引用本文： 朱磊, 顾洪柱, 李珊珊, 王旸. 新辅助化疗前后系统免疫炎症指数的变化对进展期胰腺癌患者预后的临床价值. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(1): 12-17. doi: 10.7507/1007-9424.202004037 复制
胰腺癌是一种恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤[1-2]。预计到 2030 年，与胰腺癌相关的死亡率将成为第二大死亡原因[3]。根治性切除是首选的治疗手段，但在所有的胰腺癌患者中只有大约 15% 的患者有可能获得根治性切除的机会[4-5]，因为大多数患者在诊断时都处于肿瘤晚期、不可切除的阶段[3-5]。越来越多的证据[6-7]表明进展期胰腺癌患者可能受益于新辅助化疗。鉴于新辅助化疗在胰腺癌患者中的重要作用，临床实践中需要可靠的手段用以评估新辅助治疗的临床效果。CT 或 MRI 等影像学检查并不是评估新辅助治疗反应的精确指标[6,8-10]。血清糖类抗原 CA19-9 是最常用的胰腺癌诊疗标志物，但用于评估胰腺癌新辅助化疗效果不能令人满意[11-13]。炎症介质在胰腺癌肿瘤微环境中发挥了重要作用，促进了恶性细胞的生长和播散，支持免疫调节适应性免疫反应，降低化疗药物的疗效[14]。系统免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）是通过淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数计算获得，多项研究[15-16]发现 SII 是可切除胰腺癌患者无病生存的独立预测因子。迄今为止，新辅助化疗对 SII 的影响及其预后潜能尚未被探讨，本研究回顾性分析进展期胰腺癌患者接受新辅助化疗前后 SII 的变化及其临床价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究回顾性分析 2013 年 1 月至 2016 年 12 月期间在盘锦辽油宝石花医院普通外科收治的 209 例诊断为进展期胰腺癌患者的临床病理资料，其中接受新辅助化疗并行胰腺癌根治性切除术者 127 例，将具有完整随访资料的 103 例进展期胰腺癌患者纳入本研究。患者或患者家属知晓全部诊疗计划并签署知情同意书。纳入标准：① 经术后病理学检查确诊为Ⅱ和Ⅲ期胰腺癌者；② 术前影像学检查明确无远处转移者；③ 具有完整的临床病理资料。排除标准：① 术前合并其他脏器存在严重基础疾病，不能耐受手术者；② 术后病理学检查切缘阳性者；③ 术前存在远处转移或术中发现存在腹膜转移者。根据新辅助化疗前后 SII 变化结果将患者分为 SII 下降组（新辅助化疗前 SII>新辅助化疗后 SII）和 SII 升高组（新辅助化疗前 SII<新辅助化疗后 SII）。
1.2 治疗方法
本研究采用新辅助化疗方案为两个疗程的吉西他滨+S-1 方案，剂量基于早前的研究结果[17]。吉西他滨静脉输注，在每个疗程的第 1 天和第 8 天分别给予 1 000 mg/m2；S-1 口服，2 次/d，体表面积≤1.5 m2者 40 mg/次，体表面积>1.5 m2者 60 mg/次，连续 14 d，停药 7 d，每 21 d 重复给药。根据肿瘤位置，由同一组医师行胰十二指肠切除术或胰远端切除术伴区域淋巴结清扫。
1.3 资料收集
