引用本文： 胡建昆, 刘凯. 重视进展期胃癌腹腔热灌注化疗的临床应用. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(8): 917-921. doi: 10.7507/1007-9424.202007067 复制
胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其肿瘤相关致死率在所有恶性肿瘤中列第 3 位[1-2]。在我国，近 80% 病例处于进展期，因而导致我国胃癌总体生存率不高[2-4]。现阶段，以外科手术切除辅以围手术期辅助放化疗治疗仍是胃癌的主要治疗方式，但仍有近 70% 患者会出现胃癌术后复发转移，其中腹膜转移是胃癌一种常见的复发转移方式[5-7]。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）通过将化疗药物直接注入腹腔同时发挥高温和化疗效应杀灭腹腔内潜在癌细胞，从而达到有效预防胃癌腹膜转移的目的[8]。前期众多研究也表明，HIPEC 在预防胃癌腹膜转移，提高胃癌患者生存率方面存在显著优势，HIPEC 也在胃癌的临床治疗中得到进一步应用[9-12]。笔者将针对腹腔热灌注化疗在进展期胃癌中的临床应用现状进行述评。
1 HIPEC 在进展期胃癌治疗中的应用价值
胃癌的远处转移方式除常见的血行转移、淋巴结转移和局部浸润转移途径外，腹膜种植转移也是胃癌常见的远处转移方式[9-11]。胃癌合并腹膜种植转移患者预后极差且较难早期发现，近年来，由于腹腔镜探查技术的推广和应用，更多的胃癌合并腹膜种植转移的患者被发现。笔者单位数据表明，术前 CT 检查提示肿瘤分期在 T4 期的患者发生腹膜种植转移比例达 20%[13]。此外，有研究[14-17]指出，胃癌患者术后出现腹膜种植转移复发的比例高达 35%～50%，是胃癌术后最常见的复发方式。由于术后腹腔内残存的游离癌细胞（FCC）和微小癌病灶脱落至腹腔成为后续发生腹膜种植转移的“种子”，而损伤的腹膜浆膜面、裸露出的间皮下结缔组织、网膜和肠系膜成为供游离癌细胞转移生长的“土壤”，从而形成胃癌术后腹膜转移的先决条件和基础。因此，如何有效清除术后腹腔 FCC 和微小病灶成为预防术后腹膜转移发生、提高胃癌根治切除率和术后生存率的关键。
HIPEC 对腹膜种植转移具有良好的预防和治疗作用，针对进展期胃癌行根治性手术的患者，若术中未见明确腹膜种植转移，术后予以预防性的 HIPEC 治疗即肿瘤根治术（curative intent surgery，CIS）+HIPEC，以期在高温和化疗药物共同作用下有效地杀灭腹腔内 FCC 和亚临床的微小病灶，从而阻断腹膜种植转移的发生途径，达到预防目的。针对术中探查发现明确腹膜转移的胃癌患者，术后予以治疗性的热灌注化疗，可以达到减瘤的目的，可在一定程度上提高患者的术后生存率。Beeharry 等[10]研究表明，与仅行胃癌 D2 根治性手术患者相比，术后行预防性 HIPEC 治疗可显著改善患者 3 年无病生存率（65% 比 93%，P=0.005），并显著降低术后腹膜转移复发的发生率（3% 比 23%，P<0.001）。来自一项国内的 meta 分析纳入 16 项 RCT 研究的结果[18]显示，胃癌根治术后行 HIPEC 化疗可以显著改善患者 1 年、3 年、5 年和 9 年期的预后（P<0.001），而且显著降低术后肿瘤复发风险（P<0.001），该研究还证实术后 HIPEC 治疗并不增加术后吻合口漏和胃肠穿孔的风险。这表明对符合指征的进展期胃癌患者术后行预防性 HIPEC 治疗是安全可行的，且可以显著降低术后肿瘤复发率，给患者带来显著的生存获益。但也有研究[19]指出，胃肠肿瘤行 HIPEC 治疗需要严格的纳入排除标准和患者筛选，且 HIPEC 治疗获益少而增加围手术期费用。
