂实现活体供肝去神经，以及供体去除枯否细胞可下调移植物 P-选择素和 ICAM-1 mRNA 的表达，最后发现该处理减轻了移植物缺血再灌注损伤，从而降低了术后受体的死亡率，由此提示在供体肝的交感神经参与缺血再灌注损伤。自发性细菌性腹膜炎主要由肠道革兰阴性菌的细菌移位引起，肝硬化合并细菌性腹膜炎时，交感神经系统在晚期肝硬化中被激活，发挥免疫抑制作用，内脏交感神经系统的亢进导致大肠埃希菌移位。这表明交感神经在肝硬化对革兰阴性菌的宿主防御功能受损中起着关键作用[42]。脊椎动物在感染或损伤过程中通过平衡促炎和抗炎途径的活性来实现体内稳态，内毒素血症后交感神经系统的过度兴奋导致交感-迷走神经失衡。交感神经和迷走神经系统的再平衡是炎症治疗的方向之一[37, 43-44]。
2.4 肝脏神经与肝脏疾病
在过去的研究中，有大量的证据[45] 表明交感神经系统过度激活在晚期肝病的心血管、稳态和代谢功能障碍中起着重要作用。在肝损伤后肝星状细胞激活成为增生性成纤维细胞。这一过程受到交感神经系统的调节，肝星状细胞表达肾上腺素受体、儿茶酚胺生物合成酶、释放去甲肾上腺素，从而上调肝组织中转化生长因子β1（TGF-β1）和胶原表达，增加肝纤维化程度[46]。
自主神经功能障碍在酒精相关和非酒精相关肝病患者中十分常见[47]。有研究者[48]在酒精性肝硬化患者中用放射示踪法测量血浆去甲肾上腺素释放和清除总量以及去甲肾上腺素的清除率来评估基础交感神经系统活动，其结果表明：晚期酒精性肝硬化（Pugh 分级 C 级）患者去甲肾上腺素清除率明显高于对照组，动脉血浆肾上腺素水平在肝硬化患者中也明显升高，且与去甲肾上腺素总溢出量呈显著正相关，患者的交感神经系统活动明显增强，而去甲肾上腺素清除率与肝病的严重程度无关，此外结果还提示交感神经系统对肾功能有影响。同时，由于肾脏和其他器官释放的去甲肾上腺素引起的失代偿期和代偿期肝硬化患者动脉去甲肾上腺素的增加。这表明在肝硬化患者中交感神经张力增强[49]。酒精引起的交感神经反应范围广泛，在人戒酒过程中，肝能量消耗可能与肾上腺素分泌有关，交感神经过度活动可能阻碍肝血流的适应性反应[50]。迷走神经传出神经递质乙酰胆碱和 VIP 都是众所周知的血管扩张剂，刺激迷走传出神经可以降低门静脉压力。高频迷走神经电刺激改善肝硬化大鼠门静脉高压症，很可能是通过释放 VIP，与 VIP 受体结合而实现的[51]。
肝细胞癌（HCC）常由慢性炎症后的肝硬化发展而来，进展期肝硬化交感神经系统呈现过度激活状态，高密度的交感神经纤维与 HCC 的预后不良有关，抑制交感神经系统可降低 IL-6 和 TGF-β 的表达，从而抑制 HCC 的发生，枯否细胞在此过程中起关键作用。枯否细胞消融后，IL-6 和 TGF-β 的表达受到抑制，HCC 的发展受到抑制。交感神经支配在 HCC 的发生中起重要作用，交感神经系统维持炎症微环境，从而促进 HCC 的发生[52]。在直肠癌肝转移模型上发现，迷走神经切断组小鼠肿瘤接种后死亡率和肝肿瘤的体积明显高（大）于假手术组，迷走神经切断的小鼠在接种肿瘤后，肝脏去甲肾上腺素水平出现一过性下降，补充去甲肾上腺素或肾上腺素可以减轻迷走神经切断诱导的肿瘤肝脏转移，该结果提示，肝迷走神经可能对肝转移有保护作用[53]。
2.5 肝神经与肝再生
肝细胞有很强的复制能力，研究[54-55]表明自主神经系统调节肝脏细胞的再生和凋亡。而中枢神经系统的下丘脑外侧区（LH）和下丘脑腹内侧核（VMH）通过自主神经系统对它们进行调节。LH 是副交感神经系统的一部分，VMH 属于交感神经系统。损毁 LH 引起交感神经活动的增加，而 VMH 的损毁则产生迷走神经活动增加。VMH 或 LH 病变促进了肝部分切除后的肝再生。自主神经系统是调节肝细胞再生和凋亡的重要因素之一[56]。而 VMH 损伤后可导致大鼠肝脏 DNA 含量增加。