根据《美国癌症联合委员会（AJCC）胰腺癌分期手册》第八版对切除标本的病理特征进行分类[18]。术后并发症定义为手术后 30 d 内发生的并发症，根据 Clavien-Dindo 分级系统[19]进行胰腺癌术后并发症的分级，具体分为Ⅰ～Ⅴ级，其中Ⅲ级及以上并发症患者纳入并发症组。对实施新辅助化疗前 1 d 和新辅助化疗后第 21 天的实验室数值进行分析，统计 CA19-9 水平、血小板计数、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数，SII=血小板计数×（中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）。
1.4 随访方法
门诊对未进行化疗和已完成化疗者随访，入院随访为术后化疗者。以完成手术治疗为随访起点，以 2019 年 12 月 31 日为随访终点。所有患者术后每 3 个月复查血常规、肝肾功能、肿瘤标志物，并行胸部和腹部 CT 扫描，若病情需要，可将检查日期提前或增加磁共振成像，监测患者术后复发、并发症发生情况及统计生存时间。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 18.0 统计软件对数据进行分析。计数资料用“例（%）”表示，组间比较采用χ2检验。采用 Kaplan-Meier 法计算 3 年生存率，组间生存率比较用 log-rank 检验。采用 Cox 回归模型分析 SII 与进展期胰腺癌患者术后的生存关系，将单因素有统计学差异者纳入多因素分析并计算风险比（HR）及其对应的 95% 可信区间（CI）。双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 新辅助化疗前后 SII 变化与进展期胰腺癌患者临床病理特征间的关系
本研究共纳入的 103 例患者中男 61 例，女 42 例。其中 SII 下降组 61 例，SII 升高组 42 例，SII 升高组术中肿瘤大小>3 cm、术前化疗后 CA19-9 水平>37 U/mL 及术后发生并发症患者所占比例明显高于 SII 下降组（P<0.05），2 组患者的其他临床病理特征比较差异未见有统计学意义（P>0.05），见表 1。2 组患者具体并发症情况见表 2，SII 升高组术后并发症等级高于 SII 下降组（χ2=7.242，P=0.027）。
表1
新辅助化疗后 SII 下降组和 SII 升高组患者的临床病理特征比较［例（%） ］
表2
2 组患者术后具体并发症 Clavien-Dindo 分级系统情况（例）
2.2 新辅助化疗前后 SII 变化与进展期胰腺癌患者术后生存的关系
本组 103 例患者均获得随访，随访时间为 9～81 个月，中位随访时间 13 个月。随访期间，患者死亡 69 例，存活 34 例。其中 SII 升高组和 SII 下降组患者的生存期中位数分别为 11 个月和 16 个月；SII 升高组 3 年累积生存率明显低于 SII 下降组（19.0% 比 42.6%，χ2=6.252，P=0.012），见图 1。
图1
SII 升高组和 SII 下降组进展期胰腺癌患者术后生存曲线比较
2.3 影响进展期胰腺癌患者术后生存的单因素和多因素分析结果
单因素分析结果见表 3，从表 3可见，术中肿瘤大小、术前胆道引流、术前化疗后 CA19-9 水平、肿瘤位置、术后并发症、术后辅助化疗和新辅助化疗前后 SII 变化与进展期胰腺癌患者的 3 年生存率有关（P<0.05）。多因素分析结果见表 4，从表 4可见，术前化疗后 CA19-9>37 U/mL、术后发生并发症、术后辅助化疗缺失及新辅助化疗后 SII 升高是影响进展期胰腺癌患者术后 3 年生存率的独立危险因素。
表3
影响新辅助化疗后进展期胰腺癌患者 3 年生存率的单因素分析结果［例（%） ］
表4
影响新辅助化疗后进展期胰腺癌患者 3 年生存率的多因素分析结果
3 讨论