对于术前通过影像学评估、腹腔镜探查等明确有腹膜种植转移的晚期胃癌患者，通过 HIPEC 治疗加辅助化疗可改善患者腹膜转移情况即胃癌腹膜转移的转化治疗（conversion + HIPEC），以清除或缩小种植结节，进而改变肿瘤生物学特性，抑制或阻断癌性腹水生成，为患者提供转化治疗的机会。笔者所在单位该治疗模式下也有腹膜转移明显好转甚至转阴的病例，但是长期的生存结果尚有待于进一步随访观察。对于显著腹膜种植转移患者，有单位采用肿瘤减灭术（CRS）+HIPEC 治疗模式。有研究[20]表明，CRS+HIPEC 治疗模式可以显著改善患者 5 年总体生存率（19.87% 比 6.43%，P=0.005）和 5 年无复发生存率（19.87% 比 6.43%，P=0.005），降低术后肿瘤复发率（17.05% 比 3.76%，P=0.001），且并不增加相关并发症发生率；也有研究[12]表明，CRS+HIPEC 在临床中须谨慎进行患者适应证的筛选，以避免过度治疗。因此，对于一般情况良好，肿瘤负荷不高，不同时合并其他远处转移因素的患者，CRS+HIPEC 是安全可行且可能给患者带来远期生存获益的治疗手段之一。
2 HIPEC 的作用机制
HIPEC 将大量的灌注液（4～6 L）与胃癌化疗药物进行有效混合，并加热维持恒温在腹膜腔内循环作用一定的时间，利用热疗、化疗协同和大量灌注液清洗可以有效地杀灭腹腔 FCC 和微小癌病灶，达到对胃癌腹膜种植转移预防和治疗的目的。其主要理论基础是：① 热疗对癌细胞的直接细胞毒性作用；② 提升化疗药物的细胞毒性作用；③ 利用化疗药物腹膜内给药的药物代谢动力学优势。HIPEC 治疗将以上三种机制进行整合、协同进而更好地发挥抗肿瘤效应，获得更好的抗肿瘤效果。
2.1 HIPEC 的热疗效应
研究[21]表明正常人体组组可以耐受 47 ℃ 高温 1 h，而癌细胞对高温更加敏感，会在 43 ℃ 持续作用 1 h 就会出现不可逆的损伤，这也为 HIPEC 通过高温热疗杀死癌细胞提供了前提条件。此外，HIPEC 热疗存在多种综合协同效应，包括组织水平抑制血管再生、导致癌组织血管血栓形成进而导致癌细胞变性坏死，在细胞层面可以破坏癌细胞自身稳定性，使溶酶体激活杀死 S 期和 M 期细胞、破坏细胞浆和细胞核，在分子层面可以使癌细胞发生膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA 和 RNA 的合成[22-23]。此外，热疗效应可以通过激活热休克蛋白，诱发自身免疫系统产生一定的抗癌作用[24]。
2.2 HIPEC 的热疗与化疗的协同效应
HIPEC 热疗还可以增加癌细胞对化疗药物的敏感性，加强化疗药物的细胞毒性作用，这是由于癌细胞的细胞膜通透性较强，有利于化疗药物的渗透和吸收[25]。HIPEC 过程中腹腔内化疗药浓度显著高于静脉化疗药物浓度，有的可达几十到几百倍以上；此外，高温降低了药物排泄率，也在一定程度上增加了化疗药物作用浓度，高浓度的化疗药物对腹腔内 FCC 和微小癌病灶的杀伤作用更强，且由于血-腹膜屏障存在，高浓度的化疗药不会入血，保证了 HIPEC 的安全性[26-27]。
2.3 HIPEC 腹腔灌注的液体对细胞的物理杀伤效应
HIPEC 治疗过程中液体冲刷和液体流动产生的剪切力可直接杀死癌细胞，同时也可使癌细胞发生失巢凋亡[28]。
3 HIPEC 在进展期胃癌中应用的适应证和禁忌证
发挥 HIPEC 在进展期胃癌中的治疗价值，关键取决于临床中对可能受益人群的筛选，虽然 HIPEC 治疗安全可行、改善患者预后，但也可能会带来严重并发症，因此严格掌握 HIPEC 临床治疗的适应证和禁忌证是保证 HIPEC 在治疗进展期胃癌安全有效的重点，根据笔者单位经验，现将胃癌 HIPEC 的适应证和禁忌证总结如下。
3.1 进展期胃癌 HIPEC 适应证
进展期胃癌 HIPEC 适应证包括：① 胃癌侵及浆膜层、侵出浆膜层、累及周围网膜、被膜或邻近器官，伴或不伴有腹腔内明显肿大淋巴结，行胃癌手术切除者；② 术中胃癌 T 分期为 T3 且伴有腹腔内存在明显肿大淋巴结，行胃癌手术切除患者；③ 腹腔镜探查证实腹腔内存在散在腹膜种植转移灶且不合并其他远处转移因素；④ 胃癌术后腹腔复发转移的患者；⑤ 术中腹腔内脱落细胞学检查阳性，证实腹腔内存在 FCC 的患者。
3.2 进展期胃癌 HIPEC 禁忌证