其机制是 VMH 损毁所产生的迷走神经放电主要通过胆碱能受体刺激大鼠肝脏 DNA 合成[57]。在肝部分切除后的迷走神经肝支刺激肝细胞增殖，在胆管结扎后刺激胆管上皮细胞生长。肝迷走神经分支刺激病变肝脏中肝祖细胞的激活，很可能是通过乙酰胆碱与这些细胞上表达的 M3 受体结合来实现的[58]。所以迷走神经在肝脏再生中起重要作用，除了肝脏迷走神经切断延迟了肝脏 DNA 的合成外，迷走神经还通过刺激枯否细胞释放 IL-6 激活肝细胞中的 STAT3 信号通路，从而促进肝切除后的肝再生[59]。也有研究[60]表明肝部分切除术后，肝脏 FOXM1 迅速上调。肝迷走神经切断术可抑制 FOXM1迅速上调和肝细胞增殖，从而死亡率将增加；而在迷走神经切断的小鼠中补充肝脏 FOXM1 可以逆转肝脏再生的抑制，并可以降低术后死亡率；根据研究结果发现迷走神经信号介导的 IL-6 在肝巨噬细胞中使肝细胞 FOXM1 上调，从而促进肝再生。此外，5-羟色胺是一种单胺类神经递质，主要存在于肠道嗜铬细胞中，当副交感神经系统被激活时，胃肠道释放的 5-羟色胺的增加促进严重肝损伤后的肝再生，说明器官之间可以通过神经系统的递质发挥作用[61]。
在交感神经方面的研究发现，交感神经系统通过调节肝星状细胞、肝脏的主要纤维细胞和肝上皮祖细胞（即卵圆细胞）的表型来调节肝脏修复。某些交感神经系统抑制剂（SNSI）可以保护实验动物免受肝硬化的影响。同时 SNSI 可增强受损肝脏中卵圆细胞在肝脏中的积聚，所以阻断交感神经可能是改善受损肝脏修复的新思路[62]。抑制交感神经系统将促进肝卵圆细胞的积累，并减轻小鼠的肝损伤，能促进肝脏再生和修复[63]。但是，有与之矛盾的研究[64]发现，去交感神经大鼠肝质量指数（HMI）、肝再生率（RLR）、有丝分裂指数（MI）和交感神经支配下 DNA 合成率均明显下降，这些结果表明交感神经似乎参与了肝再生的调控。肝交感神经释放的去甲肾上腺素可通过抗凋亡蛋白、IL-6 等机制来发挥保护肝脏免受 Fas 介导的肝损伤作用[65]。
在神经再生领域，常用蛋白基因产物 9.5（PGP9.5）和生长相关蛋白 43（GAP-43）抗体的免疫组织化学检测神经轴突发育或再生。在大鼠肝切除术后 5～7 d 内完成再生，而肝窦超微结构在 10～14 d 内恢复。有研究者[66]研究了大鼠肝部分切除后的肝内神经分布以及再生肝中神经发芽的存在方式发现，大鼠肝部分切除后汇管内神经纤维密度暂时性下降，再生肝叶神经发芽在肝部分切除后 5 d 开始，3 个月时达高峰，6 个月时消失。由此说明肝再生伴随着神经的再生。在此基础上，肝神经再生机制研究发现，在发育和再生过程中，肝内胆管细胞通过分泌神经生长因子来引导神经纤维的伸展，其过程证明上皮小管网络就像肝内胆管一样，通过供应神经生长因子来引导组织中的神经网络的建立[67]。
2.6 肝脏神经与其他功能
此外，有研究[68]在肝脏中发现有许多表达昼夜节律的基因，包括所谓的时钟基因，时钟基因不仅在主钟所在的下丘脑视交叉上核（SCN）中表达，而且在其他脑区和各种外周组织中也有表达。在肝脏中，时钟基因大量表达，并表现出明显的昼夜节律，SCN 和周围组织之间的交流是通过交感和副交感神经元的自主神经系统进行的。
在摄食方面，对肝神经在食物摄入量的调节研究[69]时发现，雄性 Wistar 大鼠肝脏去神经后对大鼠的摄食行为没有任何影响。与之相似的研究[70]发现，食物摄取抑制作用涉及激活迷走神经传入纤维终末表达的 GLP-1R，全身性 GLP-1R 介导的血糖控制和食物摄取抑制与胃肠起源的迷走神经传入纤维上表达的 GLP-1R 上的旁分泌信号有关，而与迷走神经肝总支无关。
在味觉方面，在麻醉大鼠上用 5% 葡萄糖或 10% 蔗糖刺激可引起迷走神经胰支和肝支神经活动增加，而 5% NaCl 刺激对这些神经的作用却发挥抑制作用，其结果提示味觉刺激自主神经调节相应器官功能[71]。
3 小结与展望