近年来，术前化疗或放化疗联合应用于胰腺癌治疗因其在治疗微转移性病灶、降低肿瘤分期、提高 R0 切除率以及与直接手术切除相比可能改善总生存期等方面的潜在优势而被越来越多地关注[12,20-21]。鉴于多项新辅助治疗方案仍在积极的临床评估中，除了影像学和病理活检外，仍需要生化指标作为中间参数评估治疗效果。有研究[22-23]结果表明，CA19-9 是目前作为新辅助化疗效果评估的最佳标志物。然而仍存在大约 20% 的患者术前 CA19-9 水平正常而无法依靠它进行评估。目前尚无更为有效的生物学标志物用于评估此类患者的治疗效果，寻求一种兼具敏感性、低成本、可操控性强等优点的标志物将有助于评估新的治疗方案，并通过评估个体化治疗的疗效和新辅助疗程的持续时间来帮助制定更为长远的治疗决策。
本研究分析新辅助化疗前后 SII 变化趋势与进展期胰腺癌患者临床病理特征的关系及其对预后的评估作用，结果显示，进展期胰腺癌患者新辅助化疗前后 SII 的变化与术中肿瘤大小、新辅助化疗后 CA19-9 水平及术后发生并发症有关，而未发现其与其他临床病理特征有关。对可能影响术后生存的因素进行分析发现，新辅助化疗后 CA19-9>37 U/mL、术后发生并发症、术后辅助化疗缺失及新辅助化疗后 SII 升高患者的预后较差，是影响术后生存的独立危险因素，且 SII 下降组患者的中位生存时间将延长大约 5 个月，结果提示，SII 的动态变化有可能作为评估新辅助化疗进展期胰腺癌患者术后预后的指标，有助于为此类患者制定更为长远的治疗决策。
SII 主要通过以下几个方面影响胰腺癌患者预后：① 肿瘤的生物学行为是决定性因素，慢性胰腺炎可导致胰腺上皮细胞恶变，它能促进细胞增殖，增强肿瘤细胞的侵袭、迁移和转移，是已知的胰腺癌危险因素[24]。有研究[25-26]表明，新辅助化疗后 SII 与胰腺癌患者的 CA19-9 水平变化、是否合并远处转移、是否 R0 切除和预后密切相关，提示新辅助化疗可能改变肿瘤生物学行为从而影响预后。② 有研究[27]结果显示，中性粒细胞是炎症反应的中心，与恶性肿瘤的进展直接相关；同时，中性粒细胞还能逆转癌细胞衰老，通过抑制 T 细胞的活化和增殖以及调节性 T 细胞的募集来促进免疫逃避。③ 淋巴细胞通过诱导细胞死亡、抑制细胞增殖和迁移而在肿瘤防御中发挥重要作用，而淋巴细胞减少提示免疫监测系统无效，而免疫监测系统可能为循环肿瘤细胞的扩散提供了良好的微环境[28]。④ 血小板计数增加既可促进肿瘤细胞与微血管内皮的黏附，也可以在循环中的肿瘤细胞周围形成防御屏障，使肿瘤细胞逃脱宿主的免疫监视[29]。活化的血小板通过黏附受体 P 选择素与肿瘤细胞结合，通过分泌促血管生成和肿瘤源性生长因子，直接促进肿瘤生长和转移[30]，这也是此类术后短期出现复发的原因之一。
总之，本研究结果提示，新辅助化疗前后 SII 变化可能成为进展期胰腺癌新辅助化疗后一个独立的生存预后指标，但由于本研究仍存在一些局限性，首先，本研究为回顾性，用于计算 SII 的采血时间是动态变化的，同时仅对比新辅助化疗前后 SII 变化的意义，没有明确前后差异程度带来的影响，故而今后研究的重点应进行差异分层对比；其次，由于所有纳入分析的患者都完成手术切除，因此，尚不清楚 SII 如何影响那些开始化疗但最终未接受手术切除的患者；最后，本研究没有分析 SII 在进展期胰腺癌患者术后采用不同化疗方案的预后强度的差异。因此，在将 SII 作为一种预后指标引入临床实践之前，仍需在化疗方案趋于一致的队列中进一步分析 SII 与预后之间的关系，也需要进行更大规模的对照试验进行评估。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：朱磊负责文章中相关数据的收集和病例分析；顾洪柱负责入组患者的随访调查及资料收集；李珊珊负责全部患者化疗的数据收集及分析；王旸提出本研究的构思以及部分内容的修改。