进展期胃癌 HIPEC 禁忌证包括：① 年龄大于 75 岁；② 患者伴有严重合并症，尤其包括呼吸、循环和神经系统疾病，合并肝肾功能障碍和泌尿系统疾病；③ 患者合并腹腔转移外的其他远处转移因素（如肝转移、肺转移、骨转移等）；④ 严重营养不良患者，白蛋白水平≤20 g/L；⑤ 白细胞重度低下；⑥ 发热，体温在 38.5 ℃ 以上的患者；⑦ 腹腔有炎症的患者；⑧ 患者合并严重凝血功能障碍；⑨ 腹腔内广泛粘连的患者；⑩ 合并完全性肠梗阻的患者；⑪合并大量腹水或终末期恶液质患者。
4 进展期胃癌 HIPEC 的时机选择
4.1 术前 HIPEC 治疗
进展期胃癌的术前 HIPEC，主要适用于术前行腹腔镜探查证实患者合并腹膜种植转移和（或）腹腔脱落细胞学检查阳性的患者，术前可通过 HIPEC 或腹腔化疗联合术前化疗以期达到杀灭腹腔脱落细胞和清除腹膜转移病灶的目的，为患者提供临床转化的机会。
4.2 术中 HIPEC 治疗
进展期胃癌术中 HIPEC 治疗的最大优势在于可以及时有效地杀灭因为手术操作引起的脱落癌细胞，及时预防和阻断微小癌病灶的发生、发展，降低术后腹腔转移复发率[29]。此外，术中 HIPEC 操作方便，且在可视条件下进行以避免损伤肠管，且可以根据腹腔灌注情况及时调整，最大限度保证灌注到所有角落、间隙。术中行 HIPEC 还可以有效避免术后早期粘连的影响。但是，术中 HIPEC 也导致手术和麻醉时间延长，增加了术后肺部感染等并发症发生的风险，术中 HIPEC 在开放过程中进行，控温较困难，容易影响术中灌注效果[30]。
4.3 术后 HIPEC 治疗
术后 HIPEC 优势在于术后早期预防腹膜种植转移的发生，由于原发肿瘤移除后，M0 期细胞转入增殖期，此是转移肿瘤生长迅速的阶段，加之患者术后应激状态，免疫力低下，术后早期也是肿瘤复发转移的高风险期，且此时肿瘤负荷较小，及时的 HIPEC 治疗可以获得较好的效果[7]。建议在胃癌术后第 1 天和第 3 天进行 2 次 HIPEC，以早期预防和控制转移复发。术后 HIPEC 治疗需留置热灌注套管，置管方式主要有两种：开腹手术置管和腹腔镜直视下置管。笔者单位的经验通常安置 4 根灌注管，取腋前线水平置管，2 根入水管分别置于对侧髂窝上方，2 根出水管右侧置于肝右叶表面膈肌下方，左侧置于结肠脾曲上方，管道均从对侧腹壁戳孔引出。置管时须将管道置于肠管和系膜表面，尽量避开吻合口和手术创面以免术后灌注液冲洗导致吻合口漏和创面出血；安置脾曲灌注管时须避开脾脏，以避免对其造成冲击。术后在患者情况允许条件下应尽早进行 HIPEC，以防时间延长引起管道堵塞，进而影响灌注质量。腹腔镜下置管可以充分利用 Trocar 操作孔，安置灌注管，安置部位和方向与开腹手术相同。此种置管方式可以连续使用多次，无需每次穿刺，下方 2 根灌注管为注水管，灌满后在压力作用下由出水管引出，尽最大限度使灌注液充满腹腔保证每个部位与化疗液体充分接触，提高治疗效果。但缺点是由于带管时间长增加了术后腹腔感染机会，就目前笔者单位胃癌术后行 HIPEC 治疗患者尚未发现腹腔感染的病例。
4.4 术中联合术后 HIPEC 治疗
有研究[31]表明，术中联合术后 HIPEC 治疗的患者 3 年生存率显著优于单纯术中 HIPEC 患者（71.1% 比 50.0%，P<0.05）。但是，术中联合术后 HIPEC 治疗的优势尚需要大规模临床试验去证实。
5 HIPEC 在进展期胃癌应用中仍需探索的问题
5.1 进展期胃癌 HIPEC 灌注时机选择
目前针对胃癌 HIPEC 灌注时机的选择问题仍存在较大争议，各单位多是以自身 HIPEC 治疗经验进行时机选择，目前尚无统一的规定和标准。但是根据现有报道，术后 HIPEC 应在术后尽早进行，一是可以早期预防腹膜种植结节的形成，二是避免患者术后带管时间过长导致堵管，进而影响整个治疗计划。若进展期胃癌患者一旦形成腹膜种植结节，单纯 HIPEC 治疗可能不会充分发挥物理冲洗、化疗和热疗的协同效应，影响治疗效果。建议术后早期行预防性 HIPEC 治疗，若患者耐受，术后第 1 天就可以考虑开始进行 HIPEC 治疗。但是，如何更加科学规范地进行灌注时机选择需要未来更多临床研究去探索和证实。