肝脏自主神经系统将各种接收到的信息从肝脏传递到中枢神经系统，再根据中枢神经系统发出的信号调节肝脏功能。肝脏神经参与肝脏发育以及各种生理功能的调控，如碳水化合物的代谢和血糖调节，脂质代谢，参与摄食与肝生物钟，以及胆汁分泌等；在病理功能方面，肝神经在肝硬化中的分布发生了改变，积极参与发挥炎症调控，肿瘤转移，肝血流动力学以及肝脏损伤后的修复与再生。此外，自主神经的部分神经递质也参与调控肝脏功能。总之，肝神经的交感神经和副交感神经对维持全身动态平衡是至关重要的。然而，肝移植的完全去神经化后正常功能得以维持稳态，是否自主神经轴突再生而进入供体肝脏实现上述功能，还是神经分泌的神经递质直接参与调控等疑惑目前还不明了。所以有关肝脏神经系统与肝脏生理和病理的相关机制仍然有待进一步的研究和探索。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：王宗鼎负责资料的查阅与文章的撰写；温浩负责论文审校和定稿。
肝脏作为人体内消化系统最大的器官，其功能包括消化、免疫、代谢、再生等，在上述的功能中均与肝脏神经系统的调控密切相关。关于肝脏神经功能的研究近年来呈逐渐增多趋势，这些研究逐渐揭示了肝脏神经参与生理及病理功能。在肝脏的神经系统中，交感神经和副交感神经即迷走神经相互协调、相互抑制，使正常的生理功能得以维持。但是关于肝脏神经在某些病理情况下参与肝再生没有定论，甚至相互矛盾，比如在肝脏完全去神经化的情况下如肝移植，供体肝在术后仍然能正常维持消化、免疫、代谢、再生等功能。为了更好地了解自主神经在肝脏生理和病理功能中的研究进展，笔者现将深入探讨并简要综述如下。
1 肝脏的神经解剖
1.1 大体解剖
肝脏与其他内脏器官一样，同时受到来自腹腔神经节和肠系膜上神经节的交感神经和迷走神经支配，与体液调节协调一致，参与肝脏功能的调控[1]。下丘脑作为二者的中枢神经系统控制着传入和传出信号处理，其基本过程包括从肝脏开始的信号通过传入交感神经系统传递到下丘脑的腹内侧区，然后到达下丘脑的外侧区，随后穿过延髓迷走神经的背核，再返回肝脏[2-3]。而大鼠的迷走神经传入主要通过左侧结状神经节和迷走神经的肝总支，少数通过右侧结状神经节和迷走神经的腹腔支。除此以外，肝总支的少部分分布于肝动脉、门静脉和胆管，其余的则支配十二指肠、胰腺、幽门和远端胃窦。约 10% 的传入迷走神经支配肝门区域，起源于右侧结状节，很可能是通过腹腔背支投射到肝总动脉和肝蒂的动脉周围丛[4-6]。Barja 等[7]采用逆行追踪和免疫技术相结合的方法，通过P物质将大鼠门静脉和肝动脉周围的神经胞体定位追踪至脊髓感觉神经节（T8～T13）。这些神经解剖学和神经生理学实验表明，肝门静脉不仅有丰富的交感传出神经，而且是传入信息的重要来源，验证了感觉神经在门静脉和肝动脉的存在。
1.2 显微解剖结构
肝实质已被证实有副交感神经和交感神经。然而，在不同的物种中其神经支配情况是不同的。Akiyoshi 等[8]用组织化学方法观察大鼠、金黄地鼠、豚鼠、狗和人的肝脏中的酪氨酸羟化酶（TH）、神经肽 Y（NPY）、P 物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（CGRP）和甘丙肽（GAL），并用乙酰胆碱酯酶（AChE）神经组织化学方法检测胆碱能纤维，从而分析这些神经纤维的分布和密度，其结果表明：① 大鼠和金黄地鼠肝细胞可能由门静脉区的交感神经和副交感神经共同调节；② 豚鼠、狗和人肝脏中，它们可能既受小叶间交感神经和迷走神经系统的调节，也受实质内交感神经纤维调节。因此可以推测其肝细胞和肝窦细胞可能受到交感神经的支配。去甲肾上腺素是交感神经的节后神经递质，Fukuda 等[9]用去甲肾上腺素抗体对大鼠、豚鼠和人的肝组织进行免疫染色，去甲肾上腺素免疫反应神经纤维定位于门静脉区域周围和中央静脉周围，该结果表明：肝小叶内交感神经分布因物种不同而存在差异，并提示豚鼠和人的肝脏显示小叶内有交感神经分布，而大鼠肝小叶内未见交感神经支配；此外，在人的肝硬化再生结节内也未见交感神经的结构。