伦理声明：本研究通过了盘锦辽油宝石花医院伦理委员会审批（批文编号：2019035）。
胰腺癌是一种恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤[1-2]。预计到 2030 年，与胰腺癌相关的死亡率将成为第二大死亡原因[3]。根治性切除是首选的治疗手段，但在所有的胰腺癌患者中只有大约 15% 的患者有可能获得根治性切除的机会[4-5]，因为大多数患者在诊断时都处于肿瘤晚期、不可切除的阶段[3-5]。越来越多的证据[6-7]表明进展期胰腺癌患者可能受益于新辅助化疗。鉴于新辅助化疗在胰腺癌患者中的重要作用，临床实践中需要可靠的手段用以评估新辅助治疗的临床效果。CT 或 MRI 等影像学检查并不是评估新辅助治疗反应的精确指标[6,8-10]。血清糖类抗原 CA19-9 是最常用的胰腺癌诊疗标志物，但用于评估胰腺癌新辅助化疗效果不能令人满意[11-13]。炎症介质在胰腺癌肿瘤微环境中发挥了重要作用，促进了恶性细胞的生长和播散，支持免疫调节适应性免疫反应，降低化疗药物的疗效[14]。系统免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）是通过淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数计算获得，多项研究[15-16]发现 SII 是可切除胰腺癌患者无病生存的独立预测因子。迄今为止，新辅助化疗对 SII 的影响及其预后潜能尚未被探讨，本研究回顾性分析进展期胰腺癌患者接受新辅助化疗前后 SII 的变化及其临床价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究回顾性分析 2013 年 1 月至 2016 年 12 月期间在盘锦辽油宝石花医院普通外科收治的 209 例诊断为进展期胰腺癌患者的临床病理资料，其中接受新辅助化疗并行胰腺癌根治性切除术者 127 例，将具有完整随访资料的 103 例进展期胰腺癌患者纳入本研究。患者或患者家属知晓全部诊疗计划并签署知情同意书。纳入标准：① 经术后病理学检查确诊为Ⅱ和Ⅲ期胰腺癌者；② 术前影像学检查明确无远处转移者；③ 具有完整的临床病理资料。排除标准：① 术前合并其他脏器存在严重基础疾病，不能耐受手术者；② 术后病理学检查切缘阳性者；③ 术前存在远处转移或术中发现存在腹膜转移者。根据新辅助化疗前后 SII 变化结果将患者分为 SII 下降组（新辅助化疗前 SII>新辅助化疗后 SII）和 SII 升高组（新辅助化疗前 SII<新辅助化疗后 SII）。
1.2 治疗方法
本研究采用新辅助化疗方案为两个疗程的吉西他滨+S-1 方案，剂量基于早前的研究结果[17]。吉西他滨静脉输注，在每个疗程的第 1 天和第 8 天分别给予 1 000 mg/m2；S-1 口服，2 次/d，体表面积≤1.5 m2者 40 mg/次，体表面积>1.5 m2者 60 mg/次，连续 14 d，停药 7 d，每 21 d 重复给药。根据肿瘤位置，由同一组医师行胰十二指肠切除术或胰远端切除术伴区域淋巴结清扫。
1.3 资料收集
根据《美国癌症联合委员会（AJCC）胰腺癌分期手册》第八版对切除标本的病理特征进行分类[18]。术后并发症定义为手术后 30 d 内发生的并发症，根据 Clavien-Dindo 分级系统[19]进行胰腺癌术后并发症的分级，具体分为Ⅰ～Ⅴ级，其中Ⅲ级及以上并发症患者纳入并发症组。对实施新辅助化疗前 1 d 和新辅助化疗后第 21 天的实验室数值进行分析，统计 CA19-9 水平、血小板计数、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数，SII=血小板计数×（中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）。