5.2 进展期胃癌 HIPEC 治疗的药物选择
HIPEC 的化疗药物选择除需要考虑药物敏感性外还需兼顾药物对腹膜穿透力、腹膜吸收能力等药物本身特性[32-33]，可以用单药亦可联合用药。胃癌 HIPEC 治疗常用药物包括紫杉醇、5-Fu、铂类（奥沙利铂、顺铂 DPP 和卡铂）、丝裂霉素（MMC）、雷替曲塞（TS 类）等[34-37]。目前，胃癌 HIPEC 治疗的药物选择尚无明确定论和统一规范，只是根据现有临床研究和部分中心的用药经验进行药物选择。笔者单位胃癌术后预防性 HIPEC 治疗常规行 2 次，使用紫杉醇，总量为 175 mg/m2，以生理盐水为灌注液分 2 次灌注；或奥沙利铂，总量 130 mg/m2，以 5% 葡萄糖液 1 000～1 500 mL+灭菌注射用水 3 000 mL 为灌注液，分 2 次进行灌注。胃癌治疗性热灌注化疗行 5 次，前 3 次使用紫杉醇，总量为 180 mg/m2，以生理盐水为灌注液分 3 次灌注，后面 2 次不加药仅行热灌注。
5.3 进展期胃癌 HIPEC 灌注时长和频次的选择
目前，就胃癌 HIPEC 治疗的温度控制、持续时间、灌注次数和灌注持续时间至今尚无统一定论。HIPEC 的治疗次数若过少，虽然患者耐受性会更好，但是可能导致治疗不彻底，增加腹膜复发转移的风险；若治疗次数过多可能导致患者不耐受，增加并发症风险，导致过度治疗甚至无效治疗。灌注次数的选择应该遵循精准化、个体化的原则，每例患者胃癌病期不同、耐受性不同，因此如何制定精准的个体化治疗方案，尚需进一步探索。灌注持续时间目前报道较多的是 60～90 min，这是基于癌细胞可能在 43 ℃ 高温下 1 h 内被杀灭的理论基础，但是在这个时间段内可杀灭腹腔内所有的 FCC，或者这个时间段能杀灭大概多少比例的癌细胞，目前也无定论。因此，对争议问题通过开展进展期胃癌 HIPEC 治疗相关临床研究论证，是今后 HIPEC 在临床更广泛应用的前提和基础。
5.4 进展期胃癌 HIPEC 治疗的获益人群尚需进一步探索
HIPEC 在进展期胃癌中的临床应用逐渐广泛，国外有研究肯定 D2 根治术后预防性 HIPEC 治疗在胃癌中的价值，但是至今尚无指南或共识对胃癌 HIPEC 适应人群进行规定[10]，部分单位也存在胃癌 HIPEC 治疗患者指征过宽的现象，大部分开展胃癌 HIPEC 治疗的中心多还是一种经验性治疗，缺少循证医学证据。就预防性 HIPEC 而言（CIS+HIPEC），目前普遍观点是针对 T4 期的胃癌患者，应该及时进行术后 HIPEC 治疗。但是，针对 T3 期、淋巴结肿大的患者 HIEPEC 是否仍然给患者带来获益，目前尚未可知。就治疗性 HIPEC 而言目前争议更大，何种患者适合行 CRS+HIPEC 目前也没有明确报道，根据腹膜转移指数（PCI）评分进行分层是目前临床常用的方法[12,21]，但是也有报道[12]指出不同 PCI 患者行 CRS+HIPEC 与单纯 HIPEC 治疗的远期效果并无差异。CRS 由于大面积的腹膜创面可能为术后 FCC 定植、转移提供良好“土壤”，增加术后复发风险，且术后短期内出血风险也较大。因此，建议治疗性 HIPEC 在合并腹膜转移的胃癌患者中可能会给患者带来生存获益，是否需同时行 CRS 手术有待进一步临床研究进行探索。
6 小结与展望
HIPEC 在胃癌中的治疗已有 30 余年的历史，通过其协同化疗、热疗和灌注治疗的优势且安全可行，可在早期有效清除或杀灭腹腔潜在 FCC，其在胃癌腹膜转移的预防和治疗效果也已经被众多临床研究所肯定，在临床中逐渐得到重视和推广。但目前胃癌 HIPEC 开展仍缺乏统一标准，不同单位之间在技术参数配置、HIPEC 操作和患者筛选方面存在差异，且在灌注化疗药物选择、灌注时间、温度控制等尚无统一规范。近年来，随着医疗条件的改善和灌注设备的不断改进，热灌注的操作更加方便、温度控制更加精确，其安全性和治疗效果进一步得到保障。越来越多的 RCT 研究也将会为 HIPEC 在胃癌中的应用提供更多的临床证据支撑和理论指导，HIPEC 在进展期胃癌中临床应用前景广阔，有望作为胃癌综合治疗的常规组成部分之一。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：胡建昆负责文章设计、构思和修改；刘凯负责文献收集和文章撰写。
胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其肿瘤相关致死率在所有恶性肿瘤中列第 3 位[1-2]。在我国，近 80% 病例处于进展期，因而导致我国胃癌总体生存率不高[2-4]。现阶段，以外科手术切除辅以围手术期辅助放化疗治疗仍是胃癌的主要治疗方式，但仍有近 70% 患者会出现胃癌术后复发转移，其中腹膜转移是胃癌一种常见的复发转移方式[5-7]。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）通过将化疗药物直接注入腹腔同时发挥高温和化疗效应杀灭腹腔内潜在癌细胞，从而达到有效预防胃癌腹膜转移的目的[8]。前期众多研究也表明，HIPEC 在预防胃癌腹膜转移，提高胃癌患者生存率方面存在显著优势，HIPEC 也在胃癌的临床治疗中得到进一步应用[9-12]。笔者将针对腹腔热灌注化疗在进展期胃癌中的临床应用现状进行述评。
1 HIPEC 在进展期胃癌治疗中的应用价值
胃癌的远处转移方式除常见的血行转移、淋巴结转移和局部浸润转移途径外，腹膜种植转移也是胃癌常见的远处转移方式[9-11]。胃癌合并腹膜种植转移患者预后极差且较难早期发现，近年来，由于腹腔镜探查技术的推广和应用，更多的胃癌合并腹膜种植转移的患者被发现。笔者单位数据表明，术前 CT 检查提示肿瘤分期在 T4 期的患者发生腹膜种植转移比例达 20%[13]。此外，有研究[14-17]指出，胃癌患者术后出现腹膜种植转移复发的比例高达 35%～50%，是胃癌术后最常见的复发方式。由于术后腹腔内残存的游离癌细胞（FCC）和微小癌病灶脱落至腹腔成为后续发生腹膜种植转移的“种子”，而损伤的腹膜浆膜面、裸露出的间皮下结缔组织、网膜和肠系膜成为供游离癌细胞转移生长的“土壤”，从而形成胃癌术后腹膜转移的先决条件和基础。因此，如何有效清除术后腹腔 FCC 和微小病灶成为预防术后腹膜转移发生、提高胃癌根治切除率和术后生存率的关键。
HIPEC 对腹膜种植转移具有良好的预防和治疗作用，针对进展期胃癌行根治性手术的患者，若术中未见明确腹膜种植转移，术后予以预防性的 HIPEC 治疗即肿瘤根治术（curative intent surgery，CIS）+HIPEC，以期在高温和化疗药物共同作用下有效地杀灭腹腔内 FCC 和亚临床的微小病灶，从而阻断腹膜种植转移的发生途径，达到预防目的。针对术中探查发现明确腹膜转移的胃癌患者，术后予以治疗性的热灌注化疗，可以达到减瘤的目的，可在一定程度上提高患者的术后生存率。Beeharry 等[10]研究表明，与仅行胃癌 D2 根治性手术患者相比，术后行预防性 HIPEC 治疗可显著改善患者 3 年无病生存率（65% 比 93%，P=0.005），并显著降低术后腹膜转移复发的发生率（3% 比 23%，P<0.001）。来自一项国内的 meta 分析纳入 16 项 RCT 研究的结果[18]显示，胃癌根治术后行 HIPEC 化疗可以显著改善患者 1 年、3 年、5 年和 9 年期的预后（P<0.001），而且显著降低术后肿瘤复发风险（P<0.001），该研究还证实术后 HIPEC 治疗并不增加术后吻合口漏和胃肠穿孔的风险。这表明对符合指征的进展期胃癌患者术后行预防性 HIPEC 治疗是安全可行的，且可以显著降低术后肿瘤复发率，给患者带来显著的生存获益。但也有研究[19]指出，胃肠肿瘤行 HIPEC 治疗需要严格的纳入排除标准和患者筛选，且 HIPEC 治疗获益少而增加围手术期费用。