有人用抗神经轴浆蛋白（PGP9.5）抗体分析人在健康、肝硬化前和肝硬化肝脏组织中的自主神经分布情况，正常肝脏的实质和门静脉中均有神经分布，在非特异性反应型肝炎或急性肝损伤的肝脏中显示有神经纤维；在肝硬化前和肝硬化中患者的门静脉和纤维间隔亦可见神经纤维支配；然而在肝硬化的肝实质中神经支配减少，明确诊断为肝硬化的再生结节则缺乏神经纤维[10]。有研究者[11]用荧光组织化学和电镜相结合的方法研究猴和人的肝脏，其肝脏组织中可见致密的单胺类神经纤维网络，神经纤维与肝细胞和血管密切接触，且人和猴的肝脏组织中去甲肾上腺素含量较高。该结果也提示人和猴的肝脏中存在交感神经支配肝细胞和血管。
为了解迷走神经在肝脏中的分布状态，Berthoud 等[6, 12]用顺行追踪方法发现大鼠迷走神经在肝小叶内支配在很大程度上是缺失的，肝迷走神经的营养物质和渗透压受体主要位于门静脉、胆管或肝旁神经节。其显微解剖结果也佐证了上述观点，迷走神经传入纤维在肝门的以下 3 个位置存在特征性终末：① 细小的静脉曲张末梢优先包围较大的肝内外胆管中的大量腺体；② 几乎所有副神经节都有大的杯状终末；③ 门静脉外膜的细小静脉曲张终末，肝实质内未见纤维和终末。那么包括人在内的哺乳动物，均有胺能和肽能神经从门静脉间隙的血管周围丛延伸到肝小叶，在 Disse 间隙有分布，与星状细胞和肝实质细胞关系密切，且与缝隙连接密度可能成反比关系[1]。
2 自主神经参与肝脏的生理功能
肝脏是机体的代谢、防御等控制中心，具有强大的功能，通过系列研究逐渐发现肝脏神经系统参与糖脂代谢、肝脏血流动力学、食物摄入、节律控制、炎症、肝修复与再生等方面的调节。肝脏的交感神经和迷走神经相互协调和拮抗，为肝脏功能稳态发挥微妙而重要的调节作用。而且自主神经的肝支对离体灌注肝的代谢和血流动力学效应也发挥了调节作用[13-14]。总之，肝脏功能受到神经系统的控制和调节，如交感神经系统在脂肪细胞脂质代谢中起着关键作用[15]。然而在完全去神经的人肝移植却不会导致危及生命的代谢紊乱如低血糖的发生，这说明除了自主神经外可能还有其他机制参与了肝脏功能调控的过程[16]。
2.1 肝脏自主神经参与糖脂代谢
在正常情况下，肝自主神经支配肝脏并调节机体葡萄糖水平。当门静脉葡萄糖感受器检测到葡萄糖的浓度后，迷走神经则加强胰岛素非依赖途径的肝葡萄糖摄取，肝交感神经兴奋时可增加肝脏葡萄糖输出量。自主神经可能会协调肝脏内外葡萄糖的利用，以防止低血糖[17]。Xue 等[18]用去肝胆碱能神经的肝脏模型探索迷走神经在葡萄糖代谢中的作用，肝糖原储存量和肝葡萄糖净产生水平作为检测指标，在大鼠行迷走神经切断术后，测量正常喂养和禁食大鼠的肝糖原含量，并加入胰岛素后测定肝葡萄糖的净产生量，结果表明，进行迷走神经切断后肝糖原储存功能显著受损，并降低了肝脏对胰高血糖素的敏感性，可能降低了对胰岛素的敏感性，该结果表明肝脏迷走神经参与了正常的肝脏葡萄糖代谢。有相当多的证据[19-20]表明，脑干和胰岛之间的迷走神经传出通路可能改变胰岛素的分泌，迷走神经是肝脏和髓质之间的主要传入通路。有研究者[21]分别对大鼠肝迷走神经进行急性切断或电刺激，然后测量动脉或门静脉血浆胰岛素浓度，其结果表明，与肝迷走神经切除大鼠相比，假迷走神经切除大鼠对动脉胰岛素的作用更强，该研究结果提示肝迷走神经在胰岛素分泌调节中起一定作用。
众所周知，糖尿病会引起自主神经病变，那么是否会影响肝神经调节肝脏碳水化合物的代谢仍不明确。有研究者[22]对糖尿病大鼠模型分别在门静脉和肝动脉周围放置铂电极刺激肝神经和门静脉内注入去甲肾上腺素，刺激肝神经和门静脉输注去甲肾上腺素增加了对照组和急性（48 h）糖尿病大鼠的肝葡萄糖产量和血流量，然而，神经刺激对 4 个月长的糖尿病大鼠没有出现葡萄糖输出的增加；慢性糖尿病大鼠门静脉输注去甲肾上腺素减少血流的程度与对照组相似，但葡萄糖输出的增加却减少，慢性糖尿病大鼠缺乏依赖神经刺激的葡萄糖输出，表明肝自主神经功能严重丧失，同时证明了肝脏的交感神经直接参与了肝脏碳水化合物的代谢调节。