1.4 随访方法
门诊对未进行化疗和已完成化疗者随访，入院随访为术后化疗者。以完成手术治疗为随访起点，以 2019 年 12 月 31 日为随访终点。所有患者术后每 3 个月复查血常规、肝肾功能、肿瘤标志物，并行胸部和腹部 CT 扫描，若病情需要，可将检查日期提前或增加磁共振成像，监测患者术后复发、并发症发生情况及统计生存时间。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 18.0 统计软件对数据进行分析。计数资料用“例（%）”表示，组间比较采用χ2检验。采用 Kaplan-Meier 法计算 3 年生存率，组间生存率比较用 log-rank 检验。采用 Cox 回归模型分析 SII 与进展期胰腺癌患者术后的生存关系，将单因素有统计学差异者纳入多因素分析并计算风险比（HR）及其对应的 95% 可信区间（CI）。双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 新辅助化疗前后 SII 变化与进展期胰腺癌患者临床病理特征间的关系
本研究共纳入的 103 例患者中男 61 例，女 42 例。其中 SII 下降组 61 例，SII 升高组 42 例，SII 升高组术中肿瘤大小>3 cm、术前化疗后 CA19-9 水平>37 U/mL 及术后发生并发症患者所占比例明显高于 SII 下降组（P<0.05），2 组患者的其他临床病理特征比较差异未见有统计学意义（P>0.05），见表 1。2 组患者具体并发症情况见表 2，SII 升高组术后并发症等级高于 SII 下降组（χ2=7.242，P=0.027）。
表1
新辅助化疗后 SII 下降组和 SII 升高组患者的临床病理特征比较［例（%） ］
表2
2 组患者术后具体并发症 Clavien-Dindo 分级系统情况（例）
2.2 新辅助化疗前后 SII 变化与进展期胰腺癌患者术后生存的关系
本组 103 例患者均获得随访，随访时间为 9～81 个月，中位随访时间 13 个月。随访期间，患者死亡 69 例，存活 34 例。其中 SII 升高组和 SII 下降组患者的生存期中位数分别为 11 个月和 16 个月；SII 升高组 3 年累积生存率明显低于 SII 下降组（19.0% 比 42.6%，χ2=6.252，P=0.012），见图 1。
图1
SII 升高组和 SII 下降组进展期胰腺癌患者术后生存曲线比较
2.3 影响进展期胰腺癌患者术后生存的单因素和多因素分析结果
单因素分析结果见表 3，从表 3可见，术中肿瘤大小、术前胆道引流、术前化疗后 CA19-9 水平、肿瘤位置、术后并发症、术后辅助化疗和新辅助化疗前后 SII 变化与进展期胰腺癌患者的 3 年生存率有关（P<0.05）。多因素分析结果见表 4，从表 4可见，术前化疗后 CA19-9>37 U/mL、术后发生并发症、术后辅助化疗缺失及新辅助化疗后 SII 升高是影响进展期胰腺癌患者术后 3 年生存率的独立危险因素。
表3
影响新辅助化疗后进展期胰腺癌患者 3 年生存率的单因素分析结果［例（%） ］
表4
影响新辅助化疗后进展期胰腺癌患者 3 年生存率的多因素分析结果
3 讨论