对于术前通过影像学评估、腹腔镜探查等明确有腹膜种植转移的晚期胃癌患者，通过 HIPEC 治疗加辅助化疗可改善患者腹膜转移情况即胃癌腹膜转移的转化治疗（conversion + HIPEC），以清除或缩小种植结节，进而改变肿瘤生物学特性，抑制或阻断癌性腹水生成，为患者提供转化治疗的机会。笔者所在单位该治疗模式下也有腹膜转移明显好转甚至转阴的病例，但是长期的生存结果尚有待于进一步随访观察。对于显著腹膜种植转移患者，有单位采用肿瘤减灭术（CRS）+HIPEC 治疗模式。有研究[20]表明，CRS+HIPEC 治疗模式可以显著改善患者 5 年总体生存率（19.87% 比 6.43%，P=0.005）和 5 年无复发生存率（19.87% 比 6.43%，P=0.005），降低术后肿瘤复发率（17.05% 比 3.76%，P=0.001），且并不增加相关并发症发生率；也有研究[12]表明，CRS+HIPEC 在临床中须谨慎进行患者适应证的筛选，以避免过度治疗。因此，对于一般情况良好，肿瘤负荷不高，不同时合并其他远处转移因素的患者，CRS+HIPEC 是安全可行且可能给患者带来远期生存获益的治疗手段之一。
2 HIPEC 的作用机制
HIPEC 将大量的灌注液（4～6 L）与胃癌化疗药物进行有效混合，并加热维持恒温在腹膜腔内循环作用一定的时间，利用热疗、化疗协同和大量灌注液清洗可以有效地杀灭腹腔 FCC 和微小癌病灶，达到对胃癌腹膜种植转移预防和治疗的目的。其主要理论基础是：① 热疗对癌细胞的直接细胞毒性作用；② 提升化疗药物的细胞毒性作用；③ 利用化疗药物腹膜内给药的药物代谢动力学优势。HIPEC 治疗将以上三种机制进行整合、协同进而更好地发挥抗肿瘤效应，获得更好的抗肿瘤效果。
2.1 HIPEC 的热疗效应
研究[21]表明正常人体组组可以耐受 47 ℃ 高温 1 h，而癌细胞对高温更加敏感，会在 43 ℃ 持续作用 1 h 就会出现不可逆的损伤，这也为 HIPEC 通过高温热疗杀死癌细胞提供了前提条件。此外，HIPEC 热疗存在多种综合协同效应，包括组织水平抑制血管再生、导致癌组织血管血栓形成进而导致癌细胞变性坏死，在细胞层面可以破坏癌细胞自身稳定性，使溶酶体激活杀死 S 期和 M 期细胞、破坏细胞浆和细胞核，在分子层面可以使癌细胞发生膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA 和 RNA 的合成[22-23]。此外，热疗效应可以通过激活热休克蛋白，诱发自身免疫系统产生一定的抗癌作用[24]。
2.2 HIPEC 的热疗与化疗的协同效应
HIPEC 热疗还可以增加癌细胞对化疗药物的敏感性，加强化疗药物的细胞毒性作用，这是由于癌细胞的细胞膜通透性较强，有利于化疗药物的渗透和吸收[25]。HIPEC 过程中腹腔内化疗药浓度显著高于静脉化疗药物浓度，有的可达几十到几百倍以上；此外，高温降低了药物排泄率，也在一定程度上增加了化疗药物作用浓度，高浓度的化疗药物对腹腔内 FCC 和微小癌病灶的杀伤作用更强，且由于血-腹膜屏障存在，高浓度的化疗药不会入血，保证了 HIPEC 的安全性[26-27]。
2.3 HIPEC 腹腔灌注的液体对细胞的物理杀伤效应
HIPEC 治疗过程中液体冲刷和液体流动产生的剪切力可直接杀死癌细胞，同时也可使癌细胞发生失巢凋亡[28]。
3 HIPEC 在进展期胃癌中应用的适应证和禁忌证
发挥 HIPEC 在进展期胃癌中的治疗价值，关键取决于临床中对可能受益人群的筛选，虽然 HIPEC 治疗安全可行、改善患者预后，但也可能会带来严重并发症，因此严格掌握 HIPEC 临床治疗的适应证和禁忌证是保证 HIPEC 在治疗进展期胃癌安全有效的重点，根据笔者单位经验，现将胃癌 HIPEC 的适应证和禁忌证总结如下。
3.1 进展期胃癌 HIPEC 适应证
进展期胃癌 HIPEC 适应证包括：① 胃癌侵及浆膜层、侵出浆膜层、累及周围网膜、被膜或邻近器官，伴或不伴有腹腔内明显肿大淋巴结，行胃癌手术切除者；② 术中胃癌 T 分期为 T3 且伴有腹腔内存在明显肿大淋巴结，行胃癌手术切除患者；③ 腹腔镜探查证实腹腔内存在散在腹膜种植转移灶且不合并其他远处转移因素；④ 胃癌术后腹腔复发转移的患者；⑤ 术中腹腔内脱落细胞学检查阳性，证实腹腔内存在 FCC 的患者。
3.2 进展期胃癌 HIPEC 禁忌证