有研究者[23]还发现肝脏中存在迷走神经精氨酸感受器，单独腹腔迷走神经切断术对血浆胰岛素浓度无影响，但增加精氨酸后血浆胰高血糖素浓度较假迷走神经切断组低；使用精氨酸后单独应用阿托品并不影响血浆胰岛素或胰高血糖素的浓度。该结果提示，在肝脏精氨酸感受器介导的胰腺神经内分泌系统中，迷走神经腹腔支通过 M 受体机制起到胰腺传出通路的作用；这些肝脏感受器的生理作用可能是防止精氨酸诱导的胰腺激素过度分泌，并维持血糖稳态。还有研究者[24]发现甲状腺功能亢进症增加了内源性葡萄糖生成（EGP），诱导肝脏胰岛素抵抗，刺激正常甲状腺大鼠双侧室旁核中的三碘甲状腺原氨酸（T3）敏感神经元通过向肝脏的交感神经投射增加 EGP，而不依赖于循环中糖调节激素。
关于自主神经通路的研究[25]发现，胰高血糖素样肽-1（GLP1）对高脂饮食诱导的肥胖大鼠 β 细胞质量和增殖的影响是通过从肝传入神经到中枢神经系统的胰腺传出神经来调节的，GLP-1 通过由肝传入神经、下丘脑和胰腺传出神经组成的神经系统，使肥胖引起的 β 细胞质量和葡萄糖耐量的代偿性增加。有研究者[26]发现，长期减少的下丘脑雌激素信号导致食物摄入量增加，运动活动和能量消耗减少，最终导致肥胖和胰岛素抵抗；而下丘脑中雌激素信号对急性肥胖的糖代谢呈现非依赖性影响机制是交感神经阻断了下丘脑腹内侧核（VMH）中下丘脑内雌二醇（E2）对 EGP 及肝脏胰岛素的敏感性。
在脂质代谢方面，有研究[27]表明，富含甘油三酯的极低密度脂蛋白（VLDL-TG）的过度分泌导致糖尿病血脂异常，下丘脑和自主神经系统在调节 VLDL-TG 中起作用。禁食期间下丘脑 NPY 增强刺激交感神经系统，将 VLDL-TG 的分泌维持在餐后水平[28]。为了平衡能量摄入，饮食过量和饥饿通过调节交感神经系统的活动，分别引发能量消耗的增加或减少。GPR41 在小鼠和人的交感神经节中表达最丰富，短链脂肪酸（SCFA）和酮体通过 GPR41 直接调节交感神经系统的活动，从而控制机体维持代谢稳态[29]。此外，c-Jun 是激活蛋白 1（AP-1）家族中的重要成员，参与细胞死亡、存活等多种生理过程。有研究[30]发现，肝脏 c-Jun 通过成纤维细胞生长因子 21（FGF21）和神经信号对糖异生和体温进行调节。
2.2 肝脏神经与血液动力学
为了研究大鼠肝交感神经和副交感神经（迷走神经）在受到张力和刺激时对肝血流量的影响，有研究者[31]用多普勒血流仪测量肝左叶外侧表面的肝血流量，去肝交感神经对肝血流量无影响，电刺激肝交感神经通过 α-肾上腺素能受体使肝血流量呈频率依赖性降低；而去神经和电刺激肝迷走神经都不能引起肝血流量的明显变化。这些结果表明肝血流量随肝交感神经的激活而降低。与之相近的研究也支持上述结论，有学者[32]在自发性高血压大鼠和血压正常大鼠观察了 6-羟基多巴胺（6-OHDA）对四氯化碳（CCl4）所致急性肝损伤的影响，其结果提示，6-OHDA 可阻断肝脏交感神经活动，扩张血管，增加肝脏血流量，从而减轻 CCl4 所致的循环障碍，防止了急性肝损伤。此外，自发性高血压的大鼠肝损伤的发病可能增强了交感神经系统释放儿茶酚胺，进而导致血管收缩和代谢改变，从而促进肝损伤[33]。糖尿病自主神经病变是糖尿病常见并发症，实验表明大鼠肝的神经功能严重丧失会引起肝血流量减少，可能与肝交感神经有关[22]。但有研究者[34]通过原位移植或化学法去神经来实现肝去神经状态，以此研究交感神经系统是否参与基础肝血流动力学的调控，其结果发现肝总动脉血流量和门静脉小叶间血流分布在各组无明显差异，提示基础肝血流动力学可能不受交感神经调控。