近年来，术前化疗或放化疗联合应用于胰腺癌治疗因其在治疗微转移性病灶、降低肿瘤分期、提高 R0 切除率以及与直接手术切除相比可能改善总生存期等方面的潜在优势而被越来越多地关注[12,20-21]。鉴于多项新辅助治疗方案仍在积极的临床评估中，除了影像学和病理活检外，仍需要生化指标作为中间参数评估治疗效果。有研究[22-23]结果表明，CA19-9 是目前作为新辅助化疗效果评估的最佳标志物。然而仍存在大约 20% 的患者术前 CA19-9 水平正常而无法依靠它进行评估。目前尚无更为有效的生物学标志物用于评估此类患者的治疗效果，寻求一种兼具敏感性、低成本、可操控性强等优点的标志物将有助于评估新的治疗方案，并通过评估个体化治疗的疗效和新辅助疗程的持续时间来帮助制定更为长远的治疗决策。
本研究分析新辅助化疗前后 SII 变化趋势与进展期胰腺癌患者临床病理特征的关系及其对预后的评估作用，结果显示，进展期胰腺癌患者新辅助化疗前后 SII 的变化与术中肿瘤大小、新辅助化疗后 CA19-9 水平及术后发生并发症有关，而未发现其与其他临床病理特征有关。对可能影响术后生存的因素进行分析发现，新辅助化疗后 CA19-9>37 U/mL、术后发生并发症、术后辅助化疗缺失及新辅助化疗后 SII 升高患者的预后较差，是影响术后生存的独立危险因素，且 SII 下降组患者的中位生存时间将延长大约 5 个月，结果提示，SII 的动态变化有可能作为评估新辅助化疗进展期胰腺癌患者术后预后的指标，有助于为此类患者制定更为长远的治疗决策。
SII 主要通过以下几个方面影响胰腺癌患者预后：① 肿瘤的生物学行为是决定性因素，慢性胰腺炎可导致胰腺上皮细胞恶变，它能促进细胞增殖，增强肿瘤细胞的侵袭、迁移和转移，是已知的胰腺癌危险因素[24]。有研究[25-26]表明，新辅助化疗后 SII 与胰腺癌患者的 CA19-9 水平变化、是否合并远处转移、是否 R0 切除和预后密切相关，提示新辅助化疗可能改变肿瘤生物学行为从而影响预后。② 有研究[27]结果显示，中性粒细胞是炎症反应的中心，与恶性肿瘤的进展直接相关；同时，中性粒细胞还能逆转癌细胞衰老，通过抑制 T 细胞的活化和增殖以及调节性 T 细胞的募集来促进免疫逃避。③ 淋巴细胞通过诱导细胞死亡、抑制细胞增殖和迁移而在肿瘤防御中发挥重要作用，而淋巴细胞减少提示免疫监测系统无效，而免疫监测系统可能为循环肿瘤细胞的扩散提供了良好的微环境[28]。④ 血小板计数增加既可促进肿瘤细胞与微血管内皮的黏附，也可以在循环中的肿瘤细胞周围形成防御屏障，使肿瘤细胞逃脱宿主的免疫监视[29]。活化的血小板通过黏附受体 P 选择素与肿瘤细胞结合，通过分泌促血管生成和肿瘤源性生长因子，直接促进肿瘤生长和转移[30]，这也是此类术后短期出现复发的原因之一。
总之，本研究结果提示，新辅助化疗前后 SII 变化可能成为进展期胰腺癌新辅助化疗后一个独立的生存预后指标，但由于本研究仍存在一些局限性，首先，本研究为回顾性，用于计算 SII 的采血时间是动态变化的，同时仅对比新辅助化疗前后 SII 变化的意义，没有明确前后差异程度带来的影响，故而今后研究的重点应进行差异分层对比；其次，由于所有纳入分析的患者都完成手术切除，因此，尚不清楚 SII 如何影响那些开始化疗但最终未接受手术切除的患者；最后，本研究没有分析 SII 在进展期胰腺癌患者术后采用不同化疗方案的预后强度的差异。因此，在将 SII 作为一种预后指标引入临床实践之前，仍需在化疗方案趋于一致的队列中进一步分析 SII 与预后之间的关系，也需要进行更大规模的对照试验进行评估。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：朱磊负责文章中相关数据的收集和病例分析；顾洪柱负责入组患者的随访调查及资料收集；李珊珊负责全部患者化疗的数据收集及分析；王旸提出本研究的构思以及部分内容的修改。
伦理声明：本研究通过了盘锦辽油宝石花医院伦理委员会审批（批文编号：2019035）。