进展期胃癌 HIPEC 禁忌证包括：① 年龄大于 75 岁；② 患者伴有严重合并症，尤其包括呼吸、循环和神经系统疾病，合并肝肾功能障碍和泌尿系统疾病；③ 患者合并腹腔转移外的其他远处转移因素（如肝转移、肺转移、骨转移等）；④ 严重营养不良患者，白蛋白水平≤20 g/L；⑤ 白细胞重度低下；⑥ 发热，体温在 38.5 ℃ 以上的患者；⑦ 腹腔有炎症的患者；⑧ 患者合并严重凝血功能障碍；⑨ 腹腔内广泛粘连的患者；⑩ 合并完全性肠梗阻的患者；⑪合并大量腹水或终末期恶液质患者。
4 进展期胃癌 HIPEC 的时机选择
4.1 术前 HIPEC 治疗
进展期胃癌的术前 HIPEC，主要适用于术前行腹腔镜探查证实患者合并腹膜种植转移和（或）腹腔脱落细胞学检查阳性的患者，术前可通过 HIPEC 或腹腔化疗联合术前化疗以期达到杀灭腹腔脱落细胞和清除腹膜转移病灶的目的，为患者提供临床转化的机会。
4.2 术中 HIPEC 治疗
进展期胃癌术中 HIPEC 治疗的最大优势在于可以及时有效地杀灭因为手术操作引起的脱落癌细胞，及时预防和阻断微小癌病灶的发生、发展，降低术后腹腔转移复发率[29]。此外，术中 HIPEC 操作方便，且在可视条件下进行以避免损伤肠管，且可以根据腹腔灌注情况及时调整，最大限度保证灌注到所有角落、间隙。术中行 HIPEC 还可以有效避免术后早期粘连的影响。但是，术中 HIPEC 也导致手术和麻醉时间延长，增加了术后肺部感染等并发症发生的风险，术中 HIPEC 在开放过程中进行，控温较困难，容易影响术中灌注效果[30]。
4.3 术后 HIPEC 治疗
术后 HIPEC 优势在于术后早期预防腹膜种植转移的发生，由于原发肿瘤移除后，M0 期细胞转入增殖期，此是转移肿瘤生长迅速的阶段，加之患者术后应激状态，免疫力低下，术后早期也是肿瘤复发转移的高风险期，且此时肿瘤负荷较小，及时的 HIPEC 治疗可以获得较好的效果[7]。建议在胃癌术后第 1 天和第 3 天进行 2 次 HIPEC，以早期预防和控制转移复发。术后 HIPEC 治疗需留置热灌注套管，置管方式主要有两种：开腹手术置管和腹腔镜直视下置管。笔者单位的经验通常安置 4 根灌注管，取腋前线水平置管，2 根入水管分别置于对侧髂窝上方，2 根出水管右侧置于肝右叶表面膈肌下方，左侧置于结肠脾曲上方，管道均从对侧腹壁戳孔引出。置管时须将管道置于肠管和系膜表面，尽量避开吻合口和手术创面以免术后灌注液冲洗导致吻合口漏和创面出血；安置脾曲灌注管时须避开脾脏，以避免对其造成冲击。术后在患者情况允许条件下应尽早进行 HIPEC，以防时间延长引起管道堵塞，进而影响灌注质量。腹腔镜下置管可以充分利用 Trocar 操作孔，安置灌注管，安置部位和方向与开腹手术相同。此种置管方式可以连续使用多次，无需每次穿刺，下方 2 根灌注管为注水管，灌满后在压力作用下由出水管引出，尽最大限度使灌注液充满腹腔保证每个部位与化疗液体充分接触，提高治疗效果。但缺点是由于带管时间长增加了术后腹腔感染机会，就目前笔者单位胃癌术后行 HIPEC 治疗患者尚未发现腹腔感染的病例。
4.4 术中联合术后 HIPEC 治疗
有研究[31]表明，术中联合术后 HIPEC 治疗的患者 3 年生存率显著优于单纯术中 HIPEC 患者（71.1% 比 50.0%，P<0.05）。但是，术中联合术后 HIPEC 治疗的优势尚需要大规模临床试验去证实。
5 HIPEC 在进展期胃癌应用中仍需探索的问题
5.1 进展期胃癌 HIPEC 灌注时机选择
目前针对胃癌 HIPEC 灌注时机的选择问题仍存在较大争议，各单位多是以自身 HIPEC 治疗经验进行时机选择，目前尚无统一的规定和标准。但是根据现有报道，术后 HIPEC 应在术后尽早进行，一是可以早期预防腹膜种植结节的形成，二是避免患者术后带管时间过长导致堵管，进而影响整个治疗计划。若进展期胃癌患者一旦形成腹膜种植结节，单纯 HIPEC 治疗可能不会充分发挥物理冲洗、化疗和热疗的协同效应，影响治疗效果。建议术后早期行预防性 HIPEC 治疗，若患者耐受，术后第 1 天就可以考虑开始进行 HIPEC 治疗。但是，如何更加科学规范地进行灌注时机选择需要未来更多临床研究去探索和证实。
5.2 进展期胃癌 HIPEC 治疗的药物选择