2.3 肝脏神经与炎症反应
众所周知，副交感神经系统参与改变先天免疫反应。迷走神经的抗炎作用是通过神经递质乙酰胆碱和巨噬细胞上的胆碱能受体之间的相互作用介导的。有研究[35]证实，经过迷走神经切断后的感染性腹膜炎会增加中性粒细胞的流入，并显著增加促炎细胞因子水平和肝损伤；相反，尼古丁预处理可显著减少细胞内流、促炎细胞因子水平和肝损伤。该结果表明，迷走神经在调节对严重细菌感染的先天免疫反应中起着重要作用。在动物模型[36]中，神经末梢释放的乙酰胆碱可抑制内毒素休克、胰腺炎、肠道炎症等炎症反应，在脂多糖（LPS）诱导的重型肝炎中，迷走神经通过枯否细胞表面表达的 A7AchR 起作用，抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）-6 的产生。该结果也提示迷走神经在肝脏炎症反应的调节中具有抑制作用。在大鼠致死性内毒素血症时，直接电刺激周围迷走神经可抑制肝脏 TNF 的合成，降低血清 TNF 峰值，防止休克的发生[37]。有研究者[38]在大鼠腹腔注射 LPS 来研究给药后迷走神经支配在氧化应激中的作用中发现，迷走神经参与调节肝脏的氧化还原状态和一氧化氮的释放以及介导肝脏的保护作用。炎症和氧化应激是缺血再灌注损伤发病的重要机制，迷走神经刺激（VNS）可能参与维持氧化动态平衡和对外界刺激或损伤的反应。有研究者[39]发现，体内 VNS 参与保护肝脏免受缺血再灌注损伤是通过上调抗氧化性谷胱甘肽表达来实现的。
然而交感神经系统在 CCl4 急性肝毒性中的作用仍存在争议。Lin 等[40]用 6-OHDA 化学切除交感神经来研究 CCl4 诱导的小鼠急性肝毒性和全身炎症反应的影响，结果发现 CCl4 中毒伴交感神经失神经小鼠组血清转氨酶和碱性磷酸酶水平明显低于不失交感神经组小鼠。去交感神经后，CCl4 诱导的肝细胞坏死和脂肪浸润明显减少。去交感神经可明显减轻 CCl4 诱导的肝脏和血清脂质过氧化反应。急性 CCl4 中毒大鼠炎症细胞因子/趋化因子［Fas 配体、IL-1α、IL-6、IL-12、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及 TNF-α］ 表达增加，粒细胞集落刺激因子和角质形成细胞源性趋化因子表达降低。交感神经切断后，上述炎症细胞因子/趋化因子过表达水平降低。该研究结果表明，交感神经系统在 CCl4 诱导的急性肝毒性和全身炎症中起重要作用，其作用可能与化学或药物诱导的肝毒性和循环免疫反应有关。肝 P-选择素和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）均来源于肝窦内皮细胞，使白细胞和血小板黏附于血管壁，可干扰肝脏微循环，诱导炎症介质或加重移植物缺血再灌注损伤。有研究者[41]通过在大鼠肝移植供体上用交感神经阻断剂实现活体供肝去神经，以及供体去除枯否细胞可下调移植物 P-选择素和 ICAM-1 mRNA 的表达，最后发现该处理减轻了移植物缺血再灌注损伤，从而降低了术后受体的死亡率，由此提示在供体肝的交感神经参与缺血再灌注损伤。自发性细菌性腹膜炎主要由肠道革兰阴性菌的细菌移位引起，肝硬化合并细菌性腹膜炎时，交感神经系统在晚期肝硬化中被激活，发挥免疫抑制作用，内脏交感神经系统的亢进导致大肠埃希菌移位。这表明交感神经在肝硬化对革兰阴性菌的宿主防御功能受损中起着关键作用[42]。脊椎动物在感染或损伤过程中通过平衡促炎和抗炎途径的活性来实现体内稳态，内毒素血症后交感神经系统的过度兴奋导致交感-迷走神经失衡。交感神经和迷走神经系统的再平衡是炎症治疗的方向之一[37, 43-44]。
2.4 肝脏神经与肝脏疾病