HIPEC 的化疗药物选择除需要考虑药物敏感性外还需兼顾药物对腹膜穿透力、腹膜吸收能力等药物本身特性[32-33]，可以用单药亦可联合用药。胃癌 HIPEC 治疗常用药物包括紫杉醇、5-Fu、铂类（奥沙利铂、顺铂 DPP 和卡铂）、丝裂霉素（MMC）、雷替曲塞（TS 类）等[34-37]。目前，胃癌 HIPEC 治疗的药物选择尚无明确定论和统一规范，只是根据现有临床研究和部分中心的用药经验进行药物选择。笔者单位胃癌术后预防性 HIPEC 治疗常规行 2 次，使用紫杉醇，总量为 175 mg/m2，以生理盐水为灌注液分 2 次灌注；或奥沙利铂，总量 130 mg/m2，以 5% 葡萄糖液 1 000～1 500 mL+灭菌注射用水 3 000 mL 为灌注液，分 2 次进行灌注。胃癌治疗性热灌注化疗行 5 次，前 3 次使用紫杉醇，总量为 180 mg/m2，以生理盐水为灌注液分 3 次灌注，后面 2 次不加药仅行热灌注。
5.3 进展期胃癌 HIPEC 灌注时长和频次的选择
目前，就胃癌 HIPEC 治疗的温度控制、持续时间、灌注次数和灌注持续时间至今尚无统一定论。HIPEC 的治疗次数若过少，虽然患者耐受性会更好，但是可能导致治疗不彻底，增加腹膜复发转移的风险；若治疗次数过多可能导致患者不耐受，增加并发症风险，导致过度治疗甚至无效治疗。灌注次数的选择应该遵循精准化、个体化的原则，每例患者胃癌病期不同、耐受性不同，因此如何制定精准的个体化治疗方案，尚需进一步探索。灌注持续时间目前报道较多的是 60～90 min，这是基于癌细胞可能在 43 ℃ 高温下 1 h 内被杀灭的理论基础，但是在这个时间段内可杀灭腹腔内所有的 FCC，或者这个时间段能杀灭大概多少比例的癌细胞，目前也无定论。因此，对争议问题通过开展进展期胃癌 HIPEC 治疗相关临床研究论证，是今后 HIPEC 在临床更广泛应用的前提和基础。
5.4 进展期胃癌 HIPEC 治疗的获益人群尚需进一步探索
HIPEC 在进展期胃癌中的临床应用逐渐广泛，国外有研究肯定 D2 根治术后预防性 HIPEC 治疗在胃癌中的价值，但是至今尚无指南或共识对胃癌 HIPEC 适应人群进行规定[10]，部分单位也存在胃癌 HIPEC 治疗患者指征过宽的现象，大部分开展胃癌 HIPEC 治疗的中心多还是一种经验性治疗，缺少循证医学证据。就预防性 HIPEC 而言（CIS+HIPEC），目前普遍观点是针对 T4 期的胃癌患者，应该及时进行术后 HIPEC 治疗。但是，针对 T3 期、淋巴结肿大的患者 HIEPEC 是否仍然给患者带来获益，目前尚未可知。就治疗性 HIPEC 而言目前争议更大，何种患者适合行 CRS+HIPEC 目前也没有明确报道，根据腹膜转移指数（PCI）评分进行分层是目前临床常用的方法[12,21]，但是也有报道[12]指出不同 PCI 患者行 CRS+HIPEC 与单纯 HIPEC 治疗的远期效果并无差异。CRS 由于大面积的腹膜创面可能为术后 FCC 定植、转移提供良好“土壤”，增加术后复发风险，且术后短期内出血风险也较大。因此，建议治疗性 HIPEC 在合并腹膜转移的胃癌患者中可能会给患者带来生存获益，是否需同时行 CRS 手术有待进一步临床研究进行探索。
6 小结与展望
HIPEC 在胃癌中的治疗已有 30 余年的历史，通过其协同化疗、热疗和灌注治疗的优势且安全可行，可在早期有效清除或杀灭腹腔潜在 FCC，其在胃癌腹膜转移的预防和治疗效果也已经被众多临床研究所肯定，在临床中逐渐得到重视和推广。但目前胃癌 HIPEC 开展仍缺乏统一标准，不同单位之间在技术参数配置、HIPEC 操作和患者筛选方面存在差异，且在灌注化疗药物选择、灌注时间、温度控制等尚无统一规范。近年来，随着医疗条件的改善和灌注设备的不断改进，热灌注的操作更加方便、温度控制更加精确，其安全性和治疗效果进一步得到保障。越来越多的 RCT 研究也将会为 HIPEC 在胃癌中的应用提供更多的临床证据支撑和理论指导，HIPEC 在进展期胃癌中临床应用前景广阔，有望作为胃癌综合治疗的常规组成部分之一。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：胡建昆负责文章设计、构思和修改；刘凯负责文献收集和文章撰写。