在过去的研究中，有大量的证据[45] 表明交感神经系统过度激活在晚期肝病的心血管、稳态和代谢功能障碍中起着重要作用。在肝损伤后肝星状细胞激活成为增生性成纤维细胞。这一过程受到交感神经系统的调节，肝星状细胞表达肾上腺素受体、儿茶酚胺生物合成酶、释放去甲肾上腺素，从而上调肝组织中转化生长因子β1（TGF-β1）和胶原表达，增加肝纤维化程度[46]。
自主神经功能障碍在酒精相关和非酒精相关肝病患者中十分常见[47]。有研究者[48]在酒精性肝硬化患者中用放射示踪法测量血浆去甲肾上腺素释放和清除总量以及去甲肾上腺素的清除率来评估基础交感神经系统活动，其结果表明：晚期酒精性肝硬化（Pugh 分级 C 级）患者去甲肾上腺素清除率明显高于对照组，动脉血浆肾上腺素水平在肝硬化患者中也明显升高，且与去甲肾上腺素总溢出量呈显著正相关，患者的交感神经系统活动明显增强，而去甲肾上腺素清除率与肝病的严重程度无关，此外结果还提示交感神经系统对肾功能有影响。同时，由于肾脏和其他器官释放的去甲肾上腺素引起的失代偿期和代偿期肝硬化患者动脉去甲肾上腺素的增加。这表明在肝硬化患者中交感神经张力增强[49]。酒精引起的交感神经反应范围广泛，在人戒酒过程中，肝能量消耗可能与肾上腺素分泌有关，交感神经过度活动可能阻碍肝血流的适应性反应[50]。迷走神经传出神经递质乙酰胆碱和 VIP 都是众所周知的血管扩张剂，刺激迷走传出神经可以降低门静脉压力。高频迷走神经电刺激改善肝硬化大鼠门静脉高压症，很可能是通过释放 VIP，与 VIP 受体结合而实现的[51]。
肝细胞癌（HCC）常由慢性炎症后的肝硬化发展而来，进展期肝硬化交感神经系统呈现过度激活状态，高密度的交感神经纤维与 HCC 的预后不良有关，抑制交感神经系统可降低 IL-6 和 TGF-β 的表达，从而抑制 HCC 的发生，枯否细胞在此过程中起关键作用。枯否细胞消融后，IL-6 和 TGF-β 的表达受到抑制，HCC 的发展受到抑制。交感神经支配在 HCC 的发生中起重要作用，交感神经系统维持炎症微环境，从而促进 HCC 的发生[52]。在直肠癌肝转移模型上发现，迷走神经切断组小鼠肿瘤接种后死亡率和肝肿瘤的体积明显高（大）于假手术组，迷走神经切断的小鼠在接种肿瘤后，肝脏去甲肾上腺素水平出现一过性下降，补充去甲肾上腺素或肾上腺素可以减轻迷走神经切断诱导的肿瘤肝脏转移，该结果提示，肝迷走神经可能对肝转移有保护作用[53]。
2.5 肝神经与肝再生
肝细胞有很强的复制能力，研究[54-55]表明自主神经系统调节肝脏细胞的再生和凋亡。而中枢神经系统的下丘脑外侧区（LH）和下丘脑腹内侧核（VMH）通过自主神经系统对它们进行调节。LH 是副交感神经系统的一部分，VMH 属于交感神经系统。损毁 LH 引起交感神经活动的增加，而 VMH 的损毁则产生迷走神经活动增加。VMH 或 LH 病变促进了肝部分切除后的肝再生。自主神经系统是调节肝细胞再生和凋亡的重要因素之一[56]。而 VMH 损伤后可导致大鼠肝脏 DNA 含量增加。其机制是 VMH 损毁所产生的迷走神经放电主要通过胆碱能受体刺激大鼠肝脏 DNA 合成[57]。在肝部分切除后的迷走神经肝支刺激肝细胞增殖，在胆管结扎后刺激胆管上皮细胞生长。肝迷走神经分支刺激病变肝脏中肝祖细胞的激活，很可能是通过乙酰胆碱与这些细胞上表达的 M3 受体结合来实现的[58]。所以迷走神经在肝脏再生中起重要作用，除了肝脏迷走神经切断延迟了肝脏 DNA 的合成外，迷走神经还通过刺激枯否细胞释放 IL-6 激活肝细胞中的 STAT3 信号通路，从而促进肝切除后的肝再生[59]。也有研究[60]表明肝部分切除术后，肝脏 FOXM1 迅速上调。肝迷走神经切断术可抑制 FOXM1迅速上调和肝细胞增殖，从而死亡率将增加；而在迷走神经切断的小鼠中补充肝脏 FOXM1 可以逆转肝脏再生的抑制，并可以降低术后死亡率；根据研究结果发现迷走神经信号介导的 IL-6 在肝巨噬细胞中使肝细胞 FOXM1 上调，从而促进肝再生。此外，5-羟色胺是一种单胺类神经递质，主要存在于肠道嗜铬细胞中，当副交感神经系统被激活时，胃肠道释放的 5-羟色胺的增加促进严重肝损伤后的肝再生，说明器官之间可以通过神经系统的递质发挥作用[61]。
在交感神经方面的研究发现，交感神经系统通过调节肝星状细胞、肝脏的主要纤维细胞和肝上皮祖细胞（即卵圆细胞）的表型来调节肝脏修复。某些交感神经系统抑制剂（SNSI）可以保护实验动物免受肝硬化的影响。同时 SNSI 可增强受损肝脏中卵圆细胞在肝脏中的积聚，所以阻断交感神经可能是改善受损肝脏修复的新思路[62]。抑制交感神经系统将促进肝卵圆细胞的积累，并减轻小鼠的肝损伤，能促进肝脏再生和修复[63]。但是，有与之矛盾的研究[64]发现，去交感神经大鼠肝质量指数（HMI）、肝再生率（RLR）、有丝分裂指数（MI）和交感神经支配下 DNA 合成率均明显下降，这些结果表明交感神经似乎参与了肝再生的调控。肝交感神经释放的去甲肾上腺素可通过抗凋亡蛋白、IL-6 等机制来发挥保护肝脏免受 Fas 介导的肝损伤作用[65]。
在神经再生领域，常用蛋白基因产物 9.5（PGP9.5）和生长相关蛋白 43（GAP-43）抗体的免疫组织化学检测神经轴突发育或再生。在大鼠肝切除术后 5～7 d 内完成再生，而肝窦超微结构在 10～14 d 内恢复。有研究者[66]研究了大鼠肝部分切除后的肝内神经分布以及再生肝中神经发芽的存在方式发现，大鼠肝部分切除后汇管内神经纤维密度暂时性下降，再生肝叶神经发芽在肝部分切除后 5 d 开始，3 个月时达高峰，6 个月时消失。由此说明肝再生伴随着神经的再生。在此基础上，肝神经再生机制研究发现，在发育和再生过程中，肝内胆管细胞通过分泌神经生长因子来引导神经纤维的伸展，其过程证明上皮小管网络就像肝内胆管一样，通过供应神经生长因子来引导组织中的神经网络的建立[67]。
2.6 肝脏神经与其他功能
此外，有研究[68]在肝脏中发现有许多表达昼夜节律的基因，包括所谓的时钟基因，时钟基因不仅在主钟所在的下丘脑视交叉上核（SCN）中表达，而且在其他脑区和各种外周组织中也有表达。在肝脏中，时钟基因大量表达，并表现出明显的昼夜节律，SCN 和周围组织之间的交流是通过交感和副交感神经元的自主神经系统进行的。
在摄食方面，对肝神经在食物摄入量的调节研究[69]时发现，雄性 Wistar 大鼠肝脏去神经后对大鼠的摄食行为没有任何影响。与之相似的研究[70]发现，食物摄取抑制作用涉及激活迷走神经传入纤维终末表达的 GLP-1R，全身性 GLP-1R 介导的血糖控制和食物摄取抑制与胃肠起源的迷走神经传入纤维上表达的 GLP-1R 上的旁分泌信号有关，而与迷走神经肝总支无关。
在味觉方面，在麻醉大鼠上用 5% 葡萄糖或 10% 蔗糖刺激可引起迷走神经胰支和肝支神经活动增加，而 5% NaCl 刺激对这些神经的作用却发挥抑制作用，其结果提示味觉刺激自主神经调节相应器官功能[71]。
3 小结与展望
肝脏自主神经系统将各种接收到的信息从肝脏传递到中枢神经系统，再根据中枢神经系统发出的信号调节肝脏功能。肝脏神经参与肝脏发育以及各种生理功能的调控，如碳水化合物的代谢和血糖调节，脂质代谢，参与摄食与肝生物钟，以及胆汁分泌等；在病理功能方面，肝神经在肝硬化中的分布发生了改变，积极参与发挥炎症调控，肿瘤转移，肝血流动力学以及肝脏损伤后的修复与再生。此外，自主神经的部分神经递质也参与调控肝脏功能。总之，肝神经的交感神经和副交感神经对维持全身动态平衡是至关重要的。然而，肝移植的完全去神经化后正常功能得以维持稳态，是否自主神经轴突再生而进入供体肝脏实现上述功能，还是神经分泌的神经递质直接参与调控等疑惑目前还不明了。所以有关肝脏神经系统与肝脏生理和病理的相关机制仍然有待进一步的研究和探索。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：王宗鼎负责资料的查阅与文章的撰写；温浩负责论文审校和定